馬蓉蓉, 田順平, 孫建宏, 張 轉(zhuǎn)

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科, 江蘇 揚(yáng)州, 225012)

縮宮素又稱催產(chǎn)素，是臨床常用藥物，可促進(jìn)子宮收縮，預(yù)防和治療陰道分娩和剖宮產(chǎn)后的出血，還可用于預(yù)防子宮肌瘤剔除術(shù)及刮宮術(shù)后子宮弛緩和出血[1-2]。臨床研究[3-4]表明縮宮素具有調(diào)節(jié)外周鎮(zhèn)痛的作用，此外還與情緒障礙、人類親社會(huì)行為有關(guān)[5-7]?？s宮素具有抗利尿和血管舒張的作用，可增加腦、冠狀動(dòng)脈甚至腎血流量[8-9]?？s宮素可采用肌肉注射或靜脈注射，肌肉注射途徑在3～7 min起效，持續(xù)30～60 min; 靜脈注射后立即起效，在30 min可達(dá)平臺(tái)濃度。靜脈注射途徑的快速效果可降低產(chǎn)后出血(PPH)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)心血管系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，如低血壓、心動(dòng)過(guò)緩及心肌缺血等[10]。本研究對(duì)縮宮素在婦產(chǎn)科手術(shù)中的應(yīng)用及其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響進(jìn)行綜述。

1 概述

縮宮素由Henry Dale爵士首次發(fā)現(xiàn)，并于1953年由Du Vigneaud首次合成?？s宮素主要由下丘腦室旁核(PVN)和視上核(SON)分泌，通過(guò)軸突和體樹(shù)突大細(xì)胞釋放，并通過(guò)軸突投射進(jìn)入外周[11]。大多數(shù)激素在釋放后會(huì)產(chǎn)生負(fù)反饋回路，但縮宮素是少數(shù)表現(xiàn)出正反饋回路的激素之一，即縮宮素的釋放導(dǎo)致刺激縮宮素的釋放[12]。縮宮素是子宮的重要刺激物，起初通過(guò)Gαq/11激活磷脂酶C以刺激1, 4, 5-三磷酸肌醇(IP3)的產(chǎn)生, IP3可觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放鈣離子(Ca2+)。除了立即釋放肌層細(xì)胞中的Ca2+外，縮宮素還可通過(guò)活化核因子κb(NF-κB)來(lái)刺激子宮肌層[13]。妊娠后，母體血漿縮宮素水平較妊娠前增高3～4倍，隨著孕周增加而逐漸增高，產(chǎn)時(shí)達(dá)到峰值[14]。同時(shí)，縮宮素受體表達(dá)也隨妊娠時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增強(qiáng)，足月時(shí)其表達(dá)水平較妊娠早期可增高至12倍，臨產(chǎn)前達(dá)到高峰[15]。

在持續(xù)和長(zhǎng)時(shí)間接觸縮宮素后，可導(dǎo)致受體與G蛋白解耦聯(lián)，使受體發(fā)生脫敏反應(yīng)，導(dǎo)致子宮肌層對(duì)縮宮素的反應(yīng)下降[16]。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，在縮宮素使用2 h后，隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)和使用劑量的增加，額外所需的干預(yù)PPH的宮縮藥物用量隨之增加[17]。分娩中事先使用縮宮素是繼發(fā)于子宮收縮乏力PPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18], 這也支持縮宮素受體脫敏的臨床相關(guān)性。

2 縮宮素在產(chǎn)科的應(yīng)用

2.1 概況

世界衛(wèi)生組織2019年的數(shù)據(jù)顯示, 2017年全球有295 000例產(chǎn)婦死亡。在PPH的預(yù)防和治療中，縮宮素是一種必要的宮內(nèi)刺激藥物干預(yù)方式?？s宮素促進(jìn)子宮平滑肌收縮，可減少分娩后胎盤附著部位的失血。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究[19]表明，陰道分娩后預(yù)防性使用縮宮素(單獨(dú)用藥或作為第三產(chǎn)程主動(dòng)治療的一部分)，至少能降低50%的PPH風(fēng)險(xiǎn)，被全球各國(guó)的臨床指南作為一線預(yù)防用藥推薦[20]。

2.2 縮宮素常用劑量

縮宮素最佳劑量在不同地區(qū)存在一定差異。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組[21]推薦靜脈滴注縮宮素應(yīng)從小劑量開(kāi)始循序增量，向500 mL乳酸林格氏液中加入2.5 U縮宮素，從8滴/min(2.7 mU/min)調(diào)整至16滴/min(5.4 mU/min), 再增至24滴/min(8.4 mU/min), 直至出現(xiàn)有效宮縮。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)[1]批準(zhǔn)使用縮宮素5 IU靜脈注射，促進(jìn)子宮收縮及減少失血。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)[22]推薦低劑量用藥標(biāo)準(zhǔn)為起始劑量0.5～2.0 mU/min, 間隔15～40 min增加1.0～2.0 mU/min; 高劑量方案的初始劑量為6.0 mU/min, 間隔15～40 min增加3.0～6.0 mU/min。兩種縮宮素給藥方案在PPH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 靜脈輸注縮宮素用于剖宮產(chǎn)術(shù)中的最小

有效劑量(ED90)

GEORGE R B等[23]研究表明，為獲得足夠的子宮張力，對(duì)擇期剖宮產(chǎn)后產(chǎn)婦3 min內(nèi)使用縮宮素輸注的ED90為0.29 IU/min(95%CI=0.15～0.43 IU/min)。LAVOIE A等[24]采用9∶1偏倚硬幣順序分配方法來(lái)估計(jì)剖宮產(chǎn)女性輸注預(yù)防性縮宮素的ED90。通過(guò)log-logistic函數(shù)評(píng)估每組的劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，并使用delta方法從擬合方程中得出非計(jì)劃剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦ED90為44.2 IU/h [95%CI=33.8～55.6], 計(jì)劃剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦ED90為16.2 IU/h [95%CI=13.1～19.3]。這表明接觸過(guò)外源性縮宮素的女性較未接觸過(guò)外源性縮宮素的女性需要更高的縮宮素初始輸注率，從而防止剖宮產(chǎn)后子宮收縮乏力。這些發(fā)現(xiàn)可能與縮宮素受體脫敏有關(guān)。在接受剖宮產(chǎn)的患者中，針對(duì)縮宮素的使用時(shí)間對(duì)子宮張力的影響方面尚無(wú)研究。

3 縮宮素在婦科手術(shù)中的應(yīng)用

3.1 縮宮素在腹腔鏡下肌瘤剔除術(shù)中的應(yīng)用

婦科醫(yī)生常在腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)中使用縮宮素或垂體后葉素(含縮宮素和抗利尿激素)進(jìn)行子宮局部注射，以減少術(shù)中出血，縮短手術(shù)時(shí)間[25]。

3.2 縮宮素在宮腔鏡切除黏膜下肌瘤手術(shù)中的應(yīng)用

子宮肌壁內(nèi)約1/3處有較多血管穿行其間，傷及此處時(shí)可損傷弓狀動(dòng)脈，導(dǎo)致大量出血，且不易控制。為減少宮腔鏡手術(shù)中對(duì)子宮內(nèi)膜下方肌層組織破壞過(guò)深導(dǎo)致的出血，可在術(shù)前使用縮宮素預(yù)處理[26], 采取宮內(nèi)留置適度充盈的Foley導(dǎo)尿管并予以縮宮素，一般均可治愈此類出血[27]。

3.3 縮宮素在人工流產(chǎn)手術(shù)中的應(yīng)用

出血是人工流產(chǎn)的常見(jiàn)并發(fā)癥，在因子宮收縮乏力引起的出血中，使用縮宮素有一定的治療效果。關(guān)于縮宮素在婦科手術(shù)中的使用劑量，在相應(yīng)的婦科指南中未見(jiàn)詳細(xì)說(shuō)明。

4 縮宮素對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)

縮宮素使用不當(dāng)可產(chǎn)生一系列不良影響[28-29], 包括心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定(血壓下降、心動(dòng)過(guò)速、每搏輸出量和心輸出量波動(dòng)、全身血管阻力降低、心肌缺血、心律不齊等)、惡心、嘔吐、頭痛、胸痛和潮紅等。

4.1 全身血管系統(tǒng)

縮宮素可引起低血壓，可能與一氧化氮導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的短暫松弛有關(guān)。縮宮素還可引起心房鈉尿肽和腦鈉肽的釋放，對(duì)心房肌細(xì)胞可能有輕度的負(fù)性肌力作用[30]。在使用經(jīng)胸生物電阻抗、熱稀釋和脈搏波形分析的研究中，對(duì)健康患者使用縮宮素后，可引起外周血管舒張、低血壓和心輸出量增加[28-29]。DYER R A等[31]觀察到在接受脊髓麻醉后的剖宮產(chǎn)先兆子癇患者中，接受2.5 IU縮宮素靜脈推注后產(chǎn)生相似的血液動(dòng)力學(xué)作用。另一項(xiàng)研究[32]則報(bào)道，由于休克代償不足，在接受5 IU縮宮素推注的18例子癇前期患者中，有5例患者心輸出量下降。與健康孕婦相比，縮宮素對(duì)嚴(yán)重子癇前期患者血流動(dòng)力學(xué)的影響更難以預(yù)測(cè)，尤其是心輸出量不能因心臟每搏量反射性增加而增加。上述研究提示嚴(yán)重子癇前期患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用縮宮素。

縮宮素對(duì)心血管的副作用可使心血管系統(tǒng)已受損的患者發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件[33]。在1997—1999年對(duì)1例英國(guó)產(chǎn)婦死亡的調(diào)查[34]顯示，在脊髓麻醉下進(jìn)行剖宮產(chǎn)的低血容量的復(fù)蘇過(guò)程中，使用縮宮素10 IU時(shí)，產(chǎn)婦發(fā)生死亡。隨后，指南推薦使用縮宮素5 IU治療剖宮產(chǎn)[1], 并在英國(guó)得以采用[35]; 然而，即使該小劑量縮宮素也與低血壓、心動(dòng)過(guò)速和心肌缺血有關(guān)[36-37]。在考慮血容量不足患者的最佳縮宮素劑量策略時(shí)，應(yīng)格外小心，并應(yīng)在縮宮素給藥后進(jìn)行有效的復(fù)蘇和升壓治療。LANGESAETER E等[38]回顧了59例剖宮產(chǎn)分娩的心臟病高危孕婦的麻醉處理，在分娩時(shí)使用了超低劑量的縮宮素(劑量范圍0.05～0.50 IU), 以避免極端的血液動(dòng)力學(xué)紊亂。目前對(duì)于接受剖宮產(chǎn)的高危人群使用縮宮素的最佳實(shí)踐尚無(wú)共識(shí)。

4.2 冠狀動(dòng)脈

與對(duì)全身血管系統(tǒng)的影響相反，縮宮素可引起冠狀動(dòng)脈血管收縮。在脊髓麻醉下進(jìn)行剖宮產(chǎn)時(shí)，使用10 IU縮宮素后, ST段發(fā)生顯著變化[39]。使用縮宮素后表現(xiàn)為外周血管舒張、心輸出量增加、心肌氧需求增加，這些作用可能會(huì)因麻醉的血管舒張作用而增強(qiáng)。RABOW S等[40]研究證實(shí)縮宮素作用后心肌缺血，另一項(xiàng)研究中ST指數(shù)下降也反映了這一點(diǎn)[41]。

4.3 影響因素

縮宮素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響可因劑量和給藥方式的不同而產(chǎn)生不同效果。與5 IU縮宮素靜脈單次注射相比，緩慢輸注可產(chǎn)生較高的心血管穩(wěn)定性，同時(shí)對(duì)子宮收縮的效果無(wú)差異[33]。與首次使用縮宮素(5 IU)相比，第2次使用縮宮素(5 IU)產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(通過(guò)平均心輸出量和收縮壓的最大變化來(lái)評(píng)估)有所減弱[28, 42]。去氧腎上腺素與縮宮素緩慢靜脈推注共同給藥可消除外周不良心血管效應(yīng)[43]。李思梅等[44]發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)后單純使用縮宮素相比，靜脈滴注縮宮素聯(lián)合宮頸注射卡前列素氨丁三醇注射液可更好地維持產(chǎn)婦血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。馬來(lái)酸麥角新堿輔助縮宮素可使剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的心率及血壓波動(dòng)減小[45]。

5 縮宮素對(duì)其他系統(tǒng)的影響

由于縮宮素具有一定抗利尿作用，因此大量應(yīng)用縮宮素時(shí)，縮宮素與腎臟相關(guān)細(xì)胞的抗利尿激素受體相結(jié)合，促進(jìn)水重吸收，使體液容量增多，排出減少，可導(dǎo)致低滲性低鈉血癥，也稱為抗利尿激素分泌異常綜合征[46]。此外，在肌注和靜脈滴注縮宮素基礎(chǔ)上，靜脈推注5 U縮宮素，惡心和嘔吐的發(fā)生率明顯增高，其不良反應(yīng)與注射劑量和速度有關(guān)[47]。

綜上所述，縮宮素作為婦產(chǎn)科手術(shù)中常用藥物，是預(yù)防和治療剖宮產(chǎn)子宮收縮乏力的首選縮宮劑。若使用不當(dāng)，可產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響，因此在血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者中使用縮宮素需格外小心，特別是對(duì)于患有嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病的患者，需謹(jǐn)慎使用?？s宮素在婦科手術(shù)中最佳用藥方案尚需進(jìn)行大樣本、多中心的研究。