孫焱 雷新瑋*

慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis,CRMO）又稱慢性非細(xì)菌性骨髓炎，是一種主要影響兒童和青少年的自身炎癥性骨病。臨床上具有反復(fù)發(fā)作性骨痛、周期發(fā)作與緩解的特點(diǎn)，并可能伴有發(fā)熱或其他骨骼外疾病，包括銀屑病、掌跖膿皰病、克羅恩病、嚴(yán)重痤瘡、Sweet 綜合征、韋格納肉芽腫病和大動(dòng)脈炎，延遲診斷平均達(dá)13 個(gè)月[1-3]。1972 年Giedon 等首次描述該病為“慢性對(duì)稱性骨髓炎”，后有研究者將其重新命名為CRMO。既往流行病學(xué)顯示其發(fā)病率為1（/1.6～2）×105，但隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，特別是全身MRI的應(yīng)用，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到該病發(fā)病率被嚴(yán)重低估[1,4]。有研究[5]報(bào)道CRMO 與細(xì)菌性骨髓炎的發(fā)生率相當(dāng)。近年CRMO 備受臨床關(guān)注，特別是放射科醫(yī)生對(duì)該病的早期診斷，可減少病人的非必要轉(zhuǎn)診和/或無(wú)效治療，同時(shí)對(duì)預(yù)防疾病進(jìn)展具有重要意義[6]。

1 CRMO 臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制

1.1 CRMO 臨床表現(xiàn) CRMO 病人通常表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括疼痛、腫脹、一個(gè)或多個(gè)部位活動(dòng)受限。該病受累部位的數(shù)量、復(fù)發(fā)率和預(yù)后有很大差異。CRMO 平均發(fā)病年齡常在9 歲左右，女孩多于男孩；臨床起病隱匿，呈慢性病程，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，甚至有至成年的報(bào)道，具有發(fā)作、緩解及復(fù)發(fā)交替進(jìn)行的特點(diǎn)；疾病急性期C 反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）可有輕度升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)通常保持正常；70%～99%的CRMO 病人存在多病灶，且隨病程進(jìn)展病灶數(shù)增加，平均可累及8 個(gè)病灶（2~27 個(gè)病灶）[7]。幾乎所有的骨骼均可受累，最常見(jiàn)的受累部位是下肢長(zhǎng)骨干骺端、骨盆、椎體和鎖骨。Wipff 等[8]首次報(bào)道了不同病灶分布與臨床癥狀及預(yù)后的關(guān)系，對(duì)178 例病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨診，根據(jù)臨床演變及影像檢查結(jié)果將病人分為以下3 組：①重型組，男性多見(jiàn)，97%病人為多灶型，鎖骨受累罕見(jiàn)，CRP 升高，通常需要接受雙膦酸鹽、抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor,TNF-α）治療，復(fù)發(fā)率達(dá)22%，此型預(yù)后較差；②中間型組，病人預(yù)后較好，但對(duì)治療的依賴性更大，13%病人需接受雙膦酸鹽及抗TNF-α 治療，緩解率達(dá)48%，以多灶性病變和炎癥綜合征的女性病人為主；③輕型組，預(yù)后良好，以女性病人鎖骨單灶性發(fā)病為主，很少（2%）使用雙膦酸鹽及抗TNF-α 治療。

1.2 CRMO 發(fā)病機(jī)制及病理改變 目前對(duì)CRMO的病因仍有爭(zhēng)議，一些研究已表明感染與此病無(wú)關(guān)，如有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)病人血液或者病灶中微生物檢測(cè)結(jié)果始終為陰性，在治療CRMO 中抗生素?zé)o效。應(yīng)用非甾體抗炎藥能明顯改善疼痛也支持了這一假設(shè)。

CRMO 潛在的發(fā)病機(jī)制是先天性免疫系統(tǒng)失調(diào)，即促炎細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、IL-1、TNF-α]分泌旺盛和抗炎細(xì)胞因子(IL-9,IL-10,IL-18）分泌不足，這種不平衡可能在CRMO 發(fā)病機(jī)制中起核心作用，因?yàn)檫@些細(xì)胞因子通過(guò)激活成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨吸收和重塑中發(fā)揮作用[11-12]。

CRMO 的組織病理學(xué)顯示非特異性炎癥改變：病變?cè)缙冢憩F(xiàn)為急性炎癥改變，中性粒細(xì)胞增多,可出現(xiàn)骨吸收和骨壞死；進(jìn)展期，炎癥浸潤(rùn)以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主，部分病例表現(xiàn)為肉芽腫灶；病變后期，以纖維化改變?yōu)橹?，在炎癥周圍可以看到成骨細(xì)胞所致的反應(yīng)性新骨形成的征象。這與影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)的骨硬化表現(xiàn)相似。

1.3 CRMO 診斷策略 Falip 等[13]提出了一種有助于診斷和決策的診斷策略，當(dāng)影像學(xué)提示慢性骨髓炎征象時(shí)，如果臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不確定，即炎癥指標(biāo)輕度增高，則需要進(jìn)一步行全身MRI（wholebody MRI,WBMRI）檢查。如果證實(shí)多病灶和/或發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶，應(yīng)接受CRMO 治療并定期隨訪。如果病變?cè)谟跋駥W(xué)上是非典型的單發(fā)骨病，則應(yīng)進(jìn)行活檢，排除細(xì)菌性骨髓炎、朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥或惡性病變。

2 影像學(xué)檢查及其表現(xiàn)

影像學(xué)檢查對(duì)CRMO 的診斷有重要提示作用。全身骨骼閃爍顯像或WBMRI 在檢出病變及其累及范圍方面有很大價(jià)值。閃爍顯像掃描僅對(duì)檢測(cè)成骨細(xì)胞活動(dòng)敏感，不能對(duì)病變特征進(jìn)行分析，還需要靜脈注射核素，而且對(duì)兒童及青少年病人有較高輻射劑量,因而不適于臨床廣泛應(yīng)用。WBMRI 目前被認(rèn)為是一種特異性較高且無(wú)輻射的影像檢查手段[14]。

2.1 X 線及CT X 線檢查通常為CRMO 首選檢查方法。疾病不同階段的X 線表現(xiàn)不同。病變初期X線表現(xiàn)幾乎正常，隨著病變進(jìn)展逐步出現(xiàn)長(zhǎng)骨干骺端溶骨性破壞、骨質(zhì)硬化及新骨形成，較少出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，無(wú)死骨形成。X 線檢查特異性較低，尤其對(duì)于單發(fā)病灶，較難與骨腫瘤、骨髓炎或朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥鑒別，而且不能很好地發(fā)現(xiàn)多骨受累。

CT 檢查較X 線能更敏感地顯示骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)硬化及骨皮質(zhì)增厚及周圍軟組織腫脹等改變，特別是利于顯示胸骨、脊柱等部位小的骨質(zhì)破壞。但對(duì)于早期病變的診斷敏感性較低，不能顯示骨髓水腫等影像改變，且因其輻射劑量較大，限制了在兒童疾病中的廣泛應(yīng)用。

2.2 MRI MRI 的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)輻射且對(duì)骨髓及軟組織病變敏感，因此不僅可以分析病灶特征，亦可對(duì)多病灶及其解剖分布進(jìn)行檢測(cè)。MRI 在監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展及治療療效方面具有重要作用[15-17]。

依據(jù)病變的不同時(shí)期MRI 可敏感地發(fā)現(xiàn)骨髓水腫、溶骨性破壞、骨皮質(zhì)增厚硬化等改變。CRMO典型的MRI 表現(xiàn)是骨髓水腫，在T1WI 上病變信號(hào)強(qiáng)度低于肌肉信號(hào)強(qiáng)度，T2WI 及脂肪抑制序列上病變呈高信號(hào)，多位于長(zhǎng)骨干骺端，病變邊界不清楚。也有一些文獻(xiàn)[15]報(bào)道關(guān)于CRMO 骨骺受累的表現(xiàn),但目前認(rèn)為不伴有干骺端受累的單純骨骺病變不作為診斷CRMO 的典型表現(xiàn)。

2.3 WBMRI 隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，WBMRI 被認(rèn)為是CRMO 首選檢查和監(jiān)測(cè)療效的手段[18-20]。WBMRI在檢出病變及其累及模式方面有很大價(jià)值，有助于發(fā)現(xiàn)全身受累部位（包括亞臨床病變），并能明確受累的骨骼類型，特別是易于忽略的椎體病變，某些情況下還可發(fā)現(xiàn)其他器官受累信息。這有助于CRMO 的明確診斷及對(duì)病人的隨診管理。

2.3.1 掃描序列 WBMRI 的目標(biāo)是在盡可能短的時(shí)間內(nèi)最大限度地覆蓋全身進(jìn)行檢查，在保持適合兒童的掃描時(shí)間基礎(chǔ)上優(yōu)化掃描序列及掃描方向。目前多數(shù)研究[14,19-20]認(rèn)為WBMRI 冠狀面短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)（short-tau inversion recovery，STIR） 序列是CRMO 首選檢查序列，利于顯示全身骨骼受累范圍，特別是能夠敏感地檢出未出現(xiàn)臨床癥狀的病灶。T1WI 在鑒別骨髓病變與紅骨髓信號(hào)中非常重要。CRMO 的骨髓炎性病變，在T1WI 上呈低信號(hào)，紅骨髓在T1WI 上呈中等信號(hào)，兩者在STIR 序列上均呈高信號(hào)[14]。擴(kuò)散加權(quán)成像及T2WI 明顯延長(zhǎng)檢查時(shí)間，但未能提高檢查敏感度，這一觀點(diǎn)與美國(guó)兒科放射學(xué)會(huì)關(guān)于兒童WBMRI 應(yīng)用的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果相一致[21]。由于越來(lái)越多研究者認(rèn)識(shí)到脊柱受累在CRMO 中有較高的發(fā)生率，同時(shí)Wipff 等[8]研究顯示椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)為17.5%，表明及早發(fā)現(xiàn)脊柱受累對(duì)預(yù)防椎體塌陷非常重要。脊柱矢狀面成像不僅可以發(fā)現(xiàn)椎體信號(hào)異常，還可以檢測(cè)椎體終板塌陷及椎體楔形變，因此建議在WBMRI 檢查時(shí)，增加脊柱矢狀面STIR 序列作為常規(guī)檢查[19]。

2.3.2 WBMRI 影像特征 多灶性和特定骨骼部位的累及是CRMO 的主要影像特征。全身多部位病灶的檢出對(duì)本病的診斷具有重要價(jià)值。Wipff 等[8]CRMO 隊(duì)列研究顯示，178 例病人的456 個(gè)受累部位主要包括:下肢（47%）、骨盆（16%）、鎖骨（10%）、椎骨（8%）和下頜骨（2%）；經(jīng)過(guò)4 年隨診最終確診12 例病人為單發(fā)病灶；21 例病人最初出現(xiàn)骨外表現(xiàn)（包括炎癥性腸病、掌跖膿皰病、銀屑病、嚴(yán)重痤瘡）；3 例有CRMO 家族史。

Andronikou 等[22]對(duì)37例CRMO病人進(jìn)行WBMRI檢查，共檢出317 個(gè)病灶，累及全身20 個(gè)部位。根據(jù)受累部位，描述了CRMO 的2 種主要分布模式：①脛骨-四肢骨多灶型（54%），70%的脛骨病變?yōu)閷?duì)稱性受累，并常伴有更多的骨骼(股骨遠(yuǎn)端、跗骨、橈骨、尺骨、肋骨)受影響，鎖骨無(wú)受累。該亞型多為男性，預(yù)后較差。②鎖骨-脊柱寡灶型（24%），鎖骨受累伴有或不伴脊柱病變（19%），女性多見(jiàn)，預(yù)后較好。這種病灶分布模式未能涵蓋所有病例，可否用于預(yù)測(cè)預(yù)后和/或指導(dǎo)治療尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

由于鎖骨并非是細(xì)菌性骨髓炎的典型部位，因此鎖骨受累對(duì)提示CRMO 的診斷非常有價(jià)值。有文獻(xiàn)[23]報(bào)道CRMO 為單灶性病變時(shí)，鎖骨和下頜骨是最容易受累及的部位，提示如果發(fā)現(xiàn)鎖骨及下頜骨病變，特別是發(fā)生于兒童或青少年，應(yīng)進(jìn)行鑒別診斷。CRMO 鎖骨病變的發(fā)生率約為30%，通常累及鎖骨內(nèi)側(cè)三分之一，可出現(xiàn)骨質(zhì)增生硬化及骨膜反應(yīng)，軟組織信號(hào)異常[24]。

Arnoldi 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，隨著WBMRI 的應(yīng)用，脊柱病變的檢出率越來(lái)越高，可達(dá)8.4%~33%，甚至更高，由此可見(jiàn)脊柱是CRMO 最典型和常見(jiàn)的發(fā)病部位之一，主要累及胸椎，其次是腰椎、頸椎和骶部脊柱；研究還發(fā)現(xiàn)受累椎體骨髓信號(hào)增高，終板不規(guī)則，三分之二的病例可累及多個(gè)椎體，多椎體受累時(shí)椎間盤(pán)保持正常，從而可與感染性脊柱炎鑒別。因此，早期發(fā)現(xiàn)脊柱受累對(duì)預(yù)防椎體骨折及脊柱畸形非常重要。

3 CRMO 治療

CRMO 治療目標(biāo)是減輕疼痛和預(yù)防疾病進(jìn)展，保護(hù)受累骨骼避免造成永久性損害，特別是對(duì)于兒童病人早期確診和治療對(duì)維持生長(zhǎng)時(shí)期骨骼的正常發(fā)育、預(yù)防生長(zhǎng)板過(guò)早閉合導(dǎo)致的肢體長(zhǎng)度不一、防止椎體骨折所致脊柱畸形以及降低致殘率非常重要。

目前，對(duì)CRMO 的治療尚無(wú)指南，仍是憑借醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)。非甾體抗炎藥是治療CRMO 的首選藥物，既可控制疼痛，又可預(yù)防骨損傷。大多數(shù)CRMO 病人對(duì)各種非甾體抗炎藥有良好的反應(yīng)。對(duì)于非甾體抗炎藥治療無(wú)效或脊柱受累的病人，近年有研究者提出了一種治療升級(jí)方案，考慮使用雙膦酸鹽和TNF-α 抑制劑進(jìn)行二線治療，以緩解癥狀并使骨形態(tài)恢復(fù)正常，如Su?ko 等[26]采用雙磷酸鹽治療76 例兒童CRMO，結(jié)果顯示患兒疼痛減輕、癥狀改善和骨損傷的影像表現(xiàn)改善。也有研究[27]顯示雙磷酸鹽適用于多灶性、脊柱受累及下頜骨受累的病人。當(dāng)雙膦酸鹽無(wú)效或存在全身癥狀（如發(fā)熱）時(shí)，則推薦使用TNF-α 抑制劑治療[28]。綜上，生物制劑對(duì)CRMO的治療發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，但尚需通過(guò)更多的研究來(lái)了解其確切的分子病理生理學(xué)，根據(jù)相關(guān)機(jī)制對(duì)病人進(jìn)行分層，提供個(gè)性化和靶向治療。

4 鑒別診斷

當(dāng)CRMO 表現(xiàn)為單骨病變時(shí)通常診斷比較困難，需行穿刺活檢明確診斷。CRMO 主要與感染及腫瘤或腫瘤樣病變進(jìn)行鑒別：①感染性骨髓炎，早期X 線表現(xiàn)為蟲(chóng)蝕樣骨質(zhì)破壞、骨膜反應(yīng)及周圍軟組織腫脹，進(jìn)展期可出現(xiàn)骨質(zhì)增生硬化，亦可有死骨形成；MRI 表現(xiàn)為骨髓水腫、骨質(zhì)破壞及軟組織腫脹或膿腫形成；臨床上常具有典型的局部紅腫熱痛的感染表現(xiàn)，且實(shí)驗(yàn)室檢查炎癥指標(biāo)明顯升高。②朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥，常為單骨受累，多累及顱骨和中軸骨，亦可累及長(zhǎng)骨。顱骨病變X 線表現(xiàn)為圓形或類圓形骨質(zhì)破壞，邊界清晰，無(wú)邊緣硬化及骨膜反應(yīng)；累及椎體可表現(xiàn)為單發(fā)椎體楔形變，不同程度的溶骨性破壞及周圍軟組織腫塊，椎間隙正常；長(zhǎng)骨病變表現(xiàn)為長(zhǎng)骨干骺端溶骨性骨質(zhì)破壞為主，骨皮質(zhì)變薄，可見(jiàn)層狀骨膜反應(yīng)，無(wú)死骨，病變長(zhǎng)軸與骨干平行；臨床上可有皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，病理可見(jiàn)異常朗格漢斯細(xì)胞浸潤(rùn)。③惡性骨腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤，如發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶或伴有明顯軟組織腫塊，有助于與CRMO 鑒別。

5 小結(jié)

CRMO 是一種由于認(rèn)識(shí)不足、發(fā)病率被嚴(yán)重低估的罕少見(jiàn)骨病。其診斷常常被延遲，目前仍通過(guò)排除性診斷來(lái)確診。WBMRI 檢查發(fā)現(xiàn)多部位、對(duì)稱性、干骺端病灶表現(xiàn)對(duì)該病的確診有重要價(jià)值。在缺乏其他臨床或?qū)嶒?yàn)室特征性指標(biāo)時(shí)，WBMRI 是臨床醫(yī)生管理CRMO 兒童和青少年病人的最重要工具。對(duì)CRMO 的充分認(rèn)識(shí)、早期診斷及有效治療對(duì)預(yù)防生長(zhǎng)期的長(zhǎng)骨畸形及脊柱椎體塌陷具有重要意義。