張可心 袁濤 王穎杰 全冠民*

高級別膠質(zhì)瘤（high grade glioma,HGG）是異質(zhì)性最明顯的顱內(nèi)腫瘤之一，包括間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）。HGG 異質(zhì)性可源于瘤內(nèi)不同程度血管增生與血腦屏障破壞，同時還受治療后反應(yīng)、壞死、出血、腫瘤真性進(jìn)展以及抗血管生成藥物對血腦屏障的影響。腫瘤異質(zhì)性會降低常規(guī)MRI 的診斷效能，特別是影響治療后腫瘤真性進(jìn)展與假性進(jìn)展的診斷。假性進(jìn)展常見于HGG 放化療后3 個月內(nèi)，出現(xiàn)率約20%（9%~36%）[1]。假性進(jìn)展與真性進(jìn)展均可在治療后出現(xiàn)臨床癥狀，但維持原有的治療，假性進(jìn)展的影像學(xué)征象可穩(wěn)定或減輕[2-3]。病理學(xué)上，假性進(jìn)展主要是由壞死組織及炎性反應(yīng)所致，而真性進(jìn)展為腫瘤細(xì)胞增殖與浸潤。

臨床常用MRI 評估膠質(zhì)瘤治療后的真假性進(jìn)展。常規(guī)MRI 包括液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion recovery,FLAIR）和增強(qiáng)T1WI，但真、假性進(jìn)展在常規(guī)MRI 上表現(xiàn)相似，鑒別存在一定的難度，常規(guī)MRI 鑒別兩者的敏感度和特異度僅為68%、77%[4-5]。而MR 擴(kuò)散成像、1H-MR 波譜成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging,PWI）、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer, APT）成像、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）等技術(shù)可以從功能角度反映HGG 治療后局部水分子運(yùn)動、化合物豐度、血流灌注及微血管生成狀態(tài)，對于HGG 假性進(jìn)展具有更高的診斷效能，其敏感度及特異度均達(dá)80%以上。本文就功能MRI 對HGG 假性進(jìn)展的研究進(jìn)行綜述，并介紹聯(lián)合多種功能MRI 技術(shù)和基于MRI 的人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)的進(jìn)展。

1 擴(kuò)散成像

擴(kuò)散成像技術(shù)可以反映活體組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動程度、擴(kuò)散特征、各向異性以及水分子偏離高斯曲線的程度，包括擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）和擴(kuò)散峰度成像（diffusion tensor imaging,DKI）。

1.1 DWI 表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）是DWI 用于HGG 治療后評估的常用參數(shù)，包括平均ADC 值（ADCmean）、高b 值（＞1 000 s/m2）下的ADC 值、最小ADC 值（ADCmin）、相對ADC 值（relative ADC,rADC）、ADC 百分位數(shù)等。假性進(jìn)展時病灶內(nèi)無異型細(xì)胞，擴(kuò)散受限較輕，ADC 值較高；而真性進(jìn)展時病灶內(nèi)細(xì)胞異型性明顯，血管豐富，擴(kuò)散受限明顯，ADC 值明顯降低[6]。其中，ADCmean為測量區(qū)域內(nèi)ADC 值的平均值，不能反映病變異質(zhì)性[7]；而高b 值DWI 的ADC 值、ADCmin、rADC、ADC百分位數(shù)值有助于反映真實擴(kuò)散情況及病變異質(zhì)性，有利于鑒別HGG 真、假性進(jìn)展[6]。舒等[8]采用高b值檢查47 例治療后HGG 病人發(fā)現(xiàn)，b 值選取2 000、3 000 s/mm2時所得的ADCmean與ADCmin有利于鑒別HGG 真、假性進(jìn)展。Reimer 等[6]發(fā)現(xiàn)rADC下降≥25%時，有利于診斷HGG 假性進(jìn)展。

1.2 DTI DTI 是能夠利用水分子擴(kuò)散的各向異性來探測組織微觀結(jié)構(gòu)的成像方法，是目前唯一能在活體上顯示腦白質(zhì)纖維束的成像方法。該技術(shù)可獲得多個定量參數(shù)，最常用的為各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy,FA）值，F(xiàn)A 能反映水分子的各向異性值。根據(jù)FA 值可鑒別HGG 真、假性進(jìn)展，真性進(jìn)展區(qū)域腫瘤破壞周圍正常白質(zhì)組織，水分子的運(yùn)動方向改變較分散，一致性差，其FA 值較低；假性進(jìn)展時細(xì)胞結(jié)構(gòu)壞死崩解，髓鞘丟失，其FA 值降低程度更大。Xu 等[9]對35 例HGG 病人的DTI 進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)真性進(jìn)展的FA 值（0.45±0.03）高于假性進(jìn)展（0.32±0.03）。

1.3 DKI DKI 是基于非高斯分布模型反映水分子偏離高斯曲線程度的技術(shù)，能夠敏感地反映組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度。平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis,MK）為DKI 的定量參數(shù)，表示峰度在所有方向的平均值，是組織微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)。MK 值的大小取決于組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，MK 值越高。根據(jù)MK 值變化有助于診斷HGG 假性進(jìn)展，HGG 真、假性進(jìn)展的微觀結(jié)構(gòu)變化不同，真性進(jìn)展時微觀結(jié)構(gòu)變化顯著且復(fù)雜，水分子擴(kuò)散偏離明顯；而假性進(jìn)展擴(kuò)散偏離較少。Wu 等[10]發(fā)現(xiàn)HGG病人假性進(jìn)展的MK 值（0.542~0.963）明顯低于真性進(jìn)展的（0.769~1.233）。

2 1H-MRS

真、假性進(jìn)展病變內(nèi)化合物代謝變化不同，可根據(jù)1H-MRS 測得的膽堿（Cho）、乙酰天門冬氨酸（NAA）、脂質(zhì)（Lip）、肌酸（Cr）等來鑒別。其中，Cho增高常見于細(xì)胞增殖，NAA 降低代表神經(jīng)元減少，Lip 增高常與壞死及炎癥反應(yīng)有關(guān)，Cr 峰增高則反映局部代謝減低。HGG 真性進(jìn)展時可見代表細(xì)胞增殖活躍的Cho 峰明顯增高以及神經(jīng)元喪失所致的NAA 峰顯著下降；假性進(jìn)展早期也可出現(xiàn)NAA 峰下降與Cho 峰輕度增高，這是由于治療后短期內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、神經(jīng)元受損使得NAA 峰降低，而細(xì)胞破壞和炎性反應(yīng)引起了Cho 峰輕度增高。此外，與真性進(jìn)展不同，假性進(jìn)展還可因細(xì)胞崩解導(dǎo)致Lip 峰增高。真假性進(jìn)展病變內(nèi)的化合物代謝峰的比值也有助于兩者的鑒別，當(dāng)Cho/NAA 比值明顯增高時，提示局部細(xì)胞增殖活躍，此時為真性進(jìn)展。Kazda 等[11]對39 例GBM 術(shù)后病人行1H-MRS 檢查，以Cho/NAA比值1.3 為截斷值，區(qū)分真、假性進(jìn)展的敏感度和特異度分別達(dá)100.0%和94.7%。Zhang 等[12]對9 項研究共213 例膠質(zhì)瘤病人的MRS 資料進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)Cho/NAA 截斷值為0.88~1.90，鑒別假性與真性進(jìn)展總的敏感度和特異度分別達(dá)88%、86%。但目前報道的化合物代謝峰高比值的截斷值差異較大，原因可能是興趣區(qū)勾畫的主觀性、掃描與后處理技術(shù)的不一致、納入腫瘤類型的混雜以及不同研究之間的可比性較差[13]。

3 PWI

PWI 也已用于假性進(jìn)展的診斷，包括動態(tài)磁敏感增強(qiáng)（dynamic susceptibility contrast enhanced，DSC）-PWI、DCE-PWI、動脈自旋標(biāo)記（arterial spinlabeling,ASL）-PWI。

3.1 DSC-PWI DSC-PWI 基于T2*WI 序列進(jìn)行成像[5]，是目前HGG 評估研究中最常用的PWI 技術(shù)。DSC-PWI 依據(jù)時間-信號強(qiáng)度曲線獲得能反映微血管的新生程度和血流灌注狀態(tài)的血流動力學(xué)參數(shù)，包括腦血流量（cerebral blood flow, CBF）、腦血容量（cerebral blood volume,CBV），通過測量病變局部與正常腦區(qū)的包括相對腦血流量（relative CBF，rCBF）與相對腦血容量（relative CBV,rCBV）的相對灌注參數(shù)值可以診斷HGG 假性進(jìn)展。真性進(jìn)展時腫瘤血管生成明顯、局部腦血流增加，因此CBF 及CBV 增大；而假性進(jìn)展雖有血管增生及擴(kuò)張、微血管通透性增大，但因為壞死明顯，局部CBF 反而下降[14]。van Dijken 等[5]總結(jié)18 項研究中708 例行DSC-PWI檢查的HGG 病人資料，結(jié)果表明DSC-PWI 診斷HGG 病人假性進(jìn)展的敏感度和特異度分別為87%和86%。White 等[15]采用DSC-PWI 對23 例治療后HGG 病人檢查發(fā)現(xiàn)，rCBV 增高＞1.5 與進(jìn)展時間較短相關(guān)。治療后反應(yīng)和腫瘤病變的異質(zhì)性明顯影響腦血流，不同研究之間的rCBV 截斷值（0.71~3.70）差異很大[5]，且真、假性進(jìn)展可并存，因此單次DSCPWI 診斷HGG 假性進(jìn)展的價值有限，提示應(yīng)進(jìn)行縱向比較[16]。Boxerman 等[17]認(rèn)為動態(tài)觀察rCBV 變化可更有效地診斷假性進(jìn)展，連續(xù)觀察rCBV 有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展所致的明顯rCBV 增大，而假性進(jìn)展無此種趨勢。Steidl 等[18]對16 例GBM 病人采用間隔6 周的2 次DSC-PWI 檢查，結(jié)果表明當(dāng)?shù)? 次檢查的rCBV 值超過第1 次59%時，傾向于真性進(jìn)展；反之，則考慮假性進(jìn)展，其敏感度達(dá)89%、特異度達(dá)88%。但類似的動態(tài)rCBV 研究樣本量較少，上述結(jié)論尚有待于大宗病例的觀察證實。

3.2 DCE-PWI DCE-PWI 通過高空間分辨力的T1WI 序列獲得對比劑通過微血管所致的信號變化。DCE-PWI 應(yīng)用雙室（血漿、細(xì)胞外間隙）模型計算灌注參數(shù)，其灌注參數(shù)Ktrans值增高與微血管通透性增大所致的對比劑自血漿到細(xì)胞外間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)量增加有關(guān)。假性進(jìn)展時微血管通透性增大較真性進(jìn)展更為明顯，根據(jù)微血管通透性差異可區(qū)分HGG真、假性進(jìn)展。Ktrans可突出顯示微血管通透性的異常，提供其他PWI 技術(shù)不能顯示的血管通透性信息，因此DCE-PWI 診斷HGG 假性進(jìn)展的價值可能高于其他灌注加權(quán)成像技術(shù)[19]。如van Dijken 等[5]通過Meta 分析比較了DCE-PWI 和DSC-PWI 對HGG 病人的評估，結(jié)果表明DCE-PWI 對假性進(jìn)展的診斷效能高于DSC-PWI，兩者敏感度為91%和87%，特異度95%和86%。Yoo 等[20]對47 例治療后GBM 病人的DCE-PWI 資料進(jìn)行分析，證實假性進(jìn)展者的Ktrans明顯高于真性進(jìn)展者，并發(fā)現(xiàn)血管外細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)（ve）是真性進(jìn)展的唯一獨(dú)立預(yù)測因子。但DCE-PWI 也有不足之處，包括后處理軟件普及率較低以及釓對比劑藥代動力學(xué)模型復(fù)雜，導(dǎo)致釓濃度與T1信號強(qiáng)化之間并非恒定的線性關(guān)系，因此DCE-PWI 應(yīng)用仍有一定限度。

3.3 ASL-PWI ASL-PWI 通過標(biāo)記近心端流入成像層面的動脈血流氫質(zhì)子并作為“對比劑”。根據(jù)標(biāo)記氫質(zhì)子流入成像層面和組織交換產(chǎn)生的信號減低進(jìn)行成像，對標(biāo)記前后的圖像減影后獲得CBF圖。目前已證實ASL-PWI 有助于HGG 假性進(jìn)展的診斷。如張等[21]對58 例HGG 病人行ASL-PWI 檢查，證實真性進(jìn)展者CBF 明顯較大，與對側(cè)腦實質(zhì)比較，以rCBF=1.22 為截斷值，假性進(jìn)展者rCBF 較低，據(jù)此截斷值鑒別真、假性進(jìn)展的敏感度76.3%、特異度100.0%。Razek 等[22]通過對42 例HGG 病人的ASL-PWI 資料分析得到的結(jié)論與之類似，真性進(jìn)展的CBF 明顯較高，鑒別真、假性進(jìn)展的受試者操作特征曲線下面積（AUC）高達(dá)0.95。王等[23]采用ASL-PWI 對36 例HGG 病人檢查，結(jié)果表明ASLPWI 診斷假性進(jìn)展的特異度較高（92%），而敏感度較低，僅為54.5%。ASL-PWI 的優(yōu)點是無需注射外源性對比劑，理論上不受成像次數(shù)限制，易于被受檢者接受，成像受磁敏感偽影和血腦屏障通透性影響較小，尤其有利于HGG 治療后反復(fù)評估。但是上述研究顯示，ASL 診斷假性進(jìn)展的不足是敏感度較低，可能與部分假性進(jìn)展病例CBF 改變不明顯有關(guān)。由此提示應(yīng)結(jié)合其他功能成像來觀察局部代謝與擴(kuò)散特點，以確定是否能提高診斷效能。ASLPWI 技術(shù)的突出缺點是參數(shù)單一（僅有CBF），影像信噪比較低，采集時間較長，對于假性進(jìn)展的評估應(yīng)用明顯少于DSC-PWI 與DCE-PWI。

4 APT 成像及SWI

4.1 APT 成像 APT 成像是近年來開發(fā)的一種化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移技術(shù)，屬于蛋白質(zhì)分子成像，APT成像能根據(jù)腫瘤與非腫瘤組織之間多肽含量差異顯示不同酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移的信號強(qiáng)度。假性進(jìn)展病變內(nèi)多肽含量較少，真性進(jìn)展病變內(nèi)多肽含量較多，因此假性進(jìn)展APT 信號低于真性進(jìn)展，在診斷HGG 假性進(jìn)展方面具有一定的潛力。如Zhou 等[24]采用APT 技術(shù)研究動物膠質(zhì)瘤模型，24 只大鼠接種SF188/V 膠質(zhì)瘤、9L 膠質(zhì)肉瘤2 種瘤株，假性進(jìn)展者APT 信號強(qiáng)度（-3.6%±0.4%）明顯低于腫瘤區(qū)（SF188/V 膠質(zhì)瘤12.2%±4.6%，9L 膠質(zhì)肉瘤2.7%±0.7%）。APT 成像對HGG 的臨床研究也提示其具有鑒別真、假性進(jìn)展的價值，Liu 等[25]對30 例HGG 病人的APT 成像進(jìn)行分析，假性進(jìn)展的APT 信號強(qiáng)度（-0.44%±1.34%）顯著低于真性進(jìn)展（1.56%±1.14%），采用APT 信號強(qiáng)度鑒別真、假性進(jìn)展的AUC 為0.87。

4.2 SWI SWI 也是功能MRI 的一種，對于HGG病變的異質(zhì)性，如微出血、血管增生以及鈣化等顯示具有獨(dú)特優(yōu)勢，已用于膠質(zhì)瘤術(shù)前分級及指導(dǎo)手術(shù)，推測也有助于HGG 治療后評估，但目前尚未檢索到有關(guān)HGG 治療后假性進(jìn)展方面的報道。

5 聯(lián)合多種功能MRI 技術(shù)

擴(kuò)散技術(shù)、MRS、PWI 是分別基于局部水分子擴(kuò)散、組織代謝、血流灌注及對比劑轉(zhuǎn)運(yùn)成像，這些功能成像之間存在互補(bǔ)性，聯(lián)合這些功能成像技術(shù)能進(jìn)一步改善HGG 假性進(jìn)展的診斷效能。如Cha等[26]對35 例治療后GBM 病人行DWI、PWI 檢查，發(fā)現(xiàn)采用單參數(shù)直方圖分析鑒別真、假性進(jìn)展的AUC 為0.801，而采用多參數(shù)直方圖分析時AUC 增加至0.877，敏感度81.8%，特異度達(dá)100%。任等[27]聯(lián)合使用DWI、動態(tài)增強(qiáng)PWI 評估32 例治療后HGG 病人的資料，結(jié)果顯示ADCmean與容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）聯(lián)合診斷假性進(jìn)展的敏感度（100%）明顯高于單一ADCmean（86.4%）。以上研究結(jié)果均提示聯(lián)合多種功能MRI 可能是診斷HGG 假性進(jìn)展的技術(shù)發(fā)展趨勢。

6 AI 技術(shù)

AI 技術(shù)包括影像組學(xué)、深度學(xué)習(xí)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，目前已有研究嘗試采用AI 提取肉眼不能識別的影像信息，為HGG 假性進(jìn)展評估提供了新的影像生物學(xué)指標(biāo)。如Hu 等[28]應(yīng)用支持向量機(jī)（support vector machine,SVM）方法對31 例GBM 病人檢查，通過提取常規(guī)MRI 以及如ADC 圖、灌注加權(quán)成像等一些功能MRI 影像特征，診斷假性進(jìn)展的AUC可達(dá)0.941 18。Bacchi 等[29]采用深度學(xué)習(xí)法對55 例HGG 病人常規(guī)MRI 形態(tài)特征和DWI 表現(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果表明僅基于DWI 時鑒別真、假性進(jìn)展的準(zhǔn)確度為0.73，而聯(lián)合采用DWI 與FLAIR 序列時準(zhǔn)確度提高至0.82。AI 的優(yōu)越性在于提取大量病例樣本的信息并經(jīng)不同醫(yī)療單位病例組驗證，但上述報道屬于探索性研究，納入病例有限，且缺乏外部驗證，遠(yuǎn)未達(dá)到臨床應(yīng)用階段。因此，應(yīng)進(jìn)一步開展多中心、大樣本研究，并進(jìn)行設(shè)計合理的內(nèi)部和外部驗證，以改善AI 對HGG 假性進(jìn)展的診斷效能并推進(jìn)實用化進(jìn)程。

7 小結(jié)

用于HGG 假性進(jìn)展MRI 評估的功能技術(shù)包括擴(kuò)散成像、MRS、灌注加權(quán)成像，以及近年來開發(fā)的APT 成像和AI 技術(shù)，這些方法提供HGG 治療后水分子運(yùn)動、代謝物變化、血流灌注及微血管改變、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移的信號強(qiáng)度以及海量信息處理所得的指標(biāo)，有助于提高HGG 假性進(jìn)展的診斷效能。但單一功能MRI 技術(shù)提供的診斷信息仍然有限，聯(lián)合多種功能MRI 技術(shù)可提高診斷效能，因此推測未來趨勢是常規(guī)聯(lián)合MRI 形態(tài)和多種功能技術(shù)評估治療后HGG。此外，手術(shù)區(qū)域MRI 信號易受術(shù)后出血、止血材料、瘢痕等的影響，可導(dǎo)致功能MRI 評估失敗或準(zhǔn)確度降低，此時參考常規(guī)MRI 仍具有一定意義。因此，HGG 治療后假性進(jìn)展功能MRI 研究尚需綜合運(yùn)用多種技術(shù)開展前瞻性研究，實現(xiàn)提高判斷的可信度與效能的目標(biāo)。