李艷艷 張 帆 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD) 是異基因造血干細胞移植后的一種較為常見的免疫性疾病，可累及多個器官和系統(tǒng)，皮膚是最早期和最常見的累及部位[1]。GVHD的臨床表現(xiàn)與一些皮膚病相似，如硬皮病、扁平苔蘚、麻疹、猩紅熱等。我院皮膚科收治1例硬皮病樣表現(xiàn)伴手足關(guān)節(jié)攣縮的慢性移植物抗宿主病，現(xiàn)報道如下。

臨床資料患兒，男，5歲。因“雙手足質(zhì)硬、紅斑、攣縮變形2年”就診于我院皮膚科門診?；純喉槷a(chǎn)，自幼反復(fù)患肺膿腫伴發(fā)熱，4年前行基因檢測診斷為JAK3基因相關(guān)重型聯(lián)合免疫缺陷癥，2017年8月行異基因造血干細胞移植，后基因檢測示JAK3基因已修復(fù)。2019年2月先于足部出現(xiàn)脫皮，后雙手足背、腕部、肘、膝及髖關(guān)節(jié)處皮膚出現(xiàn)紅斑、脫皮、硬化，伴手足關(guān)節(jié)攣縮及甲改變。2020年4月組織病理檢查示：移植物抗宿主反應(yīng)并病毒感染。體格檢查:系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科檢查：雙手足質(zhì)硬、紅斑，攣縮伴部分指、趾甲增厚變形，腕、肘、膝及髖關(guān)節(jié)部位見片狀褐色質(zhì)硬斑，左手中指遠端指節(jié)見2處黃豆大的灰白色疣狀增生物，表面粗糙，質(zhì)硬(圖1a)，未見黏膜受累。外院組織病理示：鱗狀上皮不典型增生，局部可見空泡化改變，真皮乳頭水腫伴血管擴張，間質(zhì)均質(zhì)化改變。特殊染色：PAS染色(-)，EVG染色(-)，苯胺藍染色(-)，彈力纖維(-)(病理圖未展示)。

左手(1a)、右手(1b,1c)、右足(1d)、左足(1e)、腰腹部、髖部及下肢(1f)皮膚呈硬皮病樣表現(xiàn)，雙手指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)攣縮,變形；部分指、趾甲增厚變形；左手中指遠端指節(jié)見2處黃豆大的灰白色疣狀增生物

診斷：結(jié)合臨床表現(xiàn)和組織病理診斷為慢性移植物抗宿主病，病毒感染。治療：給予甲潑尼龍2 mg/d、甲氨蝶呤5 mg/d，外用咪喹莫特乳膏，每周3次；予二氧化碳點陣激光(10600 nm)治療關(guān)節(jié)及足背處的硬化斑，每月1次。治療2個月后，患者腰腹部、髖部及下肢的苔蘚樣斑塊輕度消退，關(guān)節(jié)、足背處的皮膚硬化及關(guān)節(jié)攣縮情況改善不明顯，患者已失訪。

討論異基因造血干細胞移植是治療血液系統(tǒng)疾病、先天性遺傳病、先天性代謝疾病、免疫系統(tǒng)疾病和部分惡性腫瘤的有效手段，包括骨髓移植、外周血及臍帶血移植等。移植物抗宿主病是異基因造血干細胞移植的主要并發(fā)癥，由移植物組織中的免疫活性細胞與免疫受抑制的、組織不相容性抗原受者組織之間的反應(yīng)引起，根據(jù)起病時間分為急性(aGVHD)和慢性(cGVHD)兩種類型。據(jù)統(tǒng)計，異基因造血干細胞移植后受者GVHD的發(fā)病率高達40%～60%[2]，GVHD在兒童中的發(fā)病率相對較低，但使用非相關(guān)供者干細胞的情況愈加常見，其發(fā)病率呈上升趨勢[3]。我們觀察到在不同研究中，由于納入患者的特點和類型不同，兒童GVHD的總體發(fā)病率有較大差異。

aGVHD常表現(xiàn)為紅色到紫紅色的麻疹樣皮疹，多發(fā)生于移植后1周至 3個月，易被誤認為藥疹或病毒疹，通常出現(xiàn)在手掌、腳掌、面部和軀干，其他皮損有皮膚剝脫、紅皮病等，可有大皰和脫屑，類似于中毒性表皮壞死松解癥[4]，黏膜和結(jié)膜可受累。cGVHD多發(fā)生在移植后4個月至1年，主要影響皮膚、胃腸道和肝臟等[5]。cGVHD的皮膚表現(xiàn)以扁平苔蘚樣和硬皮病樣多見,扁平苔蘚樣cGVHD以紫紅色苔蘚樣丘疹或斑塊為特征，多出現(xiàn)在病程早期,初發(fā)皮損常見于口腔黏膜、外生殖器黏膜，多角形皮損可泛發(fā)融合，或分布在毛囊周圍，炎癥消退后留有色素沉著。硬皮病樣cGVHD出現(xiàn)在病程后期，呈硬斑樣、硬皮病樣表現(xiàn)，表皮萎縮，硬化以真皮中上部為主，常伴皮膚異色病樣皮疹，晚期改變包括不可逆的脫發(fā)、關(guān)節(jié)攣縮及疼痛、肌痛、活動受限[6]。cGVHD其他皮膚效應(yīng)可有甲改變、黏膜效應(yīng)和白癜風(fēng)樣脫色。甲的改變包括甲營養(yǎng)不良、甲分裂和溶解等[7]。此外，在兒童人群中報道的較為罕見的cGVHD有銀屑病樣[8]、特應(yīng)性皮炎樣[9]、多形紅斑樣[10]、干燥性魚鱗病樣[11]和病毒疣樣[12]等形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。由于免疫抑制劑的長期應(yīng)用，cGVHD患者合并單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、機會性致病菌感染的風(fēng)險明顯增加[13]。Williams等[14]報道了1例cGVHD患者的手足出現(xiàn)了大量疣狀丘疹，經(jīng)病理檢查證實同時存在鱗狀細胞癌和尋常疣。

本例患者有異基因造血干細胞移植病史，術(shù)后16個月足部出現(xiàn)脫皮，后雙手、腕部、肘、膝及髖關(guān)節(jié)處皮膚出現(xiàn)紅斑、脫皮、硬化，呈硬斑樣，伴手足關(guān)節(jié)攣縮及甲改變。左手中指遠端指節(jié)見2處黃豆大灰白色疣狀增生物，質(zhì)硬。皮膚組織病理呈現(xiàn)較為典型的硬皮病樣改變，符合皮膚硬皮病樣cGVHD，結(jié)合患者的病史、病程和臨床表現(xiàn)，診斷為硬皮病樣慢性移植物抗宿主病，同時考慮合并病毒感染，增加了治療難度。

全身使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑仍是治療GVHD的一線治療方案。急性GVHD多給予甲潑尼龍聯(lián)合局部支持治療；慢性GVHD多聯(lián)合使用潑尼松和甲氨蝶呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑，提高反應(yīng)率，同時能減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量，減少其毒性。對于難治性GVHD患者，往往需要加用他克莫司、沙利度胺、嗎替麥考酚酯、西羅莫司等免疫抑制劑。光化學(xué)療法(PUVA)、中波紫外線(UVB)是治療硬皮病樣cGVHD的合適選擇。低強度激光、二氧化碳激光漸用于cGVHD潰瘍的治療以減輕疼痛癥狀[15,16]，高強度激光對cGVHD硬皮病樣皮損和攣縮[17]有一定改善效果。本例患者常規(guī)服用甲潑尼龍，甲氨蝶呤治療，同時聯(lián)合二氧化碳點陣激光治療關(guān)節(jié)及足背處的硬化斑，治療2個月后，苔蘚樣斑塊輕度消退，短時間內(nèi)皮膚硬化及關(guān)節(jié)攣縮情況改善不明顯。

近些年，一些頗具潛力的治療方法引起關(guān)注，特別是調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)、耐受性樹突狀細胞(TDCs)和骨髓間充質(zhì)干細胞(MSC)在治療GVHD方面的獨特優(yōu)勢。MSC是一種多功能的非造血干細胞，具有調(diào)節(jié)T細胞的免疫作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，造血干細胞移植中使用MSC可促進移植物的植入，并能夠減輕GVHD反應(yīng)[18]。Peng等[19]報道使用MSC治療23例難治性cGVHD，效果顯著，總治療反應(yīng)率達86%。靶向CD分子、抗TNF-α單克隆抗體、IL-2Ra和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也已被證實對GVHD有效。Zaja等[20]對11例接受利妥昔單抗治療的難治性cGVHD患者進行隨訪，中位隨訪時間11個月，總反應(yīng)率65%，2年內(nèi)存活率為76%，證實利妥昔單抗對cGVHD治療有效，且反應(yīng)率較高。總之，根據(jù)移植物抗宿主病的病理生理機制、分期和亞型的特征，考慮個體化治療，這些新的治療靶點和治療策略有望改善GVHD的治療效果。

GVHD的預(yù)后與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，皮膚受累范圍及程度、內(nèi)臟器官受累情況將直接影響預(yù)后。兒童GVHD的及時診斷和治療至關(guān)重要，以預(yù)防該病對皮膚和其他內(nèi)臟器官產(chǎn)生破壞性和進行性的終生后果。此外，由于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療仍然是治療慢性移植物抗宿主病的基石，對兒童患者的管理須認真考慮藥物的長期風(fēng)險和益處。