李顯晶，宋 程*，王 淳，唐 蔚

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410013；3.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是發(fā)病率位居我國第三的惡性腫瘤。 近些年來，結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率保持持續(xù)上升的態(tài)勢[1]。 早期結(jié)直腸癌一般沒有明顯的臨床癥狀，隨著疾病進(jìn)展，不同部位結(jié)直腸癌有不同的臨床表現(xiàn)，如直腸癌常表現(xiàn)為便血、排便習(xí)慣改變、大便性狀改變等，左半結(jié)腸癌有部分或完全性腸梗阻的相關(guān)表現(xiàn)，右半結(jié)腸癌則會出現(xiàn)腹部包塊、貧血、體質(zhì)量下降及腹痛等臨床癥狀[2-3]。

中醫(yī)典籍中并無結(jié)直腸癌的病名，其屬于中醫(yī)學(xué)“腸覃、臟毒、腸癖、癥瘕、鎖肛痔、便血”等范疇[4]。國醫(yī)大師潘敏求從事中醫(yī)臨床工作近60 余年，尤擅長治療腫瘤和肝病，提出腫瘤“瘀、毒、虛”的學(xué)術(shù)思想，對豐富提高中醫(yī)藥防治腫瘤的臨床水平等發(fā)揮了積極促進(jìn)作用。 本研究通過古今醫(yī)案云平臺分析國醫(yī)大師潘敏求治療結(jié)直腸癌的醫(yī)案，總結(jié)潘教授治療結(jié)直腸癌的用藥經(jīng)驗，為臨床診治結(jié)直腸癌提供用藥參考。

1 資料與研究方法

1.1 病例來源

本研究選用由人民衛(wèi)生出版社出版的《潘敏求 黎月恒醫(yī)案精華》[5]中的醫(yī)案與潘教授門診接診的部分符合納入標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者，共納入方劑處方300 首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）所有病例均根據(jù)影像學(xué)、手術(shù)病檢或其他的實驗室檢查手段明確診斷為原發(fā)性直腸惡性腫瘤或結(jié)腸惡性腫瘤；（2）處方有明確的藥物及劑量；（3）病歷資料相對完整；（4）有嚴(yán)格按照潘教授處方及服藥方法服藥；（5）療效確切。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）病歷資料不全；（2）所開方劑藥物為外用；（3）未明確診斷為原發(fā)性直腸惡性腫瘤或結(jié)腸惡性腫瘤；（4）合并嚴(yán)重的心、腦血管疾病或其他重大疾??；（5）由其他腫瘤器官轉(zhuǎn)移至肝臟者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

以2015 版《中華人民共和國藥典》[6]中所記載的藥物名稱為標(biāo)準(zhǔn)，將錄入藥物進(jìn)行名稱規(guī)范，如蛇舌草統(tǒng)一為白花蛇舌草，蚤休、七葉一枝花統(tǒng)一為重樓，白參、生曬參統(tǒng)一為人參，地丁統(tǒng)一為紫花地丁，熟大黃、大黃炭統(tǒng)一為大黃。

1.5 數(shù)據(jù)處理

使用Excel 2010 建立數(shù)據(jù)庫，將病歷中的患者姓名、中藥組成、中藥劑量錄入，古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）進(jìn)行單味中藥的頻次、中藥屬性頻次、藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析，Excel 進(jìn)行藥物功效頻次統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計

統(tǒng)計結(jié)果顯示，納入方劑處方300 首中，共使用138 味中藥，累計出現(xiàn)5620 次。 為使數(shù)據(jù)分析更具有代表性，定義使用頻次排名前15 位的藥物為核心藥物。核心藥物依次為：甘草、白術(shù)、黃芪、茯苓、白花蛇舌草、女貞子、菟絲子、人參、枸杞子、靈芝、莪術(shù)、半枝蓮、重樓、石見穿、陳皮。 詳見表1。

表1 使用頻次排名前15 位的用藥統(tǒng)計

2.2 藥物藥性、藥味頻次統(tǒng)計

潘教授治療結(jié)直腸癌用藥以甘、苦、辛為主，分別為：甘味藥應(yīng)用頻次3361 次，占59.80%；苦味藥應(yīng)用頻次2410 次，占42.88%；辛味藥應(yīng)用頻次1955次，占34.79%。藥性以平、溫、寒、微寒、微溫為主，其中平性藥應(yīng)用頻次1950 次，占34.70%；溫性藥應(yīng)用頻次1255 次，占22.33%；寒性藥應(yīng)用頻次804次，占14.31%；微寒藥應(yīng)用頻次780 次，占13.88%；微溫藥應(yīng)用頻次565 次，占10.05%。 詳見表2。

表2 四氣五味頻次統(tǒng)計分布

2.3 藥物功效頻次統(tǒng)計

依據(jù)2016 年中國中醫(yī)藥出版社出版《中藥學(xué)》[7]一書，使用Excel 對所使用的藥物進(jìn)行藥物功效的統(tǒng)計歸類。 結(jié)果顯示，使用頻次最高的為補虛藥，共計使用1963 次，占比為34.93%；其次為清熱藥（933次，16.60%），其中清熱解毒類藥物使用770 次，占比為13.70%；活血化瘀藥（440 次，7.83%）；理氣藥（387 次，6.89%）；利水滲濕藥（365 次，6.49%）。 詳見表3。

表3 藥物功效頻次分布

2.4 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

藥物歸經(jīng)統(tǒng)計得到以下結(jié)果：歸經(jīng)頻次共計15 125 次，其中歸經(jīng)頻次較高的有3 類，入脾經(jīng)藥共3452次，占22.82%；入肝經(jīng)藥2818 次，占18.63%；入肺經(jīng)藥2274 次，占15.03%。 詳見圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)分布圖

2.5 中藥-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將全部藥物進(jìn)行中藥-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析，設(shè)置置信度≥90%、支持度≥45%、提升度＞1.0 為基準(zhǔn)，挖掘處方中潛在的藥物組合規(guī)則，共得到50 組藥對，其中白術(shù)、黃芪、甘草之間組成的藥對的支持度最高；其次是黃芪與茯苓、白術(shù)與茯苓之間組成的藥對。 中藥-中藥間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖亦顯示，黃芪、白術(shù)、甘草之間以及黃芪-茯苓、白術(shù)-茯苓間的關(guān)聯(lián)性是最強的。 詳見表4 和圖2。

表4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥90%、支持度≥45%、提升度＞1.0）

圖2 中藥-中藥間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.6 聚類分析統(tǒng)計

使用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）對出現(xiàn)頻次前15位的藥物進(jìn)行聚類分析，距離類型選用絕對值距離，聚類方法使用最長距離法，結(jié)果以橫向聚類圖展示，距離值取30，并剔除單味藥物，共獲得3 個聚類方：C1（莪術(shù)、重樓）；C2（茯苓、甘草、白術(shù)、黃芪、白花蛇舌草）；C3（人參、枸杞子、靈芝、女貞子、菟絲子）。 詳見圖3。

圖3 聚類分析統(tǒng)計圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，結(jié)直腸癌的病因有內(nèi)因、外因。 內(nèi)因主要是責(zé)之于正氣虛弱，而外因主要是因為飲食、情志、外邪等導(dǎo)致的氣滯、血瘀、痰凝、熱毒等原因。潘教授認(rèn)為惡性腫瘤的中醫(yī)病因病機為“多因致病，因虛致癌，癌毒致病，因癌致虛，虛實夾雜”[8]，治療上應(yīng)當(dāng)辨病與辨證結(jié)合，辨證論治。

3.1 藥物頻次統(tǒng)計分析

藥物頻次分析獲得的前15 位核心中藥中，大部分藥物為補虛類藥物，這與潘教授提出的“因虛致癌”的思想一致。 甘草、白術(shù)、黃芪、人參、茯苓、靈芝均為補氣類藥物，依據(jù)“虛則補之”理論指導(dǎo)癌癥的用藥治療，使用補益類藥物的目的在于增強人體正氣以達(dá)到提高人體抵抗病邪的能力，使得正勝則邪去。 腫瘤患者常見氣虛、血虛、陰虛、陽虛，應(yīng)根據(jù)不同類型的虛證給予相應(yīng)的藥物治療，如陽虛者宜溫陽，氣虛者宜補氣，但人體生命活動中，氣血陰陽虛弱并非單獨出現(xiàn)，而是相互“依存”并相互影響，常間雜出現(xiàn)，此時應(yīng)根據(jù)患者的具體表現(xiàn)辨證分析，采用相應(yīng)的治法。 甘草作為用藥頻次排名第一的藥物，主要在方中起調(diào)和諸藥的作用，潘教授認(rèn)為腫瘤病因病機復(fù)雜，“瘀”“毒”“虛”合而為病，故治療時需要多種不同功效的藥物聯(lián)合使用，因此，甘草調(diào)和諸藥的作用必不可少，同時甘草又具有補益脾氣、緩急止痛等功效，兼能與其他補益類藥物共同補益正氣。陳皮為理氣藥，在運用補益藥物的同時加入理氣藥以達(dá)到補而不滯的效果。 黃芪具有補氣升陽、脫毒生肌等功效，現(xiàn)代藥理學(xué)實驗也證明，黃芪的中藥提取物對人結(jié)腸癌Lovo 細(xì)胞增殖有明顯抑制作用。黃芪與莪術(shù)連用還具有抑制癌細(xì)胞增殖分化、加快腫瘤細(xì)胞的凋亡、抗新生腫瘤血管的作用[9-10]。菟絲子、女貞子、枸杞子為潘教授臨床常用的補腎三藥[11]，旨在補腎固精、益氣養(yǎng)血。 白花蛇舌草、半枝蓮、重樓屬清熱解毒類藥物，是臨床上最常應(yīng)用的抗腫瘤中藥，對多種癌癥均有療效。劉志強等[12]發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草與結(jié)直腸癌通路直接相關(guān)，可以抑制結(jié)直腸惡性腫瘤。 謝冬冰、廖德貴等[13-14]研究表明，白花蛇舌草的提取物熊果酸、總黃酮等通過影響特定的通路能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。 張浩瑞等[15]研究表明，白花蛇舌草乙醇提取物對結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞增殖抑制作用顯著，半枝蓮可以通過抑制細(xì)胞增殖和生長、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、激發(fā)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制腫瘤血管生成等抑制腫瘤；曾沙等[16]研究表明，半枝蓮可以通過下調(diào)細(xì)胞性骨髓細(xì)胞瘤病病毒癌基因和細(xì)胞周期蛋白D1 表達(dá)抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116的增殖、遷移和侵襲。 關(guān)漢卿等[17]研究表明，黃芪、莪術(shù)、重樓配伍能下調(diào)多種蛋白的形成有效抑制侵襲性偽足的形成及成熟，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。

3.2 藥性藥味頻次統(tǒng)計分析

在潘教授常用藥物中，甘味的藥物應(yīng)用最多，其次為苦、辛?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸案誓苎a能緩?！盵18]“甘”味的藥物具有能補、能緩、能和的基本功效，能夠補氣、補陽、補陰、補血，故而“調(diào)以甘藥”也是中醫(yī)治療虛損類病癥所用的基本原則[19]。 核心藥物中黃芪、人參等均為甘味藥物，甘味藥物能夠通過健脾益氣、補益中臟而提高患者正氣、調(diào)和陰陽平衡等，從而起到抵御邪氣的作用。四氣頻次統(tǒng)計結(jié)果可見，使用最多藥物為平性藥，其次為溫、寒、微寒、微溫性藥，極少使用大寒大熱之品，說明潘教授在處方之時寒溫并用，結(jié)直腸癌患者本身大多為脾（氣）虛之人，故而顧護(hù)脾胃，防止大寒、大熱之品愈加損傷脾胃。

3.3 藥物功效頻次統(tǒng)計分析

藥物功效統(tǒng)計結(jié)果，使用頻次居前3 的分別是補虛藥（34.93%）、清熱藥（16.60%）、活血化瘀藥（7.83%），其次分別是理氣藥、利水滲濕藥、消食藥、安神藥、止咳化痰藥，占比分別為6.89%、6.49%、4.75%、3.59%、3.51%。 統(tǒng)計結(jié)果表明，補虛藥、清熱藥的使用頻次要遠(yuǎn)高于其他功效的藥，這與潘教授提出的腫瘤基本病機“瘀、毒、虛”學(xué)術(shù)思想是一致的，其中補虛藥的比例又遠(yuǎn)高于清熱藥和活血化瘀藥。 《靈樞·五變第四十六》曰：“人之善病腸中積聚者，何以候之？ 少俞答曰：皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷。 ”[20]由此可見，正氣虧虛為結(jié)直腸癌的主要原因之一。 林勝友等[21]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的主要證型為脾（氣）虛證，并認(rèn)為改善脾（氣）虛癥狀后，結(jié)直腸癌患者的生存期有望能夠得到進(jìn)一步的提升。 同時潘教授在臨床中注重使用理氣藥、利水滲濕類藥，一是治療時補而不滯，二是攻補兼施，佐以消食藥、安神藥、止咳化痰藥可使腫瘤晚期患者能夠獲得更好的生活質(zhì)量。

3.4 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計分析

藥物歸經(jīng)中，使用頻次最高的為入脾經(jīng)之藥?！夺t(yī)宗必讀·積聚》云：“按積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。 ”[22]脾（氣）虛是結(jié)直腸癌最基本的病機。核心藥物中入脾經(jīng)的有白術(shù)、黃芪、茯苓、菟絲子、人參，這也從側(cè)面印證了結(jié)直腸癌要從脾論治。 潘教授認(rèn)為脾氣虛是患結(jié)直腸癌的根本原因之一。脾主運化，脾氣虛弱運化水濕無力，導(dǎo)致水濕蘊結(jié)腸道，日久化瘀化熱，與外邪相搏結(jié)于腸道形成腫瘤，治療當(dāng)以調(diào)理脾經(jīng)入手，既能通調(diào)脾胃提高人體正氣抵御外邪，又可通過調(diào)理脾胃達(dá)到控制腫瘤的目的。劉沈林認(rèn)為結(jié)直腸癌患者素體虛弱，經(jīng)過抗癌等治療后體虛更甚，故治療上當(dāng)補益脾胃，提高機體正氣，防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[23]。 其次為入肝經(jīng)之藥，肝主疏泄，調(diào)節(jié)一身之氣機。 趙昌林認(rèn)為肝膽的功能失調(diào)，一身之氣機瘀滯，日久便可能發(fā)為直腸癌，故在治療時當(dāng)酌情疏肝、柔肝、養(yǎng)肝[24]。同時，癌癥患者通常會伴有焦慮等癥狀，適當(dāng)?shù)氖栊垢螝庥兄诒３至己玫男膽B(tài)?！胺闻c大腸相表里”，潘教授認(rèn)為肺主宣發(fā)肅降，肺功能的正常運行對于大腸正常行使傳導(dǎo)功能是必不可少的，如果肺的功能失調(diào)勢必會導(dǎo)致大腸傳導(dǎo)失職，糟粕內(nèi)停。 同時，脾胃運化的水谷精微須通過肺的宣發(fā)肅降才能輸布至全身，滋養(yǎng)全身臟腑筋脈，因此，在結(jié)直腸癌的治療過程中對肺經(jīng)的調(diào)理是必不可少的。

3.5 中藥-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計分析

中藥-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中共得到50 組核心藥對，這些藥對圍繞著甘草、白術(shù)、黃芪、茯苓、菟絲子、女貞子、白花蛇舌草、人參、枸杞子、半枝蓮、莪術(shù)、靈芝之間進(jìn)行組合，其中甘草、黃芪、白術(shù)之間的組合支持度排列較高，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中甘草、黃芪、白術(shù)之間的鏈接也是顯示較強。黃芪益氣健脾，白術(shù)補氣健脾，甘草雖然在方中主要起調(diào)和諸藥的作用，但其本身也具有健脾益氣的功效，三者配伍，共奏健脾益氣之效。 其余藥組從清熱解毒、活血化瘀、補益脾氣、滋補肝腎等角度配伍，體現(xiàn)潘教授辨治結(jié)直腸癌的思想。

3.6 聚類分析

聚類分析共獲得3 個聚類方。

C1：莪術(shù)、重樓。 莪術(shù)主破血祛瘀、活血止痛，重樓主清熱解毒、消腫止痛，兩者連用以達(dá)到化瘀解毒之效。

C2：茯苓、甘草、白術(shù)、黃芪、白花蛇舌草。 其中，白術(shù)、甘草、茯苓與C3 中的人參為四君子湯的組成藥物，四君子湯作為中藥方劑中補益劑的代表，益氣健脾的同時， 能夠通過增強體內(nèi)的CD3、CD4、CD4/CD8 水平，可以調(diào)節(jié)小鼠免疫球蛋白從而達(dá)到增強小鼠機體抗癌的作用[25-26]，同時可明顯減輕化療患者副作用，穩(wěn)定化療后免疫細(xì)胞、防止血紅蛋白下降，使得癌癥患者獲得更好的生存質(zhì)量，改善腫瘤惡病質(zhì)[27]。 另有研究表明，四君子湯可以調(diào)節(jié)胃腸激素，促進(jìn)結(jié)直腸癌術(shù)后患者功能恢復(fù)，調(diào)節(jié)化療后患者腸道菌群，促使腸道菌群正常生長，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及免疫因子，改善結(jié)直腸癌患者免疫微環(huán)境，減輕放化療后的副作用等[28-29]，方中加入黃芪可以增強補氣的功效。 百花蛇舌草清熱解毒，是最常用的抗腫瘤藥物之一，其現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實，其多種化學(xué)成分均具有抗腫瘤的作用[30]。

C3：人參、枸杞子、靈芝、女貞子、菟絲子。人參補脾益肺、生津養(yǎng)血，靈芝補氣安神，兩者配伍能夠起到養(yǎng)陰益肺、益氣安神之效；女貞子、菟絲子、枸杞子均為補益肝腎的藥物，是潘教授臨床常用的“補腎三藥”，旨在扶正固本，固護(hù)正氣。

4 結(jié)語

本文對國醫(yī)大師潘敏求治療結(jié)直腸癌的用藥規(guī)律進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘，初步總結(jié)了潘教授治療該病的用藥經(jīng)驗。 潘教授認(rèn)為對于結(jié)直腸癌的治療當(dāng)以健脾益氣、清熱解毒化瘀為主，并在診治過程中酌情佐以理氣藥、利水滲濕藥、消食藥、安神藥等，對臨床用藥有一定的參考價值。 但限于所統(tǒng)計的臨床案例數(shù)目較少等原因，可能存在偏倚和局限性，仍須在臨床中不斷探究摸索加以證實。