楊雪松，季科，季加孚

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胃腸腫瘤中心 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京100142

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，也是死亡率較高的惡性腫瘤之一。胃癌的分期是影響胃癌預(yù)后的重要因素，早期胃癌的5年生存率在東亞人群中可超過90%。和日韓等東亞國家不同，我國的胃癌病人以局部進展期為主，早期胃癌的占比較低[1]。根據(jù)中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，全國95家胃癌診療中心2014-2017年的胃癌手術(shù)病例共134 111例，其中早期胃癌約占19.7%[2]。隨著我國人民生活水平的提高和胃鏡篩查技術(shù)的普及，我國早期胃癌病人的檢出率正不斷增加。

近年來，早期胃癌的治療手段已經(jīng)有了快速進展。根治性R0切除是治愈早期胃癌的唯一手段。根據(jù)早期胃癌的TNM分期、病理類型、病變大小等特點，可選擇內(nèi)鏡手術(shù)、腹腔鏡或開放切除的外科手術(shù)。對于不符合內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證或存在內(nèi)鏡治療禁忌證的病人，外科手術(shù)是標準的早期胃癌治療方式[3]。近年來，國內(nèi)外同道對早期胃癌的外科治療做出了諸多探索，如何在保證根治性R0切除的基礎(chǔ)上，最大程度地縮小外科手術(shù)范圍、減少手術(shù)創(chuàng)傷和降低對生活質(zhì)量的影響，是早期胃癌外科治療研究的焦點。

一、早期胃癌的開放手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)

開放手術(shù)是內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證之外的早期胃癌病人的標準治療方式。腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小，病人術(shù)后恢復快等優(yōu)勢，中、日、韓等國目前均有相關(guān)臨床研究評估腹腔鏡技術(shù)在胃癌手術(shù)中的應(yīng)用。日本JCOG 0703研究已經(jīng)證實腹腔鏡輔助遠端胃癌根治術(shù)在早期胃癌治療中的安全性[4]。韓國的KLASS 01研究、日本的JCOG 0912等Ⅲ期研究結(jié)果也提示，腹腔鏡輔助胃癌手術(shù)能夠在保證安全的前提下達到與開放手術(shù)相同的腫瘤學結(jié)果[5-6]。而我國胃癌診療規(guī)范中提出對于臨床Ⅰ期胃癌，腹腔鏡手術(shù)可以作為根治性遠端胃切除常規(guī)手術(shù)入路。腹腔鏡下全胃切除手術(shù)效果目前尚無定論，僅推薦在臨床研究中開展[3]。

二、早期胃癌手術(shù)范圍的要求

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中并沒有單獨指出早期胃癌手術(shù)與進展期胃癌手術(shù)的區(qū)別。歐洲胃癌診療指南中則對早期胃癌的手術(shù)范圍有單獨要求：對于淋巴結(jié)陰性的病人，淋巴結(jié)清掃范圍根據(jù)原發(fā)腫瘤位置行D1+α(D1+第7組淋巴結(jié))或D1+β(D1+第7、8a及9組淋巴結(jié))清掃。對于淋巴結(jié)陽性的早期胃癌病人，該指南建議行標準胃癌D2根治術(shù)[7]。而日本胃癌協(xié)會(JGCA)胃癌治療指南對早期胃癌的手術(shù)范圍界定更加具體：對于cT1期的腫瘤，大體切緣距離推薦為至少2 cm。對于淋巴結(jié)陰性者，可根據(jù)腫瘤位置行改良胃切除術(shù)，包括保留幽門胃切除術(shù)及近端胃切除術(shù)；對于淋巴結(jié)陽性病人，則行標準手術(shù)，包括全胃切除術(shù)及遠端胃切除術(shù)。在該指南中，淋巴結(jié)陰性的T1a及部分T1b(分化型，腫瘤直徑≤1.5 cm)病人可行D1淋巴結(jié)清掃術(shù)，其他T1bN0病人則行D1+淋巴結(jié)清掃術(shù)；淋巴結(jié)陽性病人則推薦行標準的D2淋巴結(jié)清掃術(shù)[8]。

三、早期胃癌的功能保留手術(shù)

隨著對早期胃癌研究的深入，早期胃癌的手術(shù)由標準化逐漸向個體化、精細化、微創(chuàng)化發(fā)展。一方面是內(nèi)鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)和機器人手術(shù)逐漸取代傳統(tǒng)的開腹手術(shù)，另一方面是手術(shù)范圍和淋巴結(jié)清掃范圍也逐漸縮小，早期胃癌的傳統(tǒng)標準手術(shù)主要包括根治性遠端胃切除手術(shù)、根治性全胃切除手術(shù)等，逐步精細化為根治性近端胃切除手術(shù)、保留幽門的胃切除手術(shù)、局部胃切除手術(shù)等，而淋巴結(jié)清掃范圍也縮小為D1或D1+。部分需要行外科手術(shù)干預(yù)治療的早期胃癌，現(xiàn)在通過內(nèi)鏡下手術(shù)也可取得根治[9]。相比傳統(tǒng)標準術(shù)式，保留幽門和(或)賁門的手術(shù)方式在R0切除的基礎(chǔ)上減少了胃的切除范圍，從而保存了部分胃功能和容量，這種優(yōu)化的早期胃癌術(shù)式稱為功能保留性胃切除術(shù)(function-preserving gastrectomy，F(xiàn)PG)。

(一)近端胃切除術(shù)

對于胃食管結(jié)合部癌和胃上部癌，根治性全胃切除手術(shù)是標準的手術(shù)方式。但是全胃切除術(shù)后往往會出現(xiàn)營養(yǎng)代謝障礙，在能夠獲得長期生存的早期胃癌病例中尤為明顯。早期胃上部癌的病人，如手術(shù)切除有條件保留遠端一半以上的功能殘胃，可以考慮行近端胃切除手術(shù)。近端胃切除術(shù)是指在確保腫瘤R0切除的基礎(chǔ)上，切除包括賁門在內(nèi)的口側(cè)部分胃，并且保留幽門[10]。第5版《日本胃癌治療指南》中指出，早期胃上部癌病人，如果行根治性切除手術(shù)后能保留遠端一半以上的功能殘胃，建議行近端胃切除手術(shù)[8]。

部分學者對近端胃切除手術(shù)的安全性存在擔憂。相比于根治性全胃切除術(shù)，近端胃切除術(shù)未清掃遠端胃周淋巴結(jié)。但是，日本學者Hiroharu等通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)：對于較小(長徑不超過4 cm)的胃食管結(jié)合部癌，發(fā)生遠端胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較低，建議行近端胃切除術(shù)[11]。學者Yura等[12]也報告了相似的研究，認為T2和T3期胃上部癌病人發(fā)生遠端胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率極低。他們分別對第No.4d、No.5、No.6和No.12a組淋巴結(jié)進行研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率均不足1%(分別為0.99%、0、0和0.006%)。這也為T2和T3期胃上部癌病人不做第No.4d、No.5、No.6和No.12a組淋巴結(jié)清掃的觀點提供了依據(jù)[12]。而對于長徑不超過4 cm胃食管結(jié)合部癌和T2、T3期胃上部癌病人，目前尚無高質(zhì)量證據(jù)證實可行近端胃切除術(shù)。因此，近端胃切除手術(shù)需嚴格把握手術(shù)適應(yīng)證，僅推薦作為研究性手術(shù)在部分有經(jīng)驗的中心謹慎開展。

隨著我國胃食管結(jié)合部和胃上部癌發(fā)病比例的上升以及對胃癌周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律認識的逐漸深入，越來越多的外科同道們開始關(guān)注近端胃切除術(shù)。但需要注意的是，近端胃切除術(shù)式也有其固有的缺陷。最為學者們所擔憂的是術(shù)后高發(fā)反流性食管炎。這是因為近端胃切除手術(shù)破壞了賁門部的解剖結(jié)構(gòu)，并且對于幽門的保留增加了胃排空時間。諸多原因造成了近端胃切除術(shù)后較易出現(xiàn)反流性食管炎并發(fā)癥。理想的術(shù)式應(yīng)該能同時兼顧保留胃功能和較低的術(shù)后反流性并發(fā)癥發(fā)生率，為此，外科學家們做出了諸多探索。然而，公認的理想重建方式尚未確立[10]，不同近端胃切除消化道重建方式的抗反流效果還需要進一步的前瞻性研究證實。

(二)保留幽門的胃切除手術(shù)

保留幽門的胃切除術(shù)(pylorus preserving gastrectomy，PPG)主要適用于胃良性疾病或早期胃癌病人。該術(shù)式保留了胃的賁門和幽門，僅切除胃中段部分，對胃的生理功能和上消化道正常解剖影響較小，可以減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，提升病人術(shù)后生活質(zhì)量。在2018年第5版《日本胃癌治療指南》中，PPG的適應(yīng)證為胃中部1/3、病灶遠端距離幽門4 cm以上(腫瘤下緣距離下切緣2 cm，下切緣距離幽門管至少2 cm)、臨床分期為cT1N0M0的早期胃癌[8]。PPG保留了部分幽門區(qū)域血供和迷走神經(jīng)(保留幽門和近端2 cm以上的胃竇及相應(yīng)部位的血供，保留腹腔迷走神經(jīng)肝支、幽門支，選擇性保留腹腔支)，從而最大程度地保存幽門生理功能。PPG的手術(shù)方式依據(jù)手術(shù)入路分為開腹PPG、腹腔鏡輔助PPG(LAPPG)、全腹腔鏡PPG和機器人輔助的PPG等。早期胃癌手術(shù)方式的選擇，既需要遵循胃癌根治手術(shù)的基本原則，同時也要盡可能減少手術(shù)創(chuàng)傷并保留胃的功能，在此前提下可根據(jù)不同中心的硬件器械設(shè)備(如腹腔鏡、機器人等設(shè)備)以及術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗等條件，選擇恰當?shù)男g(shù)式。相比開放手術(shù)，腹腔鏡可以提供更清晰的視野，一方面能夠幫助確認腫瘤的陰性切緣，另一方面也可以幫助術(shù)者在手術(shù)過程中厘清幽門部的血供及辨認迷走神經(jīng)肝支，從而盡可能保留幽門功能。因此目前LAPPG為主流方式。

對于早期胃中部癌，根治性遠端胃切除是傳統(tǒng)的標準術(shù)式，由于切除范圍較大，術(shù)后更容易發(fā)生膽汁反流性胃炎、營養(yǎng)不良等遠期并發(fā)癥[13]。相比于傳統(tǒng)的手術(shù)，PPG術(shù)后發(fā)生傾倒綜合征和膽汁反流性疾病的概率明顯降低。有研究顯示， PPG和傳統(tǒng)遠端胃切除術(shù)后發(fā)生傾倒綜合征的概率分別為0～13%和4%～46%，同時發(fā)生腹瀉、膽汁反流性胃炎的概率也明顯更低[14]。并且這種生活質(zhì)量的改善，隨著隨訪時間的延長更加明顯。

對于PPG的擔憂主要在于保留幽門部會對幽門區(qū)域淋巴結(jié)清掃或手術(shù)的根治性產(chǎn)生影響。在保留與肝固有動脈及胃右血管伴行的迷走神經(jīng)肝支及幽門支時，將無法徹底清掃No.5、12淋巴結(jié)。而對于胃中部癌，No.5、6淋巴結(jié)均在第1站淋巴結(jié)清掃范圍內(nèi)。然而有研究發(fā)現(xiàn)，胃體中部1/3癌的No.5、6淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腫瘤侵犯深度顯著相關(guān)[15]。早期胃癌的No.5淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為0～0.5%。因此，就淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險而言，PPG淋巴結(jié)清掃的范圍可以有效覆蓋胃中段的早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組別。在完善和準確的術(shù)前診斷前提下，早期胃體癌實行PPG的安全性是可以得到保障的。并且從遠期預(yù)后來看，PPG術(shù)后5年存活率為93%～98%[16]。許多回顧性分析也表明，傳統(tǒng)的腹腔鏡下遠端胃切除術(shù)和LAPPG在總存活率、無復發(fā)存活率方面差異均無統(tǒng)計學意義[17-18]。

(三)保留迷走神經(jīng)手術(shù)

胃周迷走神經(jīng)對胃十二指腸的自主功能起到重要的調(diào)節(jié)作用，損傷后病人易發(fā)生腹瀉、膽石癥、消化道功能障礙及胃腸激素分泌異常。對于迷走神經(jīng)的保留可以很大程度上保存殘胃及十二指腸功能。保留迷走神經(jīng)手術(shù)的關(guān)鍵在于術(shù)中保護肝叢和腹腔神經(jīng)節(jié)。術(shù)中清掃No.1、No.2、No.5、No.9以及No.12淋巴結(jié)時可能會損傷肝叢及肝叢發(fā)向十二指腸的分支。由于胃周腹腔動脈均被厚的結(jié)締組織包被，淋巴結(jié)位于血管神經(jīng)鞘被膜外側(cè)，呈碟狀排列，因此在保留神經(jīng)基礎(chǔ)上的淋巴結(jié)根治性清掃是可行的[19]。

日本傳統(tǒng)的PPG要求同時完整地保留迷走神經(jīng)的肝支及腹腔支。由于迷走神經(jīng)肝支特殊的解剖位置和相對呈白色的外觀，相比于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，腹腔鏡下更容易對其進行識別和留存，所以大多數(shù)情況下都有條件保留迷走神經(jīng)肝支。爭議主要集中在迷走神經(jīng)腹腔支，這主要是因為腹腔支與胃左動脈在解剖上關(guān)系密切，即使在腹腔鏡的放大效應(yīng)下，術(shù)者也容易將迷走神經(jīng)腹腔支與血管周圍淋巴和結(jié)締組織混淆，因此在保留腹腔支的基礎(chǔ)上完成No.7淋巴結(jié)清掃通常難度較大。有研究顯示，在早期胃中部癌病人行前哨淋巴結(jié)導航手術(shù)過程中，觀察到No.7淋巴結(jié)可疑受侵的概率可達5.2%[20]。第14版的日本《胃癌處理規(guī)約》已將No.7淋巴結(jié)劃分為D1清掃范圍。韓國的KLASS-04研究也未對保留迷走神經(jīng)腹腔支做出要求[21]。綜上，對于施行PPG的早期胃癌病人，術(shù)中在保證No.7淋巴結(jié)徹底清掃的基礎(chǔ)上，可以根據(jù)情況決定是否保留迷走神經(jīng)腹腔支；若術(shù)中發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)侵犯或神經(jīng)浸潤，則須將神經(jīng)纖維與可疑受侵的淋巴結(jié)從動脈膜外整塊清掃，以保證根治性為第一位。

(四)腹腔鏡下胃局部切除術(shù)與術(shù)中前哨淋巴結(jié)活檢

腹腔鏡下胃局部切除手術(shù)是外科保留功能胃切除手術(shù)的極致。對于不適用于內(nèi)鏡下切除的早期胃癌病人，胃局部切除手術(shù)可以在保證根治性切除的基礎(chǔ)上最大限度地保留胃的功能、減小對早期胃癌病人術(shù)后生活質(zhì)量的影響。Nakada等[22]通過對不同胃癌切除術(shù)后病人生活質(zhì)量比較，認為胃局部切除手術(shù)后病人的生活質(zhì)量在各個方面均優(yōu)于標準術(shù)式組。相比于內(nèi)鏡下胃癌切除手術(shù)，胃局部切除手術(shù)不僅減少了術(shù)后切緣陽性發(fā)生概率，而且具備了腹腔淋巴結(jié)清掃的條件。對于內(nèi)鏡下切除困難的早期胃癌，或早期胃癌合并可疑腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，胃局部切除不失為一個合適的選擇。

相對于傳統(tǒng)胃癌根治術(shù)或其他早期胃癌的功能保留術(shù)式，腹腔鏡下胃局部切除術(shù)進一步縮小了手術(shù)切除的范圍，特別是淋巴結(jié)清掃的范圍。這在使病人獲得生存收益的同時，也增加了手術(shù)風險。因此，在早期胃癌病人接受胃局部切除術(shù)時，除了要確保完整地切除原發(fā)病灶，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的判斷及可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的清掃是學者們關(guān)注的重點。早期胃癌病人的腫瘤浸潤深度不同，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)也會存在差異。如果腫瘤僅限于黏膜層，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為3%，但如果腫瘤侵入黏膜下層，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率可達20%[23]。目前尚無任何好的技術(shù)能夠在術(shù)前準確地判定淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移。常規(guī)評估主要是通過影像學手段進行評估，而主要參數(shù)則是淋巴結(jié)的大小。多平面重建對胃癌病人淋巴結(jié)分期的準確率約為78%[24]，而其判定早期胃癌淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的準確性可能更低。早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，體積較小，因此常規(guī)影像學檢查手段難以評估早期胃癌的淋巴結(jié)情況。

目前對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估主要是通過對相關(guān)臨床病理因素的分析，進而預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，建立預(yù)測模型。早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要危險因素包括腫瘤大小、浸潤深度、淋巴管侵犯、神經(jīng)浸潤、分化程度及潰瘍形成等[24]。

近些年也有研究者希望通過前哨淋巴結(jié)來判斷胃周的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)：前哨淋巴結(jié)無腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，則表明其他區(qū)域淋巴結(jié)無腫瘤轉(zhuǎn)移[20]。前哨淋巴結(jié)導航技術(shù)，是一種通過術(shù)前或術(shù)中在腫瘤原發(fā)灶附近注射染料，術(shù)中通過示蹤技術(shù)對可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域進行判斷的技術(shù)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乳腺癌、下肢黑色素瘤的治療。從第6版《AJCC胃癌TNM分期》及第14版《日本胃癌處理規(guī)約》開始提出前哨淋巴結(jié)的概念。許多單中心的研究顯示，在早期胃癌病人中前哨淋巴結(jié)示蹤技術(shù)的檢出率在90%～100%之間，準確度在85%～100%之間，與黑色素瘤和乳腺癌的結(jié)果相當[25]。但是胃周的淋巴引流非常復雜，通過檢測前哨淋巴結(jié)來判斷早期胃癌的精確性存在很大差異，因此對前哨淋巴結(jié)檢測的應(yīng)用還有很大爭議。相關(guān)文獻報道其假陰性率為15%～20%[26]。2004年日本臨床腫瘤組的JCOG0302試驗檢驗了胃癌前哨淋巴結(jié)檢測的可行性及準確性，研究中納入內(nèi)鏡切除適應(yīng)證外的早期胃癌病人，利用術(shù)中漿膜下注射吲哚菁綠，先肉眼觀察進行前哨淋巴結(jié)活檢，通過術(shù)中快速冰凍切片和術(shù)后的HE染色來確定前哨淋巴結(jié)狀態(tài)[27]。但是此研究因假陰性率過高(46.4%)而終止，相關(guān)的研究認為，其假陰性率過高的主要原因是單水平冰凍切片的不可靠性以及學習曲線的問題。而Kitagawa等[28]開展的另一項前瞻性多中心研究表明雙示蹤劑法(染料+同位素)是胃癌前哨淋巴結(jié)活檢的安全有效的方法，其前哨淋巴結(jié)檢出率為97.5% (387/397)，敏感度為93%(53/57)，準確度為99%(383/387)，假陰性率為1%(4/387)。另外，韓國近期開展了一項對比前哨淋巴結(jié)導航手術(shù)與標準手術(shù)的腫瘤學安全性的多中心隨機對照試驗(RCT)研究(SENORITA研究)，也是第一個關(guān)于早期胃癌前哨淋巴結(jié)導航手術(shù)的多中心RCT研究。其短期結(jié)果顯示：早期胃癌病人行前哨淋巴結(jié)導航手術(shù)相比腹腔鏡下標準手術(shù)，并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重程度相當。進一步的研究結(jié)果尚待發(fā)表。相信隨著越來越多類似高質(zhì)量前瞻性研究的開展，將有力地推動前哨淋巴結(jié)導航手術(shù)在早期胃癌領(lǐng)域的應(yīng)用。

四、研究方向

準確判斷早期胃癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，對于治療方式選擇尤為重要。如何根據(jù)現(xiàn)有的檢查檢測手段，結(jié)合病人臨床資料特點，篩選出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險高的病人，仍需大規(guī)模臨床研究探索。對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機制的基礎(chǔ)研究、分子生物學研究，也會為臨床判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)提供有力線索。人工智能快速發(fā)展為胃癌的早期診斷、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)判斷提供了重要助力。如何利用人工智能技術(shù)結(jié)合內(nèi)鏡及影像學更加準確地篩檢出早期胃癌及判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，將會是早期胃癌診斷和外科治療領(lǐng)域的研究熱點。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突