張鑫，黎萍，王鈺涵，鄭彩平，鄧小艷，齊路明，李涓*，江一靜，夏麗娜 *

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，全球老年癡呆患者人數(shù)不斷增加。由心腦血管疾病損傷腦血管引發(fā)的血管性癡呆（vascular dementia，VaD）成為繼阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）后第二大常見的癡呆類型，約占老年癡呆患者的16%［1］。據(jù)統(tǒng)計，中國是世界上癡呆患者最多的國家，其中 VaD 患病率占 1.1% ～3.0%［2］。

VaD是指由急性或慢性腦組織缺血、缺氧引發(fā)的腦損傷，主要表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙、記憶障礙和行為改變的一種綜合病癥，是目前可預(yù)防且預(yù)后較好的癡呆類型。有研究表明，海馬線粒體功能異常時，可嚴(yán)重影響大腦能量供應(yīng)，對認(rèn)知功能產(chǎn)生消極影響［3］。海馬作為承載人類認(rèn)知功能的重要腦區(qū)，在記憶方面尤為重要。線粒體對腦缺血、缺氧極為敏感，其功能異?？稍斐赡X能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致腦神經(jīng)元凋亡與壞死。因此，線粒體功能異常是VaD發(fā)病的重要病理特征，也是加重腦血管損傷和認(rèn)知功能障礙的首要環(huán)節(jié)。研究表明，線粒體是缺血性疾病的治療靶點(diǎn)之一，而通過線粒體功能調(diào)節(jié)能量代謝改善VaD認(rèn)知功能的關(guān)注度尚且不足［4］。本文將從不同角度深入分析海馬線粒體功能異常與VaD認(rèn)知功能障礙的內(nèi)在機(jī)制，以期為VaD認(rèn)知功能的防治提供新思路，進(jìn)而提升患者生存質(zhì)量。

本文采用主題詞及其自由詞相結(jié)合的方式確定檢索策略，以中文關(guān)鍵詞“線粒體”“血管性癡呆”“認(rèn)知”“海馬”檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)；以英文關(guān)鍵詞“Mitochondria”“vascular de mentia”“cognition”“hippocampus”檢索PubMed、Web of Science。檢索時間為建庫至2021年12月，語種限定為中文和英文。檢索目標(biāo)限定為符合海馬線粒體功能與血管性癡呆的臨床及綜述文獻(xiàn)。

1 線粒體膜異常

線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeablity transition pore，MPTP）是目前發(fā)現(xiàn)治療線粒體功能障礙的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激或損傷時，在內(nèi)膜與外膜之間會形成1.0 ～1.3 nm的非選擇性通道即為MPTP。MPTP對在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有重要作用的Ca2+濃度變化極為敏感。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載時，通過誘導(dǎo)線粒體膜蛋白構(gòu)象可形成并開啟MPTP對鈣超載進(jìn)行調(diào)節(jié)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+失調(diào)也與VaD的形成密切相關(guān)。當(dāng)腦組織缺血、缺氧時，腦組織中三磷酸腺苷（ATP）酶活性下降，Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性降低，使細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度增加，造成鈣超載，使腦神經(jīng)元不同程度地受損或丟失，引起認(rèn)知功能障礙，形成VaD［5］。適度開放MPTP可促進(jìn)線粒體清除有害分子物質(zhì)，持久開放則會導(dǎo)致不可逆恢復(fù)，如造成線粒體基質(zhì)腫脹、內(nèi)膜去極化、ATP水解等，導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡［6］。

此外，線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）是產(chǎn)生ATP的驅(qū)動因素。ZOROVA 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)ATP和MMP保持穩(wěn)定水平，這種穩(wěn)定水平被認(rèn)為是細(xì)胞發(fā)揮正常功能的必要條件。MMP異常是損傷VaD認(rèn)知功能的重要機(jī)制之一。MMP的形成和維持受ATP含量的影響，當(dāng)腦組織缺血、缺氧時，ATP需求間接依賴于細(xì)胞線粒體內(nèi)膜質(zhì)子滲漏，導(dǎo)致線粒體膜電位不可逆地下降，使ATP生產(chǎn)效率降低［8］。缺氧時線粒體還將受到氧化損傷并啟動細(xì)胞凋亡程序，分泌凋亡蛋白和凋亡誘發(fā)因子，引起一系列級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［9］。因此，選擇性調(diào)節(jié)MMP是治療MMP相關(guān)疾病的有效方法。

針對線粒體膜治療方面，國內(nèi)外學(xué)者做了很多研究。目前，已知具有抗氧化和抗炎活性的天然產(chǎn)物對MPTP的形成有益。蛋白親環(huán)素D（Cyclophilin D，CypD）是唯一被遺傳學(xué)證實(shí)的MPTP開放的正調(diào)節(jié)因子，通過CypD抑制劑可預(yù)防因MPTP過度開放導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡［10］。CHEN等［11］研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）不僅可以直接阻止Bcl-2蛋白相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）促進(jìn)MPTP持續(xù)開放的作用，還可以與Bax競爭性結(jié)合MPTP，發(fā)揮抗凋亡作用。天然抗氧化劑α-硫辛酸和針刺干預(yù)可通過降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，上調(diào)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，緩解線粒體膜電位下降，保護(hù)線粒體功能，減輕大腦能量供應(yīng)不足和細(xì)胞凋亡造成的認(rèn)知功能障礙［12］。

2 線粒體自噬異常

研究發(fā)現(xiàn)，PINK1蛋白與Parkin蛋白協(xié)同調(diào)控線粒體自噬，在線粒體自噬過程中起到“感受器”與“適配器”的關(guān)鍵作用［13］。PINK1蛋白是主要位于線粒體外膜上的一種蛋白激酶，當(dāng)神經(jīng)元因缺血、缺氧受損時，線粒體膜電位下降，使PINK1蛋白不能跨膜運(yùn)輸?shù)骄€粒體內(nèi)而大量聚集在線粒體外膜，PINK1蛋白召集并活化細(xì)胞質(zhì)中E3泛素化酶Parkin與MAP1LC3（LC3）結(jié)合，形成自噬小體，清除受損細(xì)胞，起到保護(hù)細(xì)胞的作用［14］。UZDENSKY等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠腦梗死模型建立4 h后即可觀察到缺血半暗帶PINK1、Parkin蛋白表達(dá)上調(diào)，提示其在腦缺血時可起到調(diào)節(jié)作用。在大腦中動脈閉塞導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的病理過程中顯示，海馬區(qū)神經(jīng)元線粒體外膜中PINK1蛋白大量積累，Parkin/p62線粒體易位顯著增加，線粒體自噬被激活［16］。當(dāng)腹腔注射三甲基腺嘌呤，抑制腦損傷模型鼠腦皮質(zhì)PINK1/Parkin信號時，腦內(nèi)線粒體自噬活性降低，認(rèn)知功能損傷減輕［17］。此外，Beclin-1可介導(dǎo)自噬蛋白定位于吞噬泡，調(diào)節(jié)自噬體的形成與成熟，是一種在自噬體形成中起核心作用的因子［18］。在重度或長期腦缺血、缺氧時，大量ROS和自由基的釋放引起氧化應(yīng)激，通過上調(diào)Beclin-1表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞啟動自噬機(jī)制清除受損線粒體以保護(hù)細(xì)胞［19］。但有研究發(fā)現(xiàn)，通過注射抑制劑西地那非顯著降低大鼠Beclin1表達(dá)，可改善多微梗死慢性低灌注血管性認(rèn)知功能障礙大鼠的認(rèn)知功能，反之可提高線粒體自噬活性，加重大鼠認(rèn)知功能障礙［20］。因此，線粒體自噬在缺血性腦損傷疾病中起到“雙刃劍”的作用，對于激活或抑制線粒體自噬治療缺血性疾病的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

關(guān)于通過調(diào)節(jié)線粒體自噬以改善VaD認(rèn)知功能的研究表明，雷帕霉素（rapamycin，RAPA）可通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）途徑抑制神經(jīng)元凋亡和上調(diào)線粒體自噬相關(guān)蛋白增加自噬體數(shù)量，緩解神經(jīng)元損傷和線粒體功能障礙［21］。中藥當(dāng)歸、川芎中有效成分阿魏酸（ferulic acid，F(xiàn)A）可通過誘導(dǎo)線粒體自噬，保護(hù)因糖氧剝奪（oxygen-glucose deprivation，OGD）引起的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減輕VaD［22］。此外，成熟的番茄、胡蘿卜、西瓜、番木瓜等果實(shí)中含有的番茄紅素可通過清除過氧化自由基，降低細(xì)胞ROS水平，緩解線粒體膜電位，降低MPTP過度開放引發(fā)線粒體自噬與凋亡，預(yù)防VaD［23］。

3 線粒體氧自由基穩(wěn)態(tài)異常

腦組織可消耗供應(yīng)機(jī)體總氧量的20%。與其他器官相比，由于腦組織具備高耗氧量和較低水平的內(nèi)源性抗氧化清除酶，使得腦組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)更加容易受到氧化應(yīng)激的影響。在腦組織缺血、缺氧時，通過各種機(jī)制產(chǎn)生大量氧自由基，而線粒體是細(xì)胞能量代謝的主要細(xì)胞器，因其膜上含有豐富的不飽和脂肪酸，使得腦組織線粒體成為自由基攻擊的主要部位。此外，自由基消除減少也是引發(fā)自由基穩(wěn)態(tài)失衡的原因之一。自由基消除通過體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)完成，其中SOD為抗氧化防御系統(tǒng)中抗氧化酶的主要類型。研究發(fā)現(xiàn)，VaD患者血清中抗氧化分子SOD水平較正常健康者明顯降低，并且總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）水平明顯下降，提示自由基清除減少是造成VaD認(rèn)知功能障礙的可能原因之一［24］。

目前，針對氧自由基治療VaD的方法有藥物療法、針刺療法、飲食療法等。如依達(dá)拉奉注射液、葛根素等可通過提高海馬組織中SOD的表達(dá)、降低丙二醛（MDA）水平，保護(hù)VaD患者神經(jīng)元細(xì)胞，改善認(rèn)知功能［25-26］。頭皮電針聯(lián)合美金剛通過增加SOD降低過氧化脂（local purchase order，LPO），改善VaD患者認(rèn)知功能和日常生活能力［27］；電針百會、大椎、膈俞、后三里穴同樣可提高機(jī)體清除自由基的能力，減輕自由基對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。此外，日常生活中常見的天然蜂蜜能夠提高血漿抗氧化能力和改善組織中的氧化應(yīng)激，進(jìn)而增強(qiáng)認(rèn)知能力［28］。

線粒體氧自由基在人體內(nèi)保持動態(tài)平衡，氧自由基的產(chǎn)生和消除與體內(nèi)外多種因素相關(guān)。因此，氧自由基的干預(yù)方式及干預(yù)程度對線粒體氧自由基穩(wěn)態(tài)的影響需進(jìn)一步研究。

4 線粒體動力學(xué)穩(wěn)態(tài)異常

線粒體的分裂與融合均對線粒體的修復(fù)有重要作用。通過將兩個相鄰的線粒體合為一個新的線粒體，可維持線粒體自身的遺傳特性和生理功能；通過線粒體的分裂，可清除受損線粒體，保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。線粒體的融合與視神經(jīng)萎縮蛋白1（Opa1），線粒體融合蛋白Mfn1、Mfn2密切相關(guān)，若Opa1或Mfn1、Mfn2缺失或下降將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體碎片化聚集及線粒體自噬［29］。線粒體的分裂與Drp1、線粒體分裂相關(guān)蛋白Fis1相關(guān)，當(dāng)Drp1和Fis1下調(diào)或缺失，將抑制線粒體自噬導(dǎo)致功能紊亂的線粒體大量聚集。ISHIKAWA等［30］通過觀察發(fā)現(xiàn)，異常的線粒體動力學(xué)可引發(fā)神經(jīng)元變性，認(rèn)為可通過調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)來預(yù)防神經(jīng)變性進(jìn)展。KISLIN等［31］通過雙光子顯微鏡發(fā)現(xiàn)，輕、中度腦缺血性損傷后，神經(jīng)元線粒體可逆性斷裂，線粒體由長形轉(zhuǎn)變?yōu)槠?，提示調(diào)控線粒體形態(tài)動力學(xué)穩(wěn)態(tài)是缺血性疾病治療的重要靶點(diǎn)。

目前，光生物調(diào)節(jié)療法已成為一種治療腦損傷的新療法。通過調(diào)節(jié)線粒體外膜上的線粒體分裂因子MFF和Fis1平衡線粒體靶向裂變和融合蛋白水平，保持線粒體動力學(xué)正常，抑制海馬CA1區(qū)神經(jīng)元大量線粒體分裂，改善認(rèn)知功能。其次，通過藥物左旋丁基苯肽或“益腎調(diào)督”法針刺百會穴、腎俞穴，調(diào)節(jié)線粒體分裂與融合蛋白表達(dá)，在一定程度上改善線粒體動力學(xué)失衡，促進(jìn)空間學(xué)習(xí)記憶功能恢復(fù)［32］。

線粒體是人體內(nèi)高度可移動的細(xì)胞器之一，其通過不斷地分裂與融合影響機(jī)體細(xì)胞功能，然而腦組織作為耗能較大的組織，其線粒體質(zhì)量控制更為復(fù)雜。因此，改善線粒體動力學(xué)對線粒體質(zhì)量控制將產(chǎn)生何種影響是后續(xù)需要探索的。

5 線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)異常

在神經(jīng)系統(tǒng)中，Ca2+穩(wěn)態(tài)紊亂是導(dǎo)致多數(shù)神經(jīng)損傷機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。SCHANNE等［33］曾提出，Ca2+中毒是許多原因引起細(xì)胞損害的共同機(jī)制。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腦缺血、缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的途徑包括內(nèi)源性和外源性［34］。其中，內(nèi)源性主要由Ca2+內(nèi)流增加介導(dǎo)，以損傷線粒體為核心，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。線粒體Ca2+紊亂可導(dǎo)致線粒體動力學(xué)失衡，ROS增加，MPTP開放，MMP降低等，造成線粒體功能障礙以及細(xì)胞凋亡?？梢?，調(diào)節(jié)線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)在腦神經(jīng)元發(fā)育與記憶等功能中具有重要地位。BELOSLUDTSEV等［35］研究發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜上含有線粒體鈣統(tǒng)一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白復(fù)合體（mitochondrial calcium uniporter complexus，MCUC），可借助內(nèi)膜驅(qū)動力使Ca2+從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到基質(zhì)。線粒體在鈉鈣交換蛋白（NCX）的介導(dǎo)下可排出Ca2+，維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)與線粒體形態(tài)和動力學(xué)相關(guān)，人工高灌流線粒體Ca2+攝取能力更強(qiáng)，而線粒體分裂可使Ca2+攝取速度和攝取能力極大下降［36］。PIGNATARO等［37］研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)鈣鈉交換體NCX1和NCX3的表達(dá)和活性，可能是減少缺血后梗死面積擴(kuò)大的一種合理方案。

目前研究發(fā)現(xiàn)，通腦活絡(luò)針刺法可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，保護(hù)線粒體功能，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞恢復(fù)［38］。中藥雙黃連可激活線粒體Ca2+單向轉(zhuǎn)運(yùn)體，增強(qiáng)線粒體Ca2+攝取；黃芪甲苷、雙黃連、甜菊苷、梔子苷和羅望子種皮提取物可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性，抑制線粒體鈣超載，保護(hù)線粒體功能和腦神經(jīng)元細(xì)胞［39］。

盡管目前關(guān)于調(diào)節(jié)線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)有利于保護(hù)神經(jīng)元，但由于Ca2+變化與多種神經(jīng)損傷機(jī)制相關(guān)，因此，調(diào)節(jié)線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)改善VaD的影響機(jī)制目前尚未完全闡明，有待后續(xù)進(jìn)一步研究。

6 線粒體生物合成功能異常

眾多研究表明，線粒體功能缺陷是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理基礎(chǔ)。閔晶晶等［40］研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于低O2、高CO2環(huán)境中的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力呈現(xiàn)下降趨勢，且大鼠海馬區(qū)線粒體生物合成水平降低。過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1（PGC-1）α是調(diào)控線粒體生物合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。PGC-1可通過兩條途徑促進(jìn)線粒體合成，其一是促進(jìn)核呼吸因子（recombinant nuclear respiratory factor 1，NRF1）表達(dá)啟動細(xì)胞核DNA編碼的線粒體組件蛋白表達(dá)，其二是通過促進(jìn)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）表達(dá)啟動線粒體DNA編碼的線粒體組件蛋白表達(dá)。YOU等［41］發(fā)現(xiàn)，缺血初期海馬組織PGC-1α代償性升高，而持續(xù)性缺血可導(dǎo)致PGC-1α表達(dá)降低。GU等［42］發(fā)現(xiàn)，新生大鼠腦缺血、缺氧性損傷后腦皮質(zhì)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）表達(dá)異常升高。荊翠翠等［43］發(fā)現(xiàn)，新生大鼠腦組織缺血、缺氧性損傷后腦皮質(zhì)PGC-1α、NRF1和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）表達(dá)均明顯降低。由上可知，缺血、缺氧性損傷誘導(dǎo)PGC-1α、NF-κB和TFAM的表達(dá)降低，可能是造成線粒體生物合成障礙的機(jī)制之一，同時也是改善線粒體生物合成功能的有效靶點(diǎn)。

目前，研究發(fā)現(xiàn)中藥苷類（如黃芪甲苷、人參皂苷、三七總皂苷、紅景天苷）和醇類（如白藜蘆醇、槲皮素、姜黃素）以及黃芩素、川芎嗪等均可通過不同途徑調(diào)節(jié)PGC-1α、NF-κB和TFAM的表達(dá)通路，促進(jìn)線粒體生物合成發(fā)揮腦保護(hù)作用［44］。除藥物治療外，運(yùn)動療法，如間歇性高強(qiáng)度訓(xùn)練、常氧環(huán)境運(yùn)動預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練、低氧訓(xùn)練等，均已證明能通過促進(jìn)線粒體合成，有效改善患者認(rèn)知功能［45］。

已知，線粒體生物合成與細(xì)胞代謝密切相關(guān)，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。但是，為了更好地防治疾病，線粒體能否在疾病發(fā)生前主動察覺自身代謝異常進(jìn)而及時調(diào)節(jié)合成速率減緩疾病發(fā)展的機(jī)制目前尚未完全清楚。

7 線粒體呼吸功能異常

已有研究表明，當(dāng)腦缺血性損傷時可導(dǎo)致線粒體呼吸鏈的電子傳遞能力下降，降低線粒體復(fù)合物Ⅰ ～Ⅳ在大鼠大腦皮質(zhì)中的活性，造成線粒體呼吸功能異常進(jìn)而導(dǎo)致ATP生成障礙［46］。余敏等［47］觀察采用2-VO方法建立的VaD模型大鼠發(fā)現(xiàn)，線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性較正常組明顯降低。袁野等［48］采用抽取并回輸約40%總血量加雙側(cè)頸總動脈夾閉20 min建立雌性NIH小鼠VaD模型，觀察發(fā)現(xiàn)在術(shù)后5 min模型組線粒體復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ活性顯著降低，其中復(fù)合體Ⅲ、Ⅳ在術(shù)后60 d仍在下降?？梢姡€粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性是VaD發(fā)生、發(fā)展的重要因素。

通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸酶活性，改善線粒體呼吸功能，有利于ATP的產(chǎn)生并減輕因缺乏能量而造成的組織損傷。LI等［49］經(jīng)過針灸治療后發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬線粒體呼吸復(fù)合酶（復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ）活性和細(xì)胞色素C（cytochromec，Cyt-C）氧化酶Ⅳ的表達(dá)顯著增加，線粒體呼吸控制率和膜電位丙酮脫氫酶A1（pyruvate dehydrogenase A1，PDHA1）的表達(dá)明顯改善。ZHANG等［50］通過針刺治療發(fā)現(xiàn)，缺血、缺氧癡呆大鼠的呼吸控制指數(shù)（rrespiratory control index，RCI）、P/O比值水平（每消耗一個氧原子所產(chǎn)生的ATP分子數(shù)）和線粒體呼吸酶活性均有提高，能明顯改善大鼠的認(rèn)知能力。劉垚君等［51］研究發(fā)現(xiàn)，中藥栝樓桂枝顆粒可提高模型大鼠腦組織中線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅰ的活力，改善線粒體代謝功能進(jìn)而減輕缺血再灌注引起的腦神經(jīng)損傷。楊若聰?shù)龋?2］分析發(fā)現(xiàn)，益氣解毒方能改善缺血導(dǎo)致的腦組織線粒體呼吸功能障礙，并且通過主成分分析（principal component analysis，PCA）和變量重要性指標(biāo)（variable importance in projection，VIP）分析方法得出，人參皂苷和黃連素配伍改善效果最佳且黃連素貢獻(xiàn)度最大，但其具體機(jī)制目前相關(guān)研究較少。

目前，改善線粒體呼吸功能主要是通過調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜上的5種呼吸鏈復(fù)合體活性，然而關(guān)于通過線粒體呼吸鏈復(fù)合體的特異性治療方法及每種呼吸鏈復(fù)合體在改善認(rèn)知方面的內(nèi)在機(jī)制仍有待深入研究。

8 線粒體調(diào)控細(xì)胞凋亡途徑異常

已知神經(jīng)元大量凋亡是產(chǎn)生認(rèn)知老化的原因之一，而線粒體是細(xì)胞凋亡的促成因素。線粒體作為內(nèi)源性細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心，當(dāng)細(xì)胞受損處于應(yīng)激狀態(tài)時，可觸發(fā)內(nèi)源性通路，使線粒體腫脹或膜通透性增加并釋放多種凋亡誘導(dǎo)因子，如Cyt-C、Smac、Omi/HtrA2等，其中Cyt-C的釋放是線粒體凋亡途徑的標(biāo)志事件［53］。關(guān)于Cyt-C釋放的機(jī)制，目前認(rèn)為可能與Bcl-2家族中不同蛋白的調(diào)控和MPTP開放有關(guān)。分子研究表明，p53基因是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑［54］。在腦缺血后，p53可通過兩條途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡，一是通過p53轉(zhuǎn)錄依賴的細(xì)胞核機(jī)制，調(diào)控Bcl-2家族促凋亡靶基因如p53上調(diào)的凋亡調(diào)節(jié)物（PUMA）的表達(dá)，發(fā)揮促凋亡功能；二是非轉(zhuǎn)錄依賴的線粒體機(jī)制，通過p53易位到線粒體，直接與Bcl-2家族蛋白家族成員形成抑制性復(fù)合物，改變線粒體外膜通透性引起Cyt-C的釋放［55］。因此，調(diào)節(jié)凋亡誘導(dǎo)因子的表達(dá)，是保護(hù)線粒體功能的有效方法，也是預(yù)防腦組織細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵。

已知某些激素如植物雌激素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）表達(dá)，上調(diào)Cyt-C促凋亡蛋白，清除癌細(xì)胞；又可增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)誘導(dǎo)神經(jīng)元存活，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用來改善認(rèn)知功能障礙［56］。低劑量或生理水平劑量的雄激素可能通過減少Bax與Cyt-C的表達(dá)、增強(qiáng)Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦神經(jīng)［57］。此外，外界刺激如三焦針法、頭穴透刺法，可通過上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)缺血半暗帶腦組織Cyt-C、Caspase-3表達(dá)水平，抑制神經(jīng)元過度凋亡，改善癡呆小鼠的認(rèn)知功能［58］。藥物復(fù)智膠囊［59］以及中藥山茱萸的主要活性成分莫諾苷［60］，可通過調(diào)節(jié)VaD大鼠海馬線粒體凋亡通路，啟動抗凋亡機(jī)制，達(dá)到對VaD的神經(jīng)元保護(hù)作用。

綜上所述，線粒體功能異?？赏ㄟ^多種機(jī)制參與并影響VaD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展。本文探討線粒體功能異常與腦組織缺血、缺氧所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展，不僅更加明確了線粒體功能異常在VaD認(rèn)知功能障礙中的重要地位，同時為通過改善線粒體功能防治VaD認(rèn)知功能障礙提供了治療新思路。

雖然線粒體功能與VaD認(rèn)知功能的關(guān)系研究取得一定進(jìn)展，但仍需進(jìn)一步深入研究。例如，線粒體功能在其他疾病（如AD）的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用，這增加了關(guān)系研究的難度。此外，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，基因研究將可能是未來關(guān)注的焦點(diǎn)。最后，無論線粒體作為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的誘因或是直接參與腦神經(jīng)元的損傷，對線粒體的保護(hù)性干預(yù)將是疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：張鑫、黎萍和鄧小艷確定文章的主要分析內(nèi)容，參與文章的構(gòu)思與設(shè)計；王鈺涵和鄭彩平進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的收集；齊路明參與論文的修訂；張鑫撰寫論文；李涓、江一靜和夏麗娜負(fù)責(zé)文章質(zhì)量和審校。

本文無利益沖突。