劉燁磊，黃靜，李張輝，陸才德

（寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院 肝膽外科，浙江 寧波 315000）

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發(fā)病率位列第六，病死率位列第四[1]。中國2015 年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，每年約有46萬人罹患肝癌，近42萬人因肝癌死亡[2]。肝癌自發(fā)性破裂出血（spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma，SRHCC）發(fā)生率在3%到15%之間[3]，第八版AJCC分期將其歸為T4期，一旦發(fā)生往往意味著較差的預(yù)后。肝動脈栓塞（TAE）是肝癌急性期止血的首選治療方法，急癥手術(shù)和擇期手術(shù)在SRHCC的處理上也有其不可替代的作用，但手術(shù)方式和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及圍手術(shù)期的處理仍存在不少爭議。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院肝膽外科SRHCC處理的臨床實(shí)踐，綜述手術(shù)在SRHCC治療中的地位，并討論SRHCC圍手術(shù)期處理的若干細(xì)節(jié)，為臨床處理提供參考。

1 SRHCC急癥期處理

在腫瘤破裂急性期，出血是威脅生命的首要因素。確診后需根據(jù)血壓、心率、腹部體征等指標(biāo)迅速將患者分為血流動力學(xué)穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型。血流動力學(xué)穩(wěn)定型患者可先在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下接受內(nèi)科治療，待病情平穩(wěn)后再做進(jìn)一步評估，為確定性治療方案的選擇提供依據(jù)。而對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定型患者，在進(jìn)行液體復(fù)蘇的同時(shí)需緊急啟動止血程序?，F(xiàn)階段可供選擇的止血程序有：TAE治療、急癥止血術(shù)和急癥肝腫瘤切除術(shù)。

1.1 TAE治療

由于HCC的血供主要來源于肝動脈，TAE對SRHCC的止血成功率高達(dá)86%～99%[4-6]，故目前對大多數(shù)血流動力學(xué)不穩(wěn)定、診斷明確的SRHCC患者可首選TAE治療[7]。需要指出的是，針對SRHCC的介入治療通常應(yīng)選用TAE而非經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE），因?yàn)榇藭r(shí)治療的主要目的是快速止血。但介入學(xué)界對此的認(rèn)識有些混亂，有時(shí)還將TAE和TACE混為一談[8]。理論上增加局部化療后，TACE的抗腫瘤效果應(yīng)該優(yōu)于TAE，但迄今為止并沒有高質(zhì)量文獻(xiàn)支持這一觀點(diǎn)[9]。Guo等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，TAE對SRHCC患者的短期肝損傷更小，有利于再次TAE止血或擇期肝腫瘤切除術(shù)的盡早開展。同時(shí)考慮到SRHCC發(fā)生時(shí)不同的肝臟儲備功能背景，為避免止血后發(fā)生肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，宜慎重選用TACE進(jìn)行腫瘤止血。

有文獻(xiàn)報(bào)道6%～33%的患者在TAE/TACE后出現(xiàn)肝功能衰竭和再出血等并發(fā)癥[8]。當(dāng)患者經(jīng)歷了破裂出血和介入栓塞的雙重打擊后，一旦止血失敗或再出血，則病死率較高。Schwarz等[11]報(bào)道，TAE止血后有近五分之一的患者1周內(nèi)出現(xiàn)腫瘤再出血，病死率高達(dá)52%。Nyk?nen等[12]研究顯示，近10%的患者TAE失敗，16%的患者TAE后30 d內(nèi)再出血，病死率接近30%。TAE失敗或再出血如何處理，相關(guān)文獻(xiàn)較少，有報(bào)道對上述案例再次栓塞成功止血，但失敗率較高[5]。Wu等[13]報(bào)道2例SRHCC接受TAE止血失敗后急癥手術(shù)切除成功止血，本中心亦有類似TAE失敗后急癥開腹手術(shù)止血成功的案例。在血流動力學(xué)不穩(wěn)定甚或休克的情況下，如何處理TAE失敗或TAE后再出血是一個值得探討的問題。

1.2 急癥手術(shù)治療

急癥手術(shù)包括急癥止血術(shù)和急癥肝腫瘤切除術(shù)。在肝癌治療史上，急癥手術(shù)曾是SRHCC首選的治療方法[7]。隨著TAE的出現(xiàn)和發(fā)展，傳統(tǒng)以止血為目的的急癥手術(shù)逐漸減少。但近年隨著對HCC認(rèn)識的深入，學(xué)術(shù)界開始重新審視急癥手術(shù)在SRHCC治療中的價(jià)值和地位。

1.2.1 急癥止血術(shù)：盡管HCC的血供主要來自肝動脈，但肝臟具有雙重血供，當(dāng)瘤體較大的HCC自發(fā)性破裂時(shí)，來自門靜脈的出血往往是TAE失敗的主要原因。對于TAE失敗及部分血流動力學(xué)極不穩(wěn)定、腹腔內(nèi)大量積血致腹內(nèi)壓增高的患者，急癥止血術(shù)不失為一種明智的選擇。

急癥止血術(shù)包括紗布填塞、局部姑息性切除+縫扎、肝動脈結(jié)扎、射頻消融和微波技術(shù)、無水酒精注射等。在肝臟廣泛損傷及肝移植或肝切除術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重凝血功能障礙，血流動力學(xué)極不穩(wěn)定時(shí)，肝周紗布填塞能有效止血[14]。由于紗布填塞會帶來繼發(fā)感染及拔除時(shí)可能再出血等問題，一般較少用于SRHCC。但當(dāng)TAE失敗，情況危急需開腹止血，而腫瘤切除又難以實(shí)施，肝周紗布填塞有時(shí)是唯一的選擇。紗布填塞的基本原則是待血流動力學(xué)穩(wěn)定，凝血功能改善后及時(shí)拔除，一般要求在48～72 h內(nèi)[14]。紗布填塞有時(shí)可和局部姑息性切除+縫扎或其他局部止血措施相結(jié)合以取得更好的止血效果。射頻消融和微波技術(shù)則通過熱效應(yīng)，使腫瘤出血血管及周圍組織凝固，使出血得到控制[15]。肝動脈結(jié)扎和無水酒精注射等方法由于其療效較差且并發(fā)癥多，目前很少選用[7]?？偠灾C合運(yùn)用上述手段使破裂的腫瘤停止出血是急癥止血術(shù)的主要目的，在此基礎(chǔ)上，清除腹腔內(nèi)的積血和破裂的腫瘤組織則有利于全身情況的改善和后續(xù)的治療。

1.2.2 急癥肝腫瘤切除術(shù)：急癥肝腫瘤切除術(shù)在切除腫瘤的同時(shí)杜絕了出血，可清除腹腔內(nèi)積血，有效預(yù)防TAE等治療后腫瘤再出血及擇期手術(shù)腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移等問題[16]。目前無論指南或共識均缺乏SRHCC急癥肝腫瘤切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為，血液動力學(xué)穩(wěn)定且肝儲備功能良好的患者，經(jīng)影像學(xué)評估腫瘤可切除，可以選擇急癥肝腫瘤切除術(shù)[17]。但由于術(shù)前準(zhǔn)備不足，難以準(zhǔn)確評估SRHCC患者的肝臟儲備功能，急癥肝腫瘤切除術(shù)的住院病死率較高[18]。Ou等[19]報(bào)道，急癥肝腫瘤切除術(shù)后30 d內(nèi)病死率可達(dá)11%，術(shù)后肝功能衰竭或血流動力學(xué)不穩(wěn)定是患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。雖然急癥肝腫瘤切除術(shù)能減少肝癌破裂后腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移的幾率，但在遠(yuǎn)期療效的評估中較擇期手術(shù)并無明顯優(yōu)勢[13，19-21]。因此，目前更多學(xué)者推薦對血流動力學(xué)不穩(wěn)定的SRHCC患者一期TAE止血后行二期肝切除術(shù)治療以改善預(yù)后。而對血流動力學(xué)穩(wěn)定且肝儲備功能良好、腫瘤呈外生性生長的可切除患者則可考慮選擇一期手術(shù)。

2 止血后的確定性治療

在渡過急性期后，患者肝功能得到恢復(fù)，肝功能儲備得到評估，治療當(dāng)以促使患者獲得長期生存為首要目標(biāo)。目前多數(shù)學(xué)者支持對可切除的患者進(jìn)行肝腫瘤切除術(shù)。日本學(xué)者大樣本研究顯示，相比TAE/TACE等姑息療法，手術(shù)切除或射頻消融等根治性治療能顯著改善患者的預(yù)后[22]。部分研究證實(shí)，擇期肝腫瘤切除術(shù)能扭轉(zhuǎn)腫瘤破裂對肝癌患者的不利影響，使SRHCC患者獲得與HCC患者相近的預(yù)后[23-24]。

相比急癥手術(shù)，擇期肝腫瘤切除術(shù)可以避免因術(shù)前準(zhǔn)備不足導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，但等待時(shí)間過長則有可能帶來腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移幾率增高。Yang等[20]發(fā)現(xiàn)約有10%的擇期患者術(shù)中存在腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移。另有研究發(fā)現(xiàn)，2周后再行手術(shù)，有近五分之一的患者出現(xiàn)網(wǎng)膜侵犯[25]。由此可見，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對于提高擇期SRHCC切除療效具有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤破裂8 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)的患者較8 d后進(jìn)行手術(shù)者腹膜種植轉(zhuǎn)移率從4.5%升高至33.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）[13]。也有部分研究報(bào)告，2周后手術(shù)的患者腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移率更高[26-27]。為了減少SRHCC患者腹膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生，手術(shù)時(shí)機(jī)宜早不宜遲。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SRHCC患者宜在破裂出血停止后1～2周內(nèi)進(jìn)行肝腫瘤切除術(shù)[26-27]，確切的手術(shù)時(shí)機(jī)尚需結(jié)合患者的具體情況及更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 術(shù)中腹腔灌洗

腫瘤破裂時(shí)，腫瘤細(xì)胞會隨著血液向腹腔播散[28]。在切除原發(fā)灶的同時(shí)，通過腹腔灌洗清除播散至腹腔的癌細(xì)胞對保證手術(shù)成功至關(guān)重要。

3.1 蒸餾水灌洗

蒸餾水灌洗對腫瘤患者長期生存的積極作用已經(jīng)得到證實(shí)[29]，但如何規(guī)范化灌洗尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在蒸餾水中暴露15 min可使腫瘤細(xì)胞全部裂解[29]，但在0.45%氯化鈉溶液中，腫瘤細(xì)胞在初期吸水膨脹后，會主動調(diào)節(jié)細(xì)胞膜內(nèi)外電解質(zhì)水平，使細(xì)胞體積逐步恢復(fù)至最初水平，致細(xì)胞殺滅作用失效[30]。由此可見，蒸餾水的灌洗效果與灌洗液滲透壓息息相關(guān)。應(yīng)用于臨床時(shí)，由于細(xì)胞碎片等因素影響，蒸餾水灌洗后的滲透壓約為50 mOsm/kg H2O[31]。靜置15 min的灌洗方法會升高蒸餾水滲透壓，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘留。反復(fù)沖洗則對腹側(cè)局部腹膜灌洗時(shí)間不足。SRHCC蒸餾水灌洗的方法尚有待進(jìn)一步優(yōu)化，其療效也有待進(jìn)一步的證明。

3.2 藥物輔助灌洗

蒸餾水灌洗臨床應(yīng)用的效果受到滲透壓的限制，其中最關(guān)鍵的一步就是吸水脹大的細(xì)胞通過激活離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促使K+、Cl-、H2O外流，最終導(dǎo)致細(xì)胞體積恢復(fù)正常。利用K+、Cl-離子通道阻滯劑可以有效增強(qiáng)蒸餾水的殺細(xì)胞作用[32]。無水酒精具有殺細(xì)胞作用，使用無水酒精進(jìn)行腹腔灌洗也能提高患者無瘤生存率[33]。腹腔熱灌注化療在清除微小轉(zhuǎn)移灶方面有良好療效，對改善SRHCC患者的預(yù)后也有積極作用[34]。

4 術(shù)后輔助治療

鑒于SRHCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，近年臨床上將其歸為高復(fù)發(fā)人群，建議術(shù)后服用靶向藥物。盡管個案報(bào)告患者術(shù)后應(yīng)用索拉菲尼，腫瘤得到了長期控制[35]，但由于缺乏RCT研究及樣本量較小，至今仍缺乏較高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[36]。相信隨著高效靶向藥物的問世和免疫治療的發(fā)展，SRHCC的遠(yuǎn)期療效將會逐步改善。

5 小結(jié)

SRHCC是HCC病情進(jìn)展過程中的緊急事件，及時(shí)和正確的處理有可能使患者轉(zhuǎn)危為安。細(xì)化SRHCC急癥評估以采用正確的止血策略，選擇合適的肝腫瘤切除時(shí)機(jī)，在腫瘤原發(fā)灶切除的同時(shí)進(jìn)行積極的腹腔灌洗和術(shù)后輔助治療，有望改善肝癌破裂出血患者的預(yù)后。