張青青，徐 鷗，湯銀江，周建麗，魏延濤，劉 如

(1.云南省阜外心血管病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院 呼吸與肺血管病區(qū) 心律失常病區(qū)，云南 昆明 650102；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 冠心病病區(qū)，北京 100037)

既往研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)可增加心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率，持續(xù)氣道正壓通氣(continuouchixus positive airway pressure，CPAP)是OSAHS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。研究報(bào)道CPAP治療可改善患者白天嗜睡等癥狀，改善夜間呼吸暫停低通氣指數(shù)和夜間低血氧飽和度，可降低合并高血壓患者的血壓及腦梗死的再發(fā)生率[1-3]，改善急性心肌梗死患者的預(yù)后[4，5]。但也有報(bào)道CPAP并不能減少心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)研究表明，接受CPAP治療的OSAHS患者的主要心血管事件并沒(méi)有顯著降低[6]。且由于多種因素，患者依從性較低等。因此，CPAP治療的益處尚未在RCT中得到證實(shí)。因此，本研究采用前瞻性隊(duì)列研究，觀察CPAP治療對(duì)OSAHS患者預(yù)后的影響，分析影響OSAHS發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年9月-2022年2月于云南省阜外心血管病醫(yī)院肺血管科住院診斷為OSAHS的422例患者，進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有OSAHS患者滿足整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography，PSG)證實(shí)在睡眠期間有≥5次/h的阻塞性呼吸事件；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)成人阻塞性睡眠呼吸暫停指南[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因精神疾病不能配合的OSAHS患者；(2)合并嚴(yán)重肝腎疾病，或預(yù)期壽命少于1年的患者。本研究通過(guò)醫(yī)院學(xué)術(shù)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，相關(guān)研究細(xì)節(jié)已告知入選患者，并已取得患者的知情同意。

納入研究的OSAHS患者共422例，男性288例，女性134例，平均年齡(51.96±12.46)歲，平均BMI(27.2±4.45)kg/m2。按嚴(yán)重程度指標(biāo)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)分為：輕度組(5≤AHI<15)、中度組(15≤AHI<30)、重度組(30≤AHI)。與輕度組OSAHS相比，中度組和重度組男性患病率更高，合并更高的BMI，臨床上更易發(fā)生打鼾、嗜睡、乏力等癥狀，合并更高的血紅蛋白、尿酸，夜間缺氧更重，并且左心房?jī)?nèi)徑更高(P<0.05)，見表1。

表1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組間臨床基線資料比較

1.2 研究方法

詳細(xì)詢問(wèn)納入研究的患者的病史。收集血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、超聲心動(dòng)圖(左房?jī)?nèi)徑、左室內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù))等指標(biāo)。所有受試者進(jìn)行PSG監(jiān)測(cè)。

隨訪時(shí)間為患者出院后12個(gè)月，采用門診與電話隨訪：詢問(wèn)主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)的發(fā)生情況并作相應(yīng)記錄。MACCE包括：全因死亡、心肌梗死、心衰、再發(fā)心絞痛、腦卒中、血壓控制不良、呼吸衰竭。各終點(diǎn)事件定義參照國(guó)際現(xiàn)行指南及高質(zhì)量臨床研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 接受CPAP與未接受CPAP中重度OSAHS患者M(jìn)ACCE發(fā)生情況對(duì)比

截止2022年6月統(tǒng)計(jì)時(shí)，共有262例患者完成12個(gè)月隨訪，根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)，對(duì)中重度OSAHS(AHI≥15/h)的患者建議CPAP治療，262例患者中(AHI≥15次/h)共計(jì)239例，85例(35.56%)患者進(jìn)行CPAP治療，154(64.44%)例患者未進(jìn)行CPAP治療。CPAP治療組與無(wú)CPAP治療組OSAHS患者的收縮壓、BMI有差異(P<0.05)。1年隨訪顯示，2組患者的MACCE發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 CPAP治療組與無(wú)CPAP治療組OSAHS比較

2.2 Kaplan-Meier 曲線分析

2.3 多因素cox回歸

將年齡、性別、BMI、臨床病史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、分組(CPAP與無(wú)CPAP治療)等變量納入單因素COX回歸，將P值<0.05的變量納入多因素COX回歸中，構(gòu)建多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OSAHS患者合并冠心病(HR=2.206，95%CI1.18～4.125，P=0.013)、合并心律失常(HR=2.233，95%CI1.201～4.151，P=0.011)，以及患有頭痛癥狀(HR=2.014，95%CI1.080～3.757，

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

P=0.028)，對(duì)無(wú)的MACCE生存時(shí)間的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為MACCE獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 多因素COX回歸

2.4 ROC曲線分析OSAHS患者心腦血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因素

將OSAHS患者的年齡、BMI、AHI指數(shù)、夜間最低血氧飽和度進(jìn)行ROC曲線分析顯示，年齡的曲線下面積為0.629(95%CI：0.549～0.709，P=0.003)。年齡是OSAHS患者主要心腦血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。當(dāng)年齡≥55歲時(shí)，預(yù)測(cè)OSAHS患者的心腦血管事件發(fā)生的敏感性為62.1%，特異性為61.8%，見圖2。

圖2 預(yù)測(cè)心腦血管事件發(fā)生的ROC曲線

2.5 呼吸機(jī)使用前后AHI指數(shù)、降壓藥物對(duì)比

262例共計(jì)90例(34.35%)患者院外堅(jiān)持CPAP治療。研究顯示，CPAP治療后OSAHS患者的AHI指數(shù)明顯下降。但降壓藥物種類由平均1.32種減少到1.17種，組間差異不顯著，可能由于隨訪時(shí)間太短，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表4。

表4 CPAP治療前后AHI指數(shù)對(duì)比

3 討論

CPAP是OSAHS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。本研究對(duì)確診為OSAHS的患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，觀察CPAP治療對(duì)OSAHS預(yù)后的影響。CPAP作為中重度OSAHS患者的重要治療手段，理論上可以降低OSAHS患者的心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。但是目前臨床研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議。陽(yáng)性結(jié)果的臨床研究如：一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究的meta分析顯示，CPAP組與對(duì)照組相比，予以CPAP治療可降低卒中、心源性死亡、全因死亡率(P<0 05)[8]。同時(shí)陰性結(jié)論的循證證據(jù)也不少[13-15]，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧了8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共5817名參與者的結(jié)果顯示[6]，CPAP治療組與無(wú)CPAP治療組的 MACE、心血管事件死亡率組間差異均不顯著。本研究隨訪1年CPAP治療并不能減少M(fèi)ACCE的發(fā)生。但本研究樣本量仍不大，未納入嚴(yán)重肺部疾病不能耐受CPAP的患者，且合并冠心病均為穩(wěn)定性冠心病，存在一定入院偏倚，可能影響研究結(jié)果。未來(lái)擬進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步論證CPAP的有效性[11]。

曾亞平[5]等的研究顯示，合并OSAHS的急性冠脈綜合征組的MACCEs發(fā)生率明顯高于非OSAHS組(HR=1.68，95%CI，1.04～2.72，P=0.034)。本研究結(jié)果和既往研究一致，伴冠心病的OSAHS患者M(jìn)ACCE風(fēng)險(xiǎn)增高，差異主要來(lái)自心絞痛發(fā)作再就診率?？赡軝C(jī)制：OSAHS夜間低氧引起血管收縮，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、血壓控制不良，影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[1]。

有研究表明卵圓孔的存在與偏頭痛、OSAHS等疾病相關(guān)，由于OSAHS患者長(zhǎng)期夜間低氧導(dǎo)致血管收縮引起血壓升高，導(dǎo)致頭痛，OSA與PFO共存增加了血栓形成引起心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[9]。伴頭痛患者M(jìn)ACCE風(fēng)險(xiǎn)增高，可能和潛在未明確的卵圓孔未閉等相關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究為單中心真實(shí)世界觀察性研究，存在的局限性，除了上述的樣本量不大、隨訪時(shí)間短及入院偏倚外，院外患者長(zhǎng)期進(jìn)行CPAP治療的依從性難以評(píng)價(jià)，可能對(duì)結(jié)果造成一定影響。

總之，較于輕度OSAHS患者，中重度OSAHS患者男性患病率更高，BMI更高。CPAP可改善OSAHS患者的AHI指數(shù)，但未減低MACCE的風(fēng)險(xiǎn)。合并冠心病、心律失常的OSAHS患者主要不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)冠心病、心律失常的OSAHS患者。