張佳菊

650031昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟內科，云南昆明

洋地黃類藥物歷史悠久，在臨床上主要用于治療心力衰竭和心律失常。在臨床應用過程中，因洋地黃類藥物治療窗窄，個體差異性大，且影響因素較多(除藥物劑量外，影響其吸收、分布及代謝的因素發(fā)生改變都會影響地高辛血藥濃度)。使得臨床上洋地黃類藥物中毒并不少見，尤其是心律失?！，F(xiàn)分析1例洋地黃中毒引起ICD電風暴患者的臨床表現(xiàn)及治療過程，現(xiàn)報告如下。

病歷資料

患者，女，58 歲。2015年因反復黑矇、暈厥就診于保山市人民醫(yī)院，住院期間有胸悶、氣短癥狀，查體雙肺有啰音、雙下肢水腫，查腦鈉肽(BNP)增高，心臟彩超無異常，動態(tài)心電圖提示：竇性停搏、陣發(fā)性室速、陣發(fā)性房顫，診斷為病竇綜合征、陣發(fā)性室速、心力衰竭，于2015年8月30日置入單腔ICD。出院后規(guī)律服用美托洛爾片(12.5 mg，2 次/d)、呋塞米片(20 mg，晨服)、氫氯噻嗪片(20 mg，晨服)、貝那普利片(5 mg，晨服)、螺內酯片(20 mg，晨服)、氯化鉀片(1 g，2 次/d)、阿司匹林(100 mg，1 次/d)。2017年因ICD電擊到當?shù)蒯t(yī)院就診，ICD程控提示室速事件發(fā)作，并成功用ICD處理，期間有陣發(fā)性房顫發(fā)作，加用地高辛0.125 mg，1 次/d，之后發(fā)作室速5 次，ICD 程控顯示治療成功。此次入院前15 d，患者感上腹不適、納差伴乏力，無明顯誘因反復心悸、黑矇，伴隨ICD 放電，即到當?shù)蒯t(yī)院住院，期間反復發(fā)生ICD 放電。實驗室檢查：K+2.6 mmol/L、Na+128 mmol/L、Cl-82 mmol/L。診斷為電解質紊亂、陣發(fā)性室速、ICD置入術后。因血壓低停用所有口服藥物，積極糾正電解質紊亂，給予胺碘酮、利多卡因治療無明顯好轉，轉入昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院進一步治療。

入院體格檢查及輔助檢查：體溫36.2℃，呼吸20次/min，脈搏140次/min，血壓92/54 mmHg(多巴胺靜滴中)，神志清楚，精神差，急性面容，口唇無發(fā)紺，頸靜脈無充盈，雙肺聽診呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，叩診心界無擴大，心率140 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部查體無特殊，肝頸靜脈回流征陰性，雙下肢無水腫。(1)輔助檢查：①入院心電圖：竇性心律、頻發(fā)室早、陣發(fā)性室速。②血氣分析：K+3.6 mmol/L，Na+127 mmol/L。③心臟彩超：射血分數(shù)為51%。④血清地高辛濃度為0.64 ng/mL。(2)入院診斷：①多形性室速(長QT 間期、地高辛中毒可能)；②心律失常、電風暴；③電解質紊亂(低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥)；④ICD電池耗竭。

治療方法：患者于2020年10月28日21:20 推入我科，心電監(jiān)護示室性心動過速，心率波動于135～140 次/min，考慮患者在外院發(fā)作室速及室顫使用利多卡因(遂成藥業(yè)股份有限公司，批準文號H41023668)、胺碘酮[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，批準文號J20180044]的療效不佳，故給予艾司洛爾(齊魯制藥有限公司，批準文號H19991058)0.05 mg/(kg·min)及右美托咪定(湖南科倫制藥有限公司，批準文號H20183150)200 μg，4 mL/h 泵入，靜脈滴注鉀鎂極化液(氯化鉀注射液：中國大冢制藥有限公司，批準文號H20053710；硫酸鎂注射液：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準文號H12020994)，期間ICD再次電擊治療3次，給予尼非卡蘭(四川百利藥業(yè)有限責任公司，批準文號H20140113)，先靜脈推注5 mg(5 min 推完)，再以12 mg/h泵入，21:37心電監(jiān)護示起搏心律，心率63～70 次/min，血壓80/63 mmHg。床旁起搏器程控示10月26-28日室速發(fā)作300 多次，ICD 放電170 多次，目前ICD 電池耗竭，給予關閉ICD 除顫功能。21:55心電監(jiān)護示心室顫動，立即給予150 J非同步電除顫1次，在21:56-22:57，仍反復多次出現(xiàn)室速及室顫，一共給予150 J非同步電除顫46次，考慮尼非卡蘭治療無效即停用，并逐漸調整艾司洛爾泵速至0.075 mg/(kg·min)，加用地西泮(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準文號H31021864)2.5 mg 稀釋后靜脈推注，瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批準文號H20030197) 1 mg，5 mL/h 泵入，患者心率逐漸下降，于22:57 轉為起搏心律并頻發(fā)室性早搏，心率64～70 次/min，血壓85/45 mmHg，呼吸19 次/min，血氧飽和度96%，此后未再有室速、室顫發(fā)生。2020年10月29日再次程控，提高起搏頻率至80 次/min，關閉頻率應答功能，觀察1 d后患者未再出現(xiàn)室速或室顫，鑒于患者目前ICD電池耗竭，經(jīng)家屬同意后于10月30日行單腔ICD 更換術。患者術后病情平穩(wěn)，未再出現(xiàn)室速，停用右美托咪定及瑞芬太尼，繼續(xù)給予極化液，加用琥珀酸美托洛爾片(AstraZeneca AB，批準文號J20150044)47.5 mg，晨服，逐漸減低艾司洛爾泵速至停用，11月7日程控起搏器，把起搏下限頻率改為70 次/min。觀察1 d 后患者病情平穩(wěn)，未出現(xiàn)室速，于11月8日出院。

討 論

洋地黃類制劑是強心苷類正性肌力藥物的代表藥，包括地高辛、西地蘭和洋地黃毒苷，是治療心力衰竭和快速性心律失常常用藥，目前國內最常用的靜脈制劑為西地蘭，口服制劑為地高辛。地高辛的治療劑量和中毒劑量接近，安全濃度范圍較窄，很容易出現(xiàn)中毒。據(jù)統(tǒng)計，臨床上洋地黃中毒高達15%～20%，其中引起心律失常者占80%～90%，3%～21%的洋地黃中毒患者因心臟毒性而死亡[1]。

洋地黃對心肌電生理的影響：洋地黃抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP 酶，使細胞內的K+濃度降低，Na+水平升高，促進Na+-Ca2+交換，升高細胞內的Ca2+濃度，造成心臟潛在起搏點自律性增高，竇房結自律性降低，直接抑制房室傳導系統(tǒng)。低濃度洋地黃降低心房自律性，抑制心房異位激動形成、降低交界區(qū)傳導速度并延長其不應期；高濃度洋地黃可提高心房、房室交界區(qū)、蒲肯野纖維系統(tǒng)的自律性，容易引起異位激動。綜上所述，如果洋地黃過量蓄積導致中毒很容易引起各種心律失常，最常見的是室性早搏二連律、室性心律失常等。Rosen 等[2]研究表明，洋地黃過量時，浦肯野纖維正常四相除極機制和快鈉內流通道失活，從而出現(xiàn)延遲后除極電位。當這種電位達到閾電位時可出現(xiàn)一系列快速激動，這可能是洋地黃中毒引起室性心律失常的電生理基礎。

電解質紊亂對洋地黃類制劑作用的影響：低鉀血癥時洋地黃類制劑和心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP 酶親和力增加，復極時K+電流減少，心肌細胞自律性增加，所以低鉀血癥是洋地黃類制劑引起心律失常的主要誘因。高鈣血癥和低鎂血癥可以增加心肌細胞內Ca2+超載及自發(fā)性Ca2+釋放，從而增加洋地黃類制劑致心律失常風險。心力衰竭患者一般常規(guī)使用利尿劑，而利尿劑最常見的不良反應是電解質紊亂，容易引起洋地黃中毒而出現(xiàn)心律失常。

洋地黃類藥物在使用過程中要注意洋地黃中毒的可能。洋地黃中毒最重要的表現(xiàn)為各種心律失常，以室性期前收縮二聯(lián)律最為常見，特征性表現(xiàn)為快速心律失常合并竇房或房室傳導阻滯，嚴重時發(fā)生室性心動過速或心室顫動。其他還有胃腸道反應，如惡心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如視物模糊、黃視、綠視等。一般認為，不良反應常出現(xiàn)于地高辛血藥濃度＞2 ng/mL 時，但低血鉀、低血鎂、心肌缺血、缺氧、甲狀腺功能減退及腎功能不全等情況下，也容易出現(xiàn)中毒。因此，臨床上考慮洋地黃不良反應和中毒時，應綜合患者臨床表現(xiàn)、用藥情況，并結合血藥濃度進行判斷[3]。

本例患者5年前曾診斷為心力衰竭，長期規(guī)律口服地高辛、呋塞米、氫氯噻嗪、螺內酯及氯化鉀等藥物。近5年患者從未監(jiān)測電解質及地高辛血藥濃度，此次發(fā)病前15 d患者上腹不適、納差伴乏力未診治，反復出現(xiàn)多形性室速，以“心悸，黑矇”入院。入院后測定血清地高辛濃度為0.64 ng/mL，鑒于患者近5年來每日口服地高辛半片，10月26日停用地高辛，患者入院肌酐為53 μmol/L，體重55 kg，計算肌酐清除率，得出該患者口服地高辛半衰期為60 h，結合血藥濃度結果，推算出患者72 h 前血藥濃度(穩(wěn)態(tài)谷濃度)約為1.5 ng/mL。結合患者10月26日入住當?shù)蒯t(yī)院有上腹不適、納差伴乏力，存在電解質紊亂及心律失常電風暴的情況，考慮患者當時存在洋地黃中毒的可能性較大。呂天益等[4]對637 例地高辛血藥濃度監(jiān)測結果分析提示，隨著年齡的增長，地高辛血藥濃度呈升高趨勢，女性患者平均地高辛血藥濃度高于男性患者；地高辛血藥濃度與肌酐清除率呈負相關，隨著肌酐清除率的降低，地高辛血藥濃度升高，地高辛中毒的發(fā)生概率亦升高。螺內酯在心力衰竭患者治療中起著重要作用，常與其他藥物聯(lián)合使用。錢懿軼等[5]等研究表明，螺內酯與洋地黃類藥物聯(lián)用會抑制地高辛在腎小管的分泌，降低洋地黃類藥物排泄，且螺內酯及其代謝產(chǎn)物可與地高辛抗體發(fā)生交叉反應，導致地高辛血藥濃度升高。

本病例提示，在長期口服地高辛時極易出現(xiàn)洋地黃中毒，特別是合并多種誘發(fā)因素，比如電解質紊亂(低鉀、低鎂、低鈣)，心臟擴大，合并使用增加地高辛血藥濃度的藥物，嚴重缺血、缺氧，腎功能不全等。因此，為預防洋地黃中毒的發(fā)生，臨床醫(yī)生需注意以下幾點：①嚴格掌握洋地黃類藥物的適應證和禁忌證，全面分析個體、病情的特殊性，酌情用藥，應小劑量使用地高辛，如0.125 mg，1 次/d 或隔天1次，并定期監(jiān)測血清地高辛濃度。在開始使用地高辛1～2 周后進行監(jiān)測，每1～3 個月復查。應在服用地高辛至少6～8 h 后抽血，推薦其血藥濃度維持在0.5～0.9μg/L。出現(xiàn)病情變化或聯(lián)合用藥發(fā)生改變時，應及時復查地高辛血藥濃度[6]。陳舒晴等[7]等研究表明，在地高辛的使用過程中應注意根據(jù)患者年齡、肌酐清除率和合并用藥情況對劑量做適當調整，爭取做到個體化用藥。②開始用藥后要注意觀察中毒先兆，特別是消化道癥狀及視覺異常。對低體重指數(shù)、腎功能不全患者應警惕。一旦懷疑或發(fā)現(xiàn)洋地黃中毒，立刻停用洋地黃及任何增加其血藥濃度的藥物，出現(xiàn)ICD電風暴時，在積極治療原發(fā)疾病和糾正誘因的基礎上，可增加鎮(zhèn)靜和抗焦慮治療，合理程控ICD參數(shù)。③長期服用洋地黃類藥物時，一定要注意定期監(jiān)測心率和心律，觀察癥狀和體征，監(jiān)測腎功能和電解質，特別是在合并服用利尿劑的情況下，避免低鉀加重或促進洋地黃中毒，建議合并器質性心臟病的患者血鉀維持在4.5～5.0 mmol/L 以上。④洋地黃制劑與多種藥物之間有相互作用，不僅可能影響療效，還可能增加中毒風險，因此合并用藥時要及時調整其劑量并監(jiān)測血藥濃度。⑤加強醫(yī)生和患者之間的溝通，反復告知其洋地黃中毒的嚴重性，增強患者的安全意識。掌握洋地黃中毒的誘因和表現(xiàn)，以防止出現(xiàn)洋地黃中毒的誤診，使其得到及時的治療。