王雪琦, 趙斕婷, 馬春燕

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管超聲科, 遼寧 沈陽, 110001)

冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是全球范圍內(nèi)發(fā)生率和死亡率最高的心血管疾病，其所致的過早死亡壽命年損失居全球首位[1]。因此，早期診斷CAD并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)群體進(jìn)行分層管理，對(duì)改善疾病預(yù)后、減輕疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。目前，血管超聲預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變程度受到越來越多的關(guān)注。血管超聲可直觀定量外周動(dòng)脈斑塊負(fù)荷，具有便捷、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，能夠動(dòng)態(tài)觀察患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展情況，適用于早期篩查及長期隨訪[2]。

研究[3-4]表明，頸動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈粥樣硬化與CAD的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后之間存在重要關(guān)系，其不僅能預(yù)測CAD及其病變復(fù)雜程度，還與CAD患者心肌血運(yùn)重建治療的愈后情況密切相關(guān)。但目前臨床更加關(guān)注頸動(dòng)脈與CAD之間的相關(guān)性，在下肢動(dòng)脈粥樣硬化與CAD進(jìn)展及預(yù)后方面研究較少。雖然頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈粥樣硬化常伴隨出現(xiàn)，但兩者在疾病進(jìn)展上尚存差異，且具有不同的預(yù)測效能[5]。聯(lián)合評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈粥樣硬化能夠彌補(bǔ)兩者單獨(dú)評(píng)價(jià)的不足，但目前尚無指南明確推薦聯(lián)合評(píng)價(jià)的方法[6-8]?，F(xiàn)就頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈粥樣硬化以及兩者的聯(lián)合評(píng)價(jià)在CAD診斷和預(yù)后中的作用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 頸動(dòng)脈粥樣硬化與CAD診斷和預(yù)后之間的關(guān)系

頸動(dòng)脈粥樣硬化在預(yù)測CAD嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)價(jià)方面具有一定作用，其與冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)后卒中的發(fā)生密切相關(guān)[2]。動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)是較為公認(rèn)評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的超聲參數(shù)。研究[9]表明，頸動(dòng)脈IMT的增加與CAD的嚴(yán)重程度相關(guān)(P<0.05), 并與冠狀動(dòng)脈的病變數(shù)量以及急性心肌梗死嚴(yán)重程度相關(guān)(P<0.05), 頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈斑塊的存在是CAD強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子。頸動(dòng)脈斑塊總面積(TPA)亦能夠有效預(yù)測CAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且預(yù)測效能優(yōu)于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素組成的預(yù)測模型[10]。

另一方面，頸動(dòng)脈粥樣硬化能夠提供獨(dú)立于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素以外的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層效用[11]。2021年，美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)圍繞頸動(dòng)脈最大斑塊高度(MPH)更新斑塊負(fù)荷分級(jí)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，經(jīng)研究驗(yàn)證能夠有效預(yù)測高風(fēng)險(xiǎn)人群未來發(fā)生死亡、心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血性發(fā)作等主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[2]。頸動(dòng)脈IMT僅從限定的較小范圍(頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端1～2 cm)采集數(shù)據(jù)，缺乏對(duì)于頸動(dòng)脈整體粥樣硬化情況的考量，而MPH通過掃查整個(gè)頸動(dòng)脈得出量化其病變程度的最終結(jié)果，更加符合動(dòng)脈粥樣硬化病變的實(shí)際情況[12]。

此外，在冠心病群體中進(jìn)行頸動(dòng)脈篩查同樣有益于發(fā)現(xiàn)不良預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)潛在人群。頸動(dòng)脈疾病是冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后圍術(shù)期卒中的顯著獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05), 大多數(shù)圍術(shù)期發(fā)生卒中的患者出院時(shí)仍殘留輕度肢體障礙，同時(shí)伴有遠(yuǎn)期死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)加強(qiáng)該群體患者遠(yuǎn)期隨訪管理[13]。

2 下肢動(dòng)脈粥樣硬化與CAD診斷和預(yù)后之間的關(guān)系

下肢動(dòng)脈疾病也稱外周動(dòng)脈疾病(PAD), 是指髂外動(dòng)脈至足背動(dòng)脈管腔內(nèi)存在狹窄或閉塞從而引起下肢缺血的血管疾病，其最主要的病理學(xué)改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化。既往研究[14-15]表明，踝肱指數(shù)(ABI)<0.9以及評(píng)價(jià)下肢動(dòng)脈閉塞病變部位分型的TASCII評(píng)分與評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度的SYNTAX評(píng)分間存在相關(guān)性，提示下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變特征能夠預(yù)測與冠狀動(dòng)脈病變的復(fù)雜程度。

另一方面，合并PAD的CAD患者往往具有更為嚴(yán)重和廣泛的系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化以及更加糟糕的預(yù)后情況。BONACCHI M等[16]指出PAD是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后卒中、急性腎衰竭以及急性肢體缺血事件的獨(dú)立預(yù)測因子，且與患者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率密切相關(guān)。但目前合并PAD的CAD患者卻沒有受到足夠的重視，其原因可能是部分患者活動(dòng)量減低，導(dǎo)致間歇性跛行等典型癥狀被掩蓋，延誤早期診治[17-18]。

近年來研究[19]發(fā)現(xiàn)，股動(dòng)脈具有不亞于頸動(dòng)脈的心血管疾病預(yù)測能力。LACLAUSTRA M等[20]提出股動(dòng)脈在與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及CAD的相關(guān)性上優(yōu)于頸動(dòng)脈，相比于頸動(dòng)脈更能預(yù)測冠狀動(dòng)脈鈣化情況。SOSNOWSKI C等[21]研究認(rèn)為股動(dòng)脈斑塊負(fù)荷可預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，股動(dòng)脈IMT是單支冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立預(yù)測因子，股動(dòng)脈斑塊的存在是多支冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立預(yù)測因子。

3 頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)合評(píng)價(jià)與CAD診斷和預(yù)后之間的關(guān)系

雖然頸動(dòng)脈與股動(dòng)脈粥樣硬化常伴隨出現(xiàn)，但兩者在疾病進(jìn)展上存在差異，股動(dòng)脈比頸動(dòng)脈更早出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化。研究[6]發(fā)現(xiàn)，有近30%的頸動(dòng)脈正常者已經(jīng)存在股動(dòng)脈粥樣硬化，如果不將股動(dòng)脈與頸動(dòng)脈相結(jié)合，則可能會(huì)遺漏部分亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者(其中男性漏診率為56%, 女性漏診率為31%), 而這部分患者，同樣具有輕-中度風(fēng)險(xiǎn)患有無癥狀CAD, 擴(kuò)大動(dòng)脈評(píng)估范圍能夠增加早期發(fā)現(xiàn)無癥狀CAD患者的敏感度。同時(shí)，既往研究[22]已證明，將頸、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)加入現(xiàn)有預(yù)測模式中，可以提高預(yù)測CAD模型的預(yù)測效能(P<0.05)。因此，在CAD的診斷和預(yù)后方面，聯(lián)合評(píng)價(jià)頸、股動(dòng)脈粥樣硬化可能是一種更為敏感、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)方式。

目前頸動(dòng)脈與CAD之間的密切聯(lián)系已獲得廣泛認(rèn)可，多采用IMT、MPH、TPA等參數(shù)對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行量化[23], 但聯(lián)合下肢動(dòng)脈的研究則相對(duì)較少，其中多為聯(lián)合股動(dòng)脈進(jìn)行研究。

3.1 頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)合評(píng)價(jià)與CAD診斷及嚴(yán)重程度之間的關(guān)系

頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)能夠輔助識(shí)別CAD。SOSNOWSKI C等[21]使用MPH量化頸、股動(dòng)脈的斑塊負(fù)荷程度，結(jié)果顯示，人群患CAD的風(fēng)險(xiǎn)隨頸、股動(dòng)脈MPH的增加而升高 (P<0.001)。在心絞痛患者中評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈分叉部及股動(dòng)脈斑塊負(fù)荷的情況，并與冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較，受試者工作特征(ROC)曲線分析結(jié)果顯示，聯(lián)合評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈及股動(dòng)脈斑塊的存在能夠有效預(yù)測CAD, 且聯(lián)合評(píng)價(jià)的預(yù)測效能優(yōu)于單獨(dú)采用頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈斑塊存在的預(yù)測效能(P<0.05)[24]。COLLEDANCHISE K N等[3]創(chuàng)新性地使用了一種各血管節(jié)段相組合的評(píng)估方式用以識(shí)別CAD, 獲得了良好的效果。該研究通過血管超聲測量頸、股動(dòng)脈MPH、TPA等參數(shù)，與冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比對(duì)，找到了具有性別特異性的最佳節(jié)段組合(在女性中使用股總動(dòng)脈TPA與頸動(dòng)脈TPA相結(jié)合，在男性中使用股動(dòng)脈分叉MPH與頸動(dòng)脈MPH相結(jié)合)。該方法可以有效排除雖有癥狀但是無CAD的女性群體，一定程度上改善臨床工作中過度依賴冠狀動(dòng)脈造影等有創(chuàng)檢查的現(xiàn)狀，為臨床提供了無創(chuàng)鑒別CAD的新方法。此外，該方式還可以排除負(fù)荷試驗(yàn)假陽性的女性患者，為性別特異性診療提供幫助。這種新型的節(jié)段性頸股聯(lián)合模式，亦為未來CAD預(yù)測模型的發(fā)展提供了新思路。

此外，頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)還可預(yù)測CAD患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。LEKAKIS J P等[25]對(duì)8個(gè)位點(diǎn)(雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉部、頸內(nèi)動(dòng)脈和股動(dòng)脈)的IMT厚度進(jìn)行測量, IMT增厚計(jì)為1分，評(píng)分范圍0～8分，結(jié)果顯示IMT評(píng)分與冠狀動(dòng)脈造影得出的評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的Gensini評(píng)分獨(dú)立相關(guān)，提示高IMT評(píng)分能有效預(yù)測冠狀動(dòng)脈多支病變，且與隨訪中心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。除了以定量方式聯(lián)合評(píng)價(jià)外, YERLY P等[26]創(chuàng)新性地采用定性而非定量的方式評(píng)價(jià)外周動(dòng)脈粥樣硬化，提出了動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷評(píng)分(ABS), ABS能夠預(yù)測冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，且預(yù)測準(zhǔn)確性高于頸動(dòng)脈IMT(P<0.05)。ABS在測量方法上簡便易行、安全無創(chuàng)，適用于大規(guī)模早期篩查。近年來研究[27]再次驗(yàn)證, ABS在無癥狀且無已知心血管疾病人群中，對(duì)于冠心病的預(yù)測效能優(yōu)于單獨(dú)使用頸動(dòng)脈IMT和ABI(P<0.05), 且能夠?qū)π难芗膊「唢L(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行篩查，該群體患者可能因采取額外的治療手段而獲益。

上述研究證明，頸、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)能夠預(yù)測CAD及其嚴(yán)重程度，不僅可早期識(shí)別無癥狀CAD者，還可鑒別無阻塞性CAD但有臨床癥狀的患者，具有良好的臨床診斷效能。

3.2 頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)合評(píng)價(jià)與CAD預(yù)后之間的關(guān)系

伴發(fā)外周動(dòng)脈疾病的CAD人群是未來不良心血管事件發(fā)生的高危人群。YERLY P等[26]使用頸、股動(dòng)脈各節(jié)段IMT、管徑、斑塊總高度及表面有無潰瘍等特征因素對(duì)215位中年人進(jìn)行研究、隨訪, 2年共有9位參與者發(fā)生了心血管不良事件。將頸、股動(dòng)脈粥樣硬化特征均納入多因素分析，結(jié)果顯示，股動(dòng)脈斑塊表面存在潰瘍是主要不良心血管事件中期隨訪的獨(dú)立預(yù)測因子，提示斑塊的形態(tài)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者未來心血管事件的發(fā)生也具有一定預(yù)測作用。

對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的心肌梗死患者隨訪、研究[4]發(fā)現(xiàn)，患者心肌血運(yùn)重建術(shù)后的死亡率隨著頸、股動(dòng)脈粥樣硬化病變程度的加重而升高。該研究將患者依照頸、股動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度分為Ⅰ～Ⅳ級(jí), 40個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，其中Ⅰ～Ⅳ級(jí)患者死亡率分別占總體死亡率的2.8%、3.1%、23.7%和49.0%(P<0.001); 且多因素分析顯示, Ⅳ級(jí)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是Ⅰ級(jí)患者的7倍(OR=7.34), Ⅲ級(jí)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是Ⅰ級(jí)患者的5倍(OR=5.38)。Ⅳ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者發(fā)生不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別是Ⅰ級(jí)患者的7倍(OR=7.50)、6倍(OR=6.44)、2倍(OR=1.73)。

頸動(dòng)脈疾病是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后圍術(shù)期卒中的獨(dú)立預(yù)測因子，伴有頸動(dòng)脈疾病的患者圍術(shù)期卒中發(fā)生率約為2.1%, 同時(shí)該類人群圍術(shù)期死亡率約為無頸動(dòng)脈疾病患者的7.3倍[28]。PAD同樣是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后卒中、急性腎衰竭以及急性肢體缺血事件的獨(dú)立預(yù)測因子[16]。冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)前聯(lián)合評(píng)估頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈情況，能夠一定程度上影響冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)式的選擇，且能夠早期識(shí)別術(shù)后發(fā)生不良心腦血管事件的高危人群。外周動(dòng)脈粥樣硬化程度較重的患者應(yīng)注意在術(shù)中體外循環(huán)時(shí)，保持較高的灌注壓力，以減少卒中和下肢動(dòng)脈缺血的發(fā)生[29]。

頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)可以評(píng)估心肌血運(yùn)重建術(shù)后患者不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，通過對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群采取相應(yīng)預(yù)防措施，減少不良事件的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量。

4 聯(lián)合評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈與下肢動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展及展望

血管超聲評(píng)價(jià)無癥狀外周動(dòng)脈粥樣硬化可以輔助識(shí)別CAD, 還能夠?qū)π募⊙\(yùn)重建患者術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，但其所使用的量化參數(shù)及評(píng)價(jià)方式在各個(gè)研究中差異較大。目前，聯(lián)合評(píng)價(jià)的方式多樣，仍需進(jìn)一步探究。

以往血管超聲對(duì)頸動(dòng)脈IMT的評(píng)估被廣泛用于預(yù)測冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[30]。然而，2013年心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估指南已經(jīng)不再將測量頸動(dòng)脈IMT作為預(yù)測首次心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的推薦評(píng)估方式[31]。2020年，美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)推薦的頸動(dòng)脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指南中指出，相比于頸動(dòng)脈IMT，對(duì)頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行評(píng)估具有更高的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測效能[32]。研究[23]顯示，頸動(dòng)脈IMT、MPH和分叉部TPA 這3種定量方式與冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)量相關(guān)性的比較中, MPH用于排除CAD效果最好; 另有研究[3]認(rèn)為，頸動(dòng)脈斑塊的存在和其TPA才是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。目前，預(yù)測CAD及不良心血管事件效能最佳的超聲參數(shù)仍不確定，仍需進(jìn)一步探索驗(yàn)證。

在聯(lián)合評(píng)價(jià)方式的選擇方面，許多研究使用不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)價(jià)、比較頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)CAD的預(yù)測效能，少部分研究則提出使用新型評(píng)分或其他組合方式進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)。MONOPOLI D E等[4]提出將病變血管的動(dòng)脈粥樣硬化程度定性分為4級(jí): Ⅰ級(jí)，正?；蜓鼙谳p微破壞; Ⅱ級(jí)，血管壁增厚; Ⅲ級(jí)，存在不造成明顯狹窄的斑塊; Ⅳ級(jí)，存在造成明顯狹窄的斑塊，用以預(yù)測經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者術(shù)后不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。另有研究[27]通過計(jì)算雙側(cè)頸、股動(dòng)脈分叉部存在斑塊的血管數(shù)量描述外周血管動(dòng)脈粥樣硬化情況，提出評(píng)分方式ABS。ABS與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性較IMT更強(qiáng)，其原因可能是頸動(dòng)脈IMT通常在選定節(jié)段處測量，但該處很可能并沒有斑塊形成，這也就造成了頸動(dòng)脈IMT與實(shí)際整體評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程之間存在差異性。ABS評(píng)估范圍更廣，操作較為簡便且預(yù)測效能高于IMT, 是在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上有望替代IMT的理想評(píng)分方式。以上2種頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)方式由于操作簡單，可重復(fù)性強(qiáng)，可用于較大規(guī)模的普查研究。

2020年, COLLEDANCHISE K N等[3]在女性中使用股總動(dòng)脈TPA與頸動(dòng)脈TPA相結(jié)合，在男性中使用股動(dòng)脈分叉MPH與頸動(dòng)脈MPH相結(jié)合的方式，確定了識(shí)別CAD的最佳血管節(jié)段組合。這種創(chuàng)新性的組合評(píng)估方式，打破了以往單一使用單一節(jié)段血管進(jìn)行CAD預(yù)測的模式，且具有性別特異性，更加符合臨床實(shí)際。在與已知傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的結(jié)合中，節(jié)段性組合模式有效提高了預(yù)測模型的凈重新分類指數(shù)，使其具有更高的預(yù)測準(zhǔn)確性，這種創(chuàng)新性的組合方式為未來頸、股動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)合評(píng)價(jià)發(fā)展開辟了新方向。

5 小 結(jié)

綜上所述，頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)在輔助識(shí)別CAD及對(duì)CAD預(yù)后評(píng)價(jià)中具有重要作用。一方面，頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)可以輔助識(shí)別CAD, 還可以排除雖有癥狀但卻沒有阻塞性CAD的患者，避免過度依賴有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影檢查。另一方面，頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)可以對(duì)心肌血運(yùn)重建術(shù)后患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)判，通過早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，改善治療方案，以避免不良事件的發(fā)生。

雖然目前最具有鑒別性的研究方法仍不確定，但將頸、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)加入現(xiàn)有以傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)的預(yù)測模式中，可以提高預(yù)測CAD及其預(yù)后情況的準(zhǔn)確性。目前，合并頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈粥樣硬化的CAD患者并沒有受到足夠的重視，聯(lián)合評(píng)價(jià)在CAD診斷、治療中的應(yīng)用同樣較少，如何將頸、股動(dòng)脈聯(lián)合評(píng)價(jià)方式標(biāo)準(zhǔn)化，仍需要進(jìn)一步研究，如何針對(duì)不良預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)亦需進(jìn)一步探索。