林志琴，曾 澄，馮遠(yuǎn)平，彭 濤，賴閨娥，劉鳳恩

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血管乳腺外科，江西 贛州 341000）

當(dāng)今乳腺癌已成為全世界女性惡性腫瘤發(fā)病率最高的疾?。?-2］，也是導(dǎo)致女性死亡的重要病因［3］。根據(jù)乳腺癌的發(fā)病趨勢，估計(jì)到2030年，全球乳腺癌的發(fā)病人數(shù)將達(dá)到264 萬，死亡人數(shù)將達(dá)到170萬［4］。近十年我國乳腺癌發(fā)病率增加了30.00%以上，且城市發(fā)病人數(shù)高于農(nóng)村發(fā)病人數(shù)［5］。乳腺癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能和自身內(nèi)分泌紊亂有關(guān)［6］，不能依靠單純的手術(shù)切除，還需根據(jù)患者全身情況及乳腺癌的病理分子分型來制定相關(guān)治療方案。如Her-2 陽性的患者需靶向治療［7］，雌、孕激素受體陽性患者需內(nèi)分泌治療［8］，腋窩淋巴結(jié)陽性患者需放療［9］等，化療作為乳腺癌控制全身病變最重要的措施之一，可在術(shù)前給予或術(shù)后給予［10］。術(shù)前化療又稱新輔助化療、初始化療等。新輔助化療已被用作局部晚期乳腺癌的首要治療方法，能使乳腺腫瘤和腋窩淋巴結(jié)降期，改善預(yù)后，提高保乳手術(shù)成功率［11］。國家外科輔助乳腺和腸計(jì)劃中的B-18 研究［12］和B-27 研究［13］都發(fā)現(xiàn)在新輔助化療中獲得病理完全緩解（Pathological complete remission，pCR）者預(yù)后明顯優(yōu)于非pCR 者。CORTAZAR P等［14］研究表明，乳房病灶和腋窩陽性淋巴結(jié)都達(dá)到pCR 的患者無進(jìn)展生存期（Progression free survival，PFS）和總生存期（Overall survival，OS）比乳房病灶達(dá)到pCR 而腋窩陽性淋巴結(jié)非pCR 的患者有顯著改善，以前認(rèn)為新輔助化療后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比乳房病灶更易達(dá)pCR。然而臨床上確實(shí)部分患者新輔助化療后乳房病灶pCR，但腋窩病灶非pCR即ypT0/isypN1-3 患者，此類患者的預(yù)后與乳房病灶和腋窩陽性淋巴結(jié)都達(dá)到pCR 的患者及乳房病灶非pCR而腋窩陽性淋巴結(jié)pCR的患者預(yù)后不一樣。

1 乳腺癌新輔助化療的起源

大部分的乳腺癌單靠手術(shù)切除容易復(fù)發(fā)，達(dá)不到根治的效果。關(guān)于新輔助化療的研究很多，最早是由BONADONNA G 等［15］在161例可手術(shù)乳腺癌患者中給予術(shù)前化療（CMF、FAC 4 個(gè)周期或FEC 3 個(gè)周期方案新輔助化療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療后總有效率為77%，臨床完全緩解率也達(dá)到17%，由此可得出新輔助化療可降低臨床分期的結(jié)論。GUNDUZ N等［16］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)直接切除乳腺原發(fā)腫瘤后，會(huì)增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤的惡性程度。FISHER B等［17］也表明，在原發(fā)腫瘤切除后，會(huì)在某種機(jī)制中影響生長因子，從而改變預(yù)后，進(jìn)一步說明切除原發(fā)性腫瘤不僅是一種局部治療，也有其他生物學(xué)后果。FISHER B等［18］的動(dòng)物研究也認(rèn)為，化療最好在切除腫瘤之前應(yīng)用。新輔助化療因乳腺病灶還留在患者身上，可通過查體或影像檢查判定個(gè)體對(duì)化療藥物的敏感性，從而可及時(shí)調(diào)整用藥。而且隨著人們對(duì)保留乳房要求的提高，新輔助化療可以讓部分局部晚期不可保乳患者變成可保乳患者。MASUDA N 等［19］與VON MINCKWITZ G 等［20］也都表明，新輔助化療不僅可讓不可手術(shù)成為可手術(shù)、不可保乳成為可保乳，且還能更加準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后，對(duì)于非pCR 的患者可加強(qiáng)輔助治療，改善生存質(zhì)量。

2 乳腺癌新輔助化療的適應(yīng)癥

不是所有的乳腺癌患者都需要新輔助化療，對(duì)于哪些患者需要新輔助化療，國內(nèi)外都進(jìn)行過相關(guān)研究，也有相應(yīng)的指南。米蘭癌癥研究所的隨機(jī)試驗(yàn)［21］認(rèn)為，對(duì)于患有大腫瘤（＞5.0 cm）的女性，可安全地進(jìn)行術(shù)前化療，且可在大部分患者（62%）中進(jìn)行保留乳房手術(shù)。美國的NSABP 隨機(jī)試驗(yàn)［22］中，局部晚期乳腺癌（ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC 期）、炎性乳腺癌及可手術(shù)乳腺癌，患者有保乳意愿但不適合保乳者都可給予新輔助化療。2018-2020 版CSCO 指南也指出，對(duì)于腫瘤＞5 cm、腋窩淋巴結(jié)陽性、Her-2 陽性、三陰性乳腺癌或有保乳要求，但腫瘤大小與乳房體積不成比例難以保乳者都可考慮新輔助化療。由此可知，國內(nèi)外對(duì)于新輔助化療的適應(yīng)證或多或少都有差別。也有人提出，需要進(jìn)行輔助化療的乳腺癌都可先給予新輔助化療。大部分三陰性乳腺癌患者新輔助化療結(jié)束后尤其是當(dāng)達(dá)到pCR 時(shí)預(yù)后會(huì)更好［23］。SHAO Z M 等［24］也表明，Her-2 陽性乳腺癌患者接受新輔助化療及靶向治療也能獲得更好的預(yù)后。

3 乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)估及相關(guān)影響因素

乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)價(jià)，可分為臨床評(píng)估和病理評(píng)估，其中臨床評(píng)估是定期通過體檢、乳腺彩超、乳腺鉬靶或乳腺M(fèi)RI 來評(píng)估化療效果，了解腫瘤對(duì)化療的敏感程度；病理評(píng)估是手術(shù)后通過病理了解腫瘤大小。乳腺癌手術(shù)是由乳房和腋窩淋巴結(jié)兩部分手術(shù)組成，乳房手術(shù)可簡單概括為3種：保乳、全切、重建。腋窩淋巴結(jié)手術(shù)也由以前的全部清掃發(fā)展為大部分可先行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)［25］。目前對(duì)于新輔助化療后達(dá)到pCR 的定義主要有3種：⑴ypT0ypN0，乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞［26］；⑵ypT0/isypN0，乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺浸潤性癌細(xì)胞成分，但在乳腺上允許導(dǎo)管內(nèi)癌成分存在［27］；⑶ypT0/is，僅乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌細(xì)胞成分［28］。其實(shí)pCR 真正意義是指ypT0ypN0，但這在臨床工作中較難做到，因此在臨床工作中，我們更多得是運(yùn)用ypT0ypN0 或ypT0/isypN0。當(dāng)然，乳腺癌分子分型對(duì)化療的敏感程度也有影響。美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)免疫組化中對(duì)患者的孕激素受體（Progesterone receptor，PR）、雌激素受（Estrogen receptor，ER）、人表皮生長因子受體-2（Human epidermal growthfactor receptor 2，Her-2）和Ki-67 的表達(dá)情況來分出4 個(gè)分子亞型：Luminal A 型［ER（+）和/或PR（+）、Her-2（-）］、Luminal B 型［ER（+）和/或PR（+）、Her-2（+）］、Her-2 擴(kuò)增型［ER（-）/PR（-）/Her-2（+）］和三陰性型［ER（-）/PR（-）/Her-2（-）］［29］。2021年的St.Gallen 共識(shí)也進(jìn)一步說明了免疫組化分子分型對(duì)患者治療的重要性［30］。新輔助化療后達(dá)到pCR 者三陰性型最高，其次是HER-2 陽性型［31］。LI X B 等［32］分析了2012年至2014年間接受新輔助化療的237 例乳腺癌患者的臨床資料，在237 例病例中，有104 例（43.9%）達(dá)到pCR，與Luminal型相比，Her-2陽性和三陰性乳腺癌達(dá)到pCR 率更高。ZHENG N 等［23］和COLLEONI M 等［33］也通過試驗(yàn)證明了乳腺癌的分子分型對(duì)新輔助化療的影響，三陰性乳腺癌、Her-2 陽性乳腺癌更敏感，更易達(dá)到pCR。

4 乳腺癌新輔助化療pCR與預(yù)后

由前文可知，新輔助化療的pCR 率根據(jù)免疫組化分子分型的不同而有所差異，我們需根據(jù)不同的分子分型來制定相關(guān)的化療方案，以提高乳腺癌新輔助化療的pCR 比率。特別是對(duì)于分期較晚，或是要求保乳但腫物較大的患者，新輔助化療可作為手術(shù)切除之前的首選［34］。JACKISCH C 等［35］開展一項(xiàng)Ⅲ期開放隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，將符合條件的患者接受4 個(gè)周期的多西他賽+4 個(gè)周期的氟尿嘧啶/表柔比星/環(huán)磷酰胺治療，同時(shí)3 周皮下注射（600 mg）或靜脈注射曲妥珠單抗（首劑：體重×8 mg·kg-1，之后：體重×6 mg·kg-1維持劑量），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Her-2 陽性的乳腺癌患者，新輔助化療后獲得pCR 可顯著改善患者的PFS 和OS。也有研究表明［36］，Her-2 陽性乳腺癌患者在接受新輔助化療（化療藥物聯(lián)合靶向藥物曲妥珠單抗）后獲得pCR 與預(yù)后有著很大關(guān)系，進(jìn)行為期4年隨訪得出獲得pCR 患者4年DFS 達(dá)到92.9%，而未獲得pCR 的患者其4年DFS 只有72.4%，表明新輔助化療后獲得pCR 與無病生存期獲益有顯著的相關(guān)性。PALMIERI C 等［37］使用2007年至2010年在7 家歐洲機(jī)構(gòu)接受治療的Her-2 陽性乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，調(diào)查了Her-2 陽性早期乳腺癌先行新輔助化療聯(lián)合靶向藥物曲妥珠單抗治療，手術(shù)后繼續(xù)輔助曲妥珠單抗治療對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合靶向藥物曲妥珠單抗治療將提高獲得pCR 的比率，且相對(duì)于只在術(shù)后輔助治療階段加入曲妥珠單抗的患者，在新輔助治療階段和術(shù)后輔助治療階段均加入曲妥珠單抗將獲得更大的生存獲益。

根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤TNM 分期法對(duì)乳腺癌可進(jìn)行病理分期（pTNM），在臨床工作中根據(jù)病理分期予以相應(yīng)的輔助治療［38］。T代表腫瘤的大小，N代表陽性淋巴結(jié)的情況，M 代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。由前文可知，乳腺癌要達(dá)到pCR 大多數(shù)都是定義為乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞或者乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)均無乳腺浸潤性癌細(xì)胞成分，但在乳腺上允許導(dǎo)管內(nèi)癌的成分存在。在臨床工作中，一部分乳腺癌患者乳腺或腋窩淋巴結(jié)都不能達(dá)到pCR，這對(duì)患者的生存預(yù)后存在很大影響。有研究表明，局部晚期乳腺癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)達(dá)到pCR 的患者總生存時(shí)間和無病生存時(shí)間均明顯優(yōu)于術(shù)后腋窩淋巴結(jié)有癌殘留者［39］。也有研究表明［40］，新輔助化療結(jié)束后，乳腺原發(fā)腫瘤無論是否有癌殘留或者無論是否達(dá)到病理完全緩解，只要腋窩淋巴結(jié)達(dá)到病理完全緩解的患者都會(huì)有一個(gè)更好的預(yù)后。王文彥等［41］回顧性分析653例新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)達(dá)到病理完全緩解242 例（37.1%），病理部分緩解411 例（62.9%），ypN0 期、ypN1 期、ypN2 期和ypN3 期患者的五年生存率分別為93.4%、93.4%、87.4%和83.0%。表明新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)分期與乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）有關(guān)，腋窩淋巴結(jié)病理緩解狀態(tài)是預(yù)測乳腺癌患者無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）情況的有效指標(biāo)。

總之，新輔助化療對(duì)于乳腺癌患者特別是局部晚期乳腺癌患者是一項(xiàng)重要的初始治療手段，新輔助化療結(jié)束后是否達(dá)到pCR 對(duì)預(yù)后有著重要的影響。對(duì)于一些未達(dá)到pCR 的患者，可適當(dāng)加強(qiáng)輔助治療來改善預(yù)后。