李倩 唐茁月，2*

作者單位：1 重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016；2 重慶市人民醫(yī)院放射科

胰腺癌是一種惡性程度高、致死率高的消化系統(tǒng)腫瘤，據(jù)2020 年美國癌癥協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，其中約90%為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）；PDAC 起病隱匿且侵襲性強(qiáng)，5 年生存率僅約9%[1]。影像學(xué)檢查在PDAC 的診療過程中發(fā)揮重要作用，但主要通過病灶的形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行評估，故客觀性及敏感度不高。影像組學(xué)可以從海量影像信息中高通量提取肉眼無法識別的影像特征，全面、無創(chuàng)地量化病灶異質(zhì)性，為疾病的診斷、治療及預(yù)后提供依據(jù)。本文就影像組學(xué)在PDAC 中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述

2012 年荷蘭研究者Lambin 等[2]首次提出影像組學(xué)的概念，即“高通量從影像中提取大量特征，將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可挖掘數(shù)據(jù)”。其工作流程主要包括5 個方面:①圖像獲取，主要通過超聲、CT、MRI 和PET 等醫(yī)學(xué)成像技術(shù)獲得。②圖像分割，包括手動分割、半自動及全自動分割興趣區(qū)，目前常采用手動分割和半自動分割，前者精準(zhǔn)度高但可重復(fù)性和效率低，而半自動分割法高效且可重復(fù)性高。③特征提取，影像組學(xué)特征可通過Pyradiomics、MaZda、IBEX 等軟件進(jìn)行提取，分為形態(tài)學(xué)特征、一階直方圖特征、二階及高階紋理特征。形態(tài)學(xué)特征用于描述形狀、三維體積等幾何參數(shù)；一階特征用于描述各體素灰度的分布；二階特征用于描述圖像的局部重復(fù)模式與排列屬性；高階特征加入了濾波器或高階圖像描述指標(biāo)。④特征篩選，為消除冗余特征、降低過擬合的風(fēng)險，需要采用最小絕對值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）、邏輯回歸（logistic regression，LR）、聚類分析以及主成分分析等算法對特征進(jìn)行降維。⑤模型建立，目前多采用支持向量機(jī)（support vector machine,SVM）、隨機(jī)森林（random forest,RF）、LR 等機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建模型。通過受試者操作特征曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度等指標(biāo)評估模型的診斷效能。

2 影像組學(xué)在PDAC 中的應(yīng)用

2.1 鑒別診斷 臨床診斷PDAC 主要依賴于影像學(xué)檢查，典型影像表現(xiàn)為邊緣模糊的乏血供腫塊，強(qiáng)化程度弱于周圍正常胰腺組織。由于部分不典型PDAC 的影像表現(xiàn)與其他胰腺疾病有重疊，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查難以鑒別，而影像組學(xué)通過定量分析腫瘤形狀、直方圖及紋理等特征有望解決該難題。Reinert 等[3]對53 例PDAC 和42 例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm, PNEN)的CT 門靜脈期影像進(jìn)行組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)中值、最大值、灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrices,GLCM）的相關(guān)信息測度2 等8 個組學(xué)特征的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項大樣本研究[4]發(fā)現(xiàn)結(jié)合7個CT 動脈期影像組學(xué)特征、2 個影像學(xué)征象及CA-199 指標(biāo)構(gòu)建聯(lián)合模型可以準(zhǔn)確鑒別PDAC 和PNEN，診斷效能明顯優(yōu)于影像學(xué)征象模型，AUC 分別為0.884 和0.775。在區(qū)分PDAC 和腫塊型慢性胰腺炎的相關(guān)研究中，Deng 等[5]分析MRI 多模態(tài)影像發(fā)現(xiàn)，T1WI 的5 個特征、T2WI 的7 個特征、動脈期的7 個及門靜脈期的9 個特征均能有效鑒別兩者，其中門靜脈期組學(xué)模型效能優(yōu)于T1WI、T2WI 及動脈期組學(xué)模型。此外，Liu 等[6]對PDAC 和自身免疫性胰腺炎病人的PET/CT 多模態(tài)影像進(jìn)行二維/三維組學(xué)分析，結(jié)果表明三維特征比二維特征更具鑒別價值，進(jìn)一步結(jié)合SVM 分類器構(gòu)建組學(xué)模型，AUC值達(dá)0.93。也有研究通過影像組學(xué)分析實現(xiàn)PDAC的三分類鑒別，王等[7]從199 個胰腺局灶性病變的CT 影像中提取一階直方圖、GLCM、灰度游程長度（gray level run length,GLRL）及灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix,GLSZM）等46 個組學(xué)特征，通過6 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建模型發(fā)現(xiàn)所有方法中RF 法鑒別診斷PDAC、PNEN 及實性假乳頭狀瘤的AUC 最高（0.80）。

上述研究表明CT、MRI 及PET 影像組學(xué)分析有助于準(zhǔn)確鑒別PDAC 與PNEN、腫塊型慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎及實性假乳頭狀瘤，尚缺乏影像組學(xué)鑒別PDAC 和溝槽性胰腺炎的相關(guān)研究，準(zhǔn)確區(qū)分兩者能有效避免過度醫(yī)療，對臨床有重要意義。除此之外，目前影像組學(xué)的研究大多為疾病的二分類鑒別，未來還需繼續(xù)探索PDAC 的多分類鑒別診斷，更好滿足臨床需求。

2.2 對PDAC 生物學(xué)行為的評估 病理分級是PDAC 病人的獨立預(yù)后因素之一，分化程度越低，越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和血管浸潤，預(yù)后越差[8]。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢是術(shù)前獲取病理分級的常用方法，屬于有創(chuàng)檢查，且腫瘤具有時間和空間異質(zhì)性，術(shù)前活檢病理結(jié)果不能等同于術(shù)后大體病理結(jié)果。影像組學(xué)能整體分析腫瘤內(nèi)部的定量數(shù)據(jù)特征，有望取代有創(chuàng)性病理檢查。Chang 等[9]回顧性分析301 例PDAC 病人，共提取1 452 個CT 胰腺實質(zhì)期影像組學(xué)特征，其中10 個特征為最關(guān)鍵的預(yù)測因子。該研究基于預(yù)測因子利用LASSO 回歸算法構(gòu)建組學(xué)評分系統(tǒng)，成功對高級別和低級別PDAC 分類，其中低級別組包括高分化和中分化PDAC，高級別組包括低分化和未分化PDAC，在訓(xùn)練集、內(nèi)外部驗證集中的AUC 分別為0.96、0.91 和0.77。Xing 等[10]對149 例PDAC 病人PET/CT 影像進(jìn)行組學(xué)分析，利用XGBoost 機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別建立了PET 組學(xué)模型、CT 組學(xué)模型以及兩者聯(lián)合的組學(xué)模型，并利用其區(qū)分高分化和中低分化PDAC，AUC 值分別為0.771、0.817、0.921，表明應(yīng)用PET/CT 結(jié)合的方案有助于預(yù)測PDAC 病理分級。目前運用影像組學(xué)預(yù)測PDAC 病理分級的相關(guān)研究中大多采用二分類，可能是由于未分化和高分化病人較少，未來可以構(gòu)建多中心共享數(shù)據(jù)庫擴(kuò)大樣本量，進(jìn)而實現(xiàn)病理的多分類分級。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響PDAC 病人預(yù)后的重要因素[11]，術(shù)前準(zhǔn)確識別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)能避免不必要的淋巴結(jié)清掃，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。Gao 等[12]探討CT 影像組學(xué)特征預(yù)測PDAC 病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值，利用最大相關(guān)最小冗余以及LASSO 算法篩選得到10 個最佳特征構(gòu)建影像組學(xué)評分，進(jìn)一步采用多因素LR 方法結(jié)合影像學(xué)征象和影像組學(xué)評分建立影像組學(xué)列線圖，結(jié)果表明影像組學(xué)列線圖預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能明顯優(yōu)于單獨的影像學(xué)征象模型（AUC 為0.95 和0.81）。An 等[13]對148 例PDAC病人的術(shù)前雙能CT 影像（40、100、150 keV）進(jìn)行組學(xué)分析和深度學(xué)習(xí)來預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合100 keV 和150 keV 影像構(gòu)建的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測效能最佳，AUC 為0.87，進(jìn)一步結(jié)合臨床影像危險因素（CT 報告的T 分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及葡萄糖水平）后預(yù)測效能提高（AUC 為0.92）。上述研究均表明基于腫瘤影像組學(xué)特征能輔助預(yù)測PDAC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但尚缺乏基于淋巴結(jié)自身影像組學(xué)特征直接評估淋巴結(jié)狀態(tài)的相關(guān)研究，可能是由于腹腔淋巴結(jié)在病理及影像之間很難實現(xiàn)完全一一對應(yīng)，可以在該領(lǐng)域進(jìn)行嘗試性研究。

影像組學(xué)還被運用于分析PDAC 胰周血管受累情況，有助于準(zhǔn)確評估病人可切除性和制定手術(shù)方案。Rigiroli 等[14]首次利用影像組學(xué)分析緊貼腸系膜上動脈（superior mesenteric artery,SMA）周圍軟組織與腫瘤組織之間的關(guān)系，并結(jié)合LR 算法構(gòu)建組學(xué)模型。該模型在評估SMA 受累情況方面的診斷效能明顯優(yōu)于多學(xué)科專家團(tuán)隊（放射科、腫瘤科、介入科），AUC 值分別0.71 和0.54。Chen 等[15]在腫瘤與門靜脈、腸系膜上靜脈最大接觸面勾畫PDAC 病灶興趣區(qū)進(jìn)行影像組學(xué)分析，將CT 門靜脈期組學(xué)特征及其相應(yīng)的回歸系數(shù)加權(quán)線性組合構(gòu)建血管受累評分模型，可以顯著提高青年放射醫(yī)師的診斷敏感度(0.895 和0.632)。以上研究表明影像組學(xué)在評估PDAC 腸系膜上動、靜脈及門靜脈受累方面具有一定潛力，但目前尚缺乏評估腹腔干、肝總動脈等胰周血管受累情況的相關(guān)研究，還有待今后進(jìn)一步探索。

2.3 影像基因組學(xué)的研究 影像與基因之間存在緊密聯(lián)系，基因?qū)用娴母淖兛审w現(xiàn)在宏觀影像中[16]，影像基因組學(xué)旨在挖掘腫瘤基因組數(shù)據(jù)和影像信息間的聯(lián)系，目前已初步運用于PDAC。Lim 等[17]使用CGITA 軟件分析48 例PDAC 病人PET 影像預(yù)測KRAS、SMAD4、TP53 及CDKN2A 4 個PDAC 驅(qū)動基因的表達(dá)，結(jié)果表明分別有6 個和3 個影像組學(xué)特征與SMAD4 及KRAS 基因表達(dá)具有相關(guān)性，而TP53 及CDKN2A 基因表達(dá)與組學(xué)特征之間不具有相關(guān)性。而另一項研究[18]嘗試?yán)迷鰪?qiáng)CT 門靜脈期影像組學(xué)來預(yù)測PDAC 驅(qū)動基因表達(dá)狀態(tài)，該研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征只能預(yù)測SMAD4 基因表達(dá)狀態(tài)，無法預(yù)測KRAS、TP53 及CDKN2A 3 種驅(qū)動基因表達(dá)狀態(tài)。也有文獻(xiàn)報道影像組學(xué)能預(yù)測TP53基因表達(dá)狀態(tài)，如Gao 等[19]將57 例PDAC 病人根據(jù)TP53 表達(dá)狀態(tài)不同分為突變型和野生型，從MRI多模態(tài)影像[平掃及增強(qiáng)T1WI、T2WI，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）]和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖中提取378 個組學(xué)特征并利用SVM 機(jī)器學(xué)習(xí)分類器進(jìn)行訓(xùn)練，通過不同的序列組合對TP53 表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合ADC-DWI-T2WI-動脈晚期序列構(gòu)建模型表現(xiàn)最佳，AUC 值達(dá)0.96，準(zhǔn)確度達(dá)0.91。雖然上述研究表明影像組學(xué)可以無創(chuàng)預(yù)測PDAC 的基因表型，但研究結(jié)果存在一定差異，這可能與納入對象的異質(zhì)性、檢查方式的不同等有關(guān)。因此，進(jìn)行多中心多設(shè)備多參數(shù)研究，制定相對統(tǒng)一的圖像采集標(biāo)準(zhǔn)以提高影像基因組學(xué)的可靠性將會是未來研究重點。

2.4 治療療效的評估 隨著立體定向全身放射治療、新輔助治療、免疫治療等新興治療方式不斷涌現(xiàn)，準(zhǔn)確評估療效對制定和及時調(diào)整治療方案具有重要意義。目前臨床主要依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估PDAC 放化療療效。該方法基于腫瘤的體積變化進(jìn)行評估，而腫瘤細(xì)胞滅活會誘導(dǎo)炎癥及間質(zhì)纖維化反應(yīng)，導(dǎo)致體積無顯著變化。同時，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查無法準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤活性成分和炎癥、纖維組織成分，影像組學(xué)能提取肉眼無法識別的深層次信息，有助于評估PDAC 治療療效。Simpson 等[20]嘗試?yán)玫蛨鰪?qiáng)MRI 影像組學(xué)特征預(yù)測PDAC 病人立體定向放射治療療效，并探討了2 種特征選擇方法對預(yù)測療效的價值，其中RF 模型最終納入GLCM的能量和GLSZM 的灰度方差2 個特征，LASSO 模型僅納入GLCM 的能量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 個模型得到了相同的診斷效能，AUC 值均為0.81。Ciaravino 等[21]納入17 例經(jīng)新輔助化療后達(dá)手術(shù)可切除狀態(tài)的PDAC 病人，對比化療前后的CT 影像紋理特征發(fā)現(xiàn)峰度變化量差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項研究[22]也證實了影像組學(xué)特征在評估PDAC 病人新輔助治療療效中的價值，通過比較放化療期間影像組學(xué)特征的每日變化量發(fā)現(xiàn)，治療應(yīng)答者的CT 平均值、偏度值在治療后顯著降低，標(biāo)準(zhǔn)差和峰度值顯著升高。

有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答需要CD8+T 細(xì)胞協(xié)調(diào)，CD8+T 細(xì)胞浸潤程度高的腫瘤更容易對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答，因此預(yù)測CD8+T 細(xì)胞浸潤程度有助于預(yù)測PDAC 病人免疫治療療效。免疫組織化學(xué)是評估腫瘤內(nèi)CD8+T 細(xì)胞數(shù)量的金標(biāo)準(zhǔn)，但因有創(chuàng)、耗時且不可重復(fù)，故而限制了其臨床應(yīng)用。有研究表明影像組學(xué)可用于預(yù)測腫瘤內(nèi)CD8+T 細(xì)胞含量，Bian等[23]納入144 例PDAC 病人，利用T1WI 及T2WI 影像組學(xué)特征構(gòu)建組學(xué)模型能有效區(qū)分CD8＋T 細(xì)胞高浸潤和低浸潤組，在訓(xùn)練集和驗證集中AUC 分別為0.85 和0.76。Li 等[24]也進(jìn)行了相似的研究，收集行增強(qiáng)CT 檢查和免疫組化檢查的184 例PDAC病人，從1 409 個原發(fā)腫瘤的組學(xué)特征中篩選出10個最佳特征，利用XGBoost 建立包括腫瘤大小和影像組學(xué)特征的組學(xué)模型來預(yù)測CD8+T 細(xì)胞浸潤程度，結(jié)果顯示該模型的AUC 值在訓(xùn)練集和驗證集分別為0.75 和0.67。

綜上，影像組學(xué)在反映PDAC 治療療效方面具有一定前景，可早期識別能受益于新輔助治療、放化療、免疫治療等方式的PDAC 病人，進(jìn)而有助于臨床醫(yī)師制定最佳的治療方案。

2.5 預(yù)后預(yù)測 影像組學(xué)特征能提供與臨床資料互補(bǔ)的腫瘤異質(zhì)性信息，有望成為一類重要的預(yù)后預(yù)測因子，準(zhǔn)確預(yù)測PDAC 病人預(yù)后能輔助臨床選擇合理的治療及護(hù)理方式。Khalvati 等[25]多中心驗證影像組學(xué)特征預(yù)測PDAC 病人根治性切除術(shù)后的總體生存率（overall survival,OS）的價值，基于腫瘤的最大截面提取410 個特征，最終得到GLCM 的和熵以及集群趨勢2 個特征是最有效的預(yù)測因子。Healy 等[26]在一項多中心研究中，收集576 例行根治性切除術(shù)后的PDAC 病人，從病灶提取的116 個影像組學(xué)特征中篩選得到4 個最優(yōu)特征構(gòu)建影像組學(xué)評分系統(tǒng)，利用Cox 建立包括影像組學(xué)特征、6個術(shù)前臨床影像危險因素的影像組學(xué)模型，該模型在預(yù)測可切除PDAC 病人OS 方面優(yōu)于單獨的術(shù)前臨床影像危險因素模型以及術(shù)后TNM 分期模型，在內(nèi)外部驗證集的C 指數(shù)分別為0.626、0.545。Li等[27]使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別構(gòu)建腫瘤組學(xué)模型、腫瘤周圍（外擴(kuò)3~7 mm）組學(xué)模型及兩者結(jié)合的聯(lián)合模型，3 個模型在預(yù)測PDAC 根治性切除術(shù)后1 年和2 年復(fù)發(fā)風(fēng)險表現(xiàn)良好，其中聯(lián)合模型的診斷效能最高，在驗證集AUC 分別為0.732和0.709，結(jié)合CA-199 構(gòu)建多參數(shù)列線圖模型獲得更高的診斷效能（AUC=0.764、0.773）。此外，影像組學(xué)也可用于預(yù)測不可切除PDAC 病人的預(yù)后。Kim等[28]研究發(fā)現(xiàn)PDAC 病人新輔助治療前后的熵值降低程度與OS 相關(guān)，熵值可以反映灰度分布不均勻性和紋理不規(guī)則性，熵值越低表明腫瘤異質(zhì)性越低、預(yù)后越好，且生存期延長。另一項研究[29]使用MATLAB軟件對PDAC 腫瘤行立體定向全身放射治療1 次和5 次后的MRI 影像進(jìn)行組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5 次治療后與1 次治療后的偏度值比與無進(jìn)展生存時間顯著相關(guān)，有效地將PDAC 病人分為高風(fēng)險進(jìn)展組（偏度值比＞0.95）和低風(fēng)險進(jìn)展組（≤0.95）。Mori等[30]對176 例晚期PDAC 病人放化療前后的PET 影像提取198 個組學(xué)特征，經(jīng)多變量Cox 比例風(fēng)險回歸分析發(fā)現(xiàn)，質(zhì)心偏移和第10 百分位數(shù)2 個直方圖特征與無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，質(zhì)心偏移值越低和第10 百分位數(shù)越高，病人預(yù)后越差。

綜上，影像組學(xué)在預(yù)測PDAC 根治性切除術(shù)后和不可切除PDAC 病人晚期預(yù)后方面具有一定價值，目前尚缺乏影像組學(xué)特征識別PDAC 術(shù)后術(shù)區(qū)軟組織成分的相關(guān)研究，而傳統(tǒng)影像學(xué)檢查難以鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和術(shù)后炎性反應(yīng)，對該領(lǐng)域開展針對性研究具有較高的臨床價值。

3 PDAC 影像組學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

3.1 影像獲取及標(biāo)準(zhǔn)化 基于大數(shù)據(jù)的影像組學(xué)研究對數(shù)據(jù)量提出了嚴(yán)格的要求，我國大多醫(yī)院缺乏統(tǒng)一的隨訪中心，且目前針對PDAC 的多中心共享數(shù)據(jù)庫尚未建立，多數(shù)研究的樣本量受限。同時，PDAC 的掃描方案、參數(shù)設(shè)置和重建算法等方面仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[31]，會嚴(yán)重影響研究結(jié)果的可重復(fù)性。

3.2 圖像分割 由于PDAC 腫瘤呈浸潤性生長，與周圍組織分界欠清，手動分割存在較大誤差，自動分割算法可以消除勾畫者間的偏倚，高效且準(zhǔn)確。相信隨著深度學(xué)習(xí)與人工智能的不斷發(fā)展，能夠研制出一種公認(rèn)精準(zhǔn)的自動分割法。

3.3 特征提取、篩選及建模 影像組學(xué)提取的海量特征需要進(jìn)一步篩選才能得到穩(wěn)定且可靠的特征，大多研究通過大量測試后確定一種最合適的特征提取和建模方法，主觀性及隨機(jī)性較強(qiáng)，如何根據(jù)不同的研究目的選擇表現(xiàn)最佳的特征篩選及建模方法作為標(biāo)準(zhǔn)是亟待解決的問題。

4 小結(jié)

影像組學(xué)在PDAC 鑒別診斷、生物學(xué)行為及療效評估、預(yù)后預(yù)測等相關(guān)研究中已取得一定進(jìn)展，未來影像組學(xué)聯(lián)合深度學(xué)習(xí)、人工智能等新技術(shù)有助于更好地理解PDAC 發(fā)生、發(fā)展過程中的基因、蛋白質(zhì)表達(dá)模式和細(xì)胞循環(huán)途徑的改變，為臨床提供更多有用的信息。