趙連宇 陳 玲 莫華蘭 王航飛 戴小良

桂林市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣西 桂林 541000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的慢性炎性疾病之一，它主要累及關(guān)節(jié)，也會(huì)出現(xiàn)各種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺部受累或血管炎等，由于其難以根治、反復(fù)發(fā)作，給病人帶來巨大痛苦[1]。在我國(guó)，中藥在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面發(fā)揮著重要作用，隨著不斷地對(duì)中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行相關(guān)研究，中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的具體作用機(jī)制被逐步發(fā)現(xiàn)，這些證實(shí)了中藥確實(shí)能夠在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用。

1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制

RA發(fā)病主要機(jī)制為自身免疫反應(yīng)紊亂導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)滑膜炎及侵襲性新生血管翳形成，隨著疾病的進(jìn)展軟骨及骨會(huì)逐漸出現(xiàn)破壞，最終關(guān)節(jié)出現(xiàn)嚴(yán)重畸形甚至導(dǎo)致殘疾[2]。RA的主要癥狀是關(guān)節(jié)腫脹，白細(xì)胞浸潤(rùn)到平常很少出現(xiàn)的滑膜，與其他滑膜部位的炎性細(xì)胞包括先天免疫細(xì)胞(如樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞)和適應(yīng)性免疫細(xì)胞[如B細(xì)胞、漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞、輔助T細(xì)胞(Th1和Th17)]等共同作用導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)滑膜炎?；さ难装Y反應(yīng)過程極其復(fù)雜，受到多種細(xì)胞因子和趨化因子網(wǎng)絡(luò)的共同調(diào)節(jié)，這些成分中腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)對(duì)該過程至關(guān)重要[1]。細(xì)胞因子和趨化因子通過激活內(nèi)皮細(xì)胞和吸引免疫細(xì)胞在滑膜內(nèi)積聚來誘導(dǎo)或加重炎癥反應(yīng)。通過在T細(xì)胞、B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上表達(dá)的核因子κB配體(RANKL)及在巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和破骨細(xì)胞上表達(dá)核因子κB受體活化因子(RANK)的結(jié)合，最終觸發(fā)破骨細(xì)胞生成?；こ衫w維細(xì)胞的侵襲、軟骨細(xì)胞的分解增強(qiáng)及破骨細(xì)胞的生成共同作用產(chǎn)生的強(qiáng)烈組織反應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)骨質(zhì)侵蝕與關(guān)節(jié)破壞[1]。

2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中常用的中藥

雷公藤制劑用于臨床治療RA已超過50年，但由于缺乏安全性和有效性的科學(xué)數(shù)據(jù)，在一定程度上限制了其應(yīng)用及推廣[3]。近年研究[4-6]顯示，如果患者沒有生育要求，可以考慮單用雷公藤或與甲氨蝶呤等藥物聯(lián)用來治療RA，其不良反應(yīng)發(fā)生率并不比單用甲氨蝶呤高，而且具有比較好的臨床效果，但在使用過程中仍需監(jiān)測(cè)其毒副作用發(fā)生。目前在我國(guó)RA的臨床治療中，雷公藤、昆明山海棠、南蛇藤三味中藥的使用較為廣泛。其中雷公藤與昆明山海棠同屬于衛(wèi)矛科雷公藤屬，而南蛇藤為衛(wèi)矛科南蛇藤屬。

3 常用衛(wèi)矛科中藥的化學(xué)成分

3.1 雷公藤的化學(xué)成分 雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)化學(xué)成分較為復(fù)雜，主要成分為二萜、三萜、生物堿以及其它成分如有機(jī)酸、木質(zhì)素、多糖等[7]。在這些成分當(dāng)中，二萜類化合物雷公藤甲素是主要的活性成分[8- 9]。雷公藤紅素是雷公藤三萜類化合物中最具有代表性的，能抑制免疫反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)熱休克蛋白表達(dá)等作用[10]。

3.2 昆明山海棠的化學(xué)成分 昆明山海棠[Tripterygiumhypoglaucum(Levl.)Hutch]主要化學(xué)成分為倍半萜類、二萜類、三萜類、倍半萜類生物堿等。主要活性成分為二萜和三萜，其中二萜中最具代表性的活性成分為雷公藤甲素，三萜中最具代表性的活性成分為雷公藤紅素[11]。采用高效液相色譜(HPLC)法對(duì)雷公藤屬不同群體中的雷公藤甲素的量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果[12- 13]表明雷公藤和昆明山海棠中雷公藤甲素含量相差不大。雷公藤根和昆明山海棠根在相對(duì)應(yīng)的化學(xué)分離過程中均能取得相對(duì)應(yīng)的化學(xué)成分，由此可見兩種植物中所含的化學(xué)成分幾乎一致。由于雷公藤與昆明山海棠化學(xué)成分幾乎一致，故可以理解雷公藤和昆明山海棠在用途以及副作用的很多共同之處[14]。

3.3 南蛇藤的化學(xué)成分 南蛇藤(CelastrusorbiculatusThumb.)為衛(wèi)矛科南蛇藤屬，與雷公藤及昆明山海棠為不同屬，故而成份上與雷公藤與昆明山海棠有較大差異。倍半萜及其衍生物是從南蛇藤中分離提取最多的一類化學(xué)成分，有抗腫瘤、殺蟲、昆蟲拒食等活性[15]。在南蛇藤的根皮中可以分離提取到三萜類化合物，包括南蛇藤素(celastrol)[又稱南蛇藤醇、雷公藤紅素 (tripterine)]、扁蒴藤素 (pristimerin)、β-香樹醇酯(β-amyrin)和β-香樹醇酯棕櫚酸酯(β-amyrinpalmiate)等[16]。二萜類成分在南蛇藤中含量相對(duì)較少，且不易分離[17]。還有黃酮類、生物堿類化合物存在[15, 18]。其中三萜類化合物，尤其是南蛇藤素具有明顯的抗炎與抑制免疫的作用，在抗風(fēng)濕治療方面發(fā)揮重要作用[17]。

4 常用抗風(fēng)濕中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

4.1 常用抗風(fēng)濕中藥的免疫調(diào)節(jié)作用

4.1.1 雷公藤甲素的免疫調(diào)節(jié)作用 在機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答過程中，T細(xì)胞的活化、增殖具有重要作用。T淋巴細(xì)胞可分為Th1、Th2和Th17等不同的輔助性T細(xì)胞亞群，它們可以產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用[19]。體外細(xì)胞試驗(yàn)[19]表明雷公藤甲素可抑制RA患者外周血T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、IL-2和IL-4等細(xì)胞因子，且可能是通過抑制分化決定族抗原CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化而實(shí)現(xiàn)的。Th17細(xì)胞是一種效應(yīng)CD4+T細(xì)胞亞群，能產(chǎn)生IL-17A、IL-17F和IL-22等介導(dǎo)組織炎癥的細(xì)胞因子。雷公藤甲素通過抑制環(huán)氧化酶(COX)2從而下調(diào)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維樣細(xì)胞(RASFs)分泌前列腺素E2(PGE2)以抑制Th17細(xì)胞的分化[20]。

樹突細(xì)胞(DC)對(duì)激活T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答具有重要作用，它可以捕獲、加工和呈遞抗原。根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同可將DC分為以產(chǎn)IL-10為主的CD11clowCD45RBhighDC和以產(chǎn)IL-12為主的CD11chighCD45RBlowDC。雷公藤甲素可促進(jìn)DC亞群CD11clowCD45RBhighDC分泌IL-10，誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th2型分化，并可通過激活CD11clowCD45RBhighDC介導(dǎo)機(jī)體的免疫抑制活性[21]。

T細(xì)胞活化和相關(guān)細(xì)胞因子釋放似乎是RA發(fā)病的主要因素。T細(xì)胞受體(TCR)可變基因(V基因)片段的過度表達(dá)可引起自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)。雷公藤甲素可提高IL-10水平并降低TCR BV15和TCR BV19的表達(dá)水平[22]。

4.1.2 雷公藤紅素(南蛇藤素)的免疫調(diào)節(jié)作用 致病性Th17和保護(hù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)的平衡可以影響疾病的嚴(yán)重程度，其重置為控制自身免疫提供了一種有吸引力的方法。經(jīng)研究，雷公藤紅素治療減少了關(guān)節(jié)中的Th17細(xì)胞但增加了關(guān)節(jié)中的Treg細(xì)胞，體外研究[23]發(fā)現(xiàn)它通過阻斷pSTAT3的激活抑制了Th17分化而促進(jìn)了Treg分化。此外，雷公藤紅素限制了Th17分化細(xì)胞因子和趨化因子(CCL3、CCL5)的產(chǎn)生。因此，雷公藤紅素通過改變發(fā)炎關(guān)節(jié)中的Th17/Treg比率來部分抑制關(guān)節(jié)炎。雷公藤紅素顯著降低了滑膜襯里下層CD68巨噬細(xì)胞的數(shù)量和整體滑膜炎癥細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并在沒有副作用的情況下停止關(guān)節(jié)破壞[24]。中性粒細(xì)胞在RA的炎癥反應(yīng)中起重要作用，雷公藤紅素能通過增加促細(xì)胞凋亡蛋白Bax和活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved caspase-3)的表達(dá)同時(shí)降低抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)來誘導(dǎo)脂多糖(LPS)刺激的中性粒細(xì)胞凋亡[25]。

4.2 常用抗風(fēng)濕中藥的抗炎作用

4.2.1 雷公藤甲素的抗炎作用 TLR4是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的TOLL樣受體(TLRs)，它能夠識(shí)別病原并介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答。外來刺激因子與TLR4受體結(jié)合激活固有免疫系統(tǒng)，經(jīng)過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)使核因子κB(NF-κB)定植于細(xì)胞核，啟動(dòng)一系列炎性介質(zhì)(包括TNF-α、IL-4、IL-6)的釋放[26]。雷公藤甲素可能通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路中信號(hào)因子的產(chǎn)生，從而抑制炎性介質(zhì)的釋放[26]。雷公藤甲素能顯著抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠踝關(guān)節(jié)中酪氨酸蛋白激酶2(JAK2)和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)的激活，而且顯著降低TNF-α、IL-1β和IL-6在血清和關(guān)節(jié)中的產(chǎn)生[27]。IL-6/可溶性IL-6受體(sIL-6R)復(fù)合物顯著增加細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IL-6、IL-1β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。雷公藤甲素通過抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路來抑制 IL-6/sIL-6R復(fù)合物刺激的成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)增殖和炎性細(xì)胞因子表達(dá)[28]。雷公藤甲素可以通過減少中性粒細(xì)胞募集和抑制IL-6和TNF-α的表達(dá)來減輕佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)。雷公藤甲素還能抑制中性粒細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，抑制中性粒細(xì)胞的遷移、中性粒細(xì)胞的炎性細(xì)胞死亡(NETosis)和自噬[29]。根據(jù)II型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠試驗(yàn)研究，雷公藤甲素能夠促進(jìn)IL-10、TGF-β表達(dá)，抑制IL-17、TNF-α、VEGF、IFN-γ表達(dá)，增加Treg細(xì)胞比例，以改善關(guān)節(jié)炎腫脹情況[30]。

血管生成被認(rèn)為在維持炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，雷公藤甲素可能通過下調(diào)血管生成激活劑和抑制絲裂原活化蛋白激酶下游信號(hào)通路的激活以抗血管生成[31]。TNF-α在RA炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可以促進(jìn)滑膜炎癥反應(yīng)和血管翳的生成。雷公藤甲素可降低滑膜組織中TNF-α的表達(dá)，從而抑制滑膜中新生血管的生成，以減輕滑膜炎癥及抑制滑膜增生[32]。VEGF為滑膜血管新生的直接誘導(dǎo)因子，PTEN(一種抑癌基因)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路活化可誘導(dǎo)VEGF轉(zhuǎn)錄增加，從而促進(jìn)滑膜組織血管新生增加。雷公藤甲素可調(diào)控PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路以調(diào)控滑膜組織血管生成[33]。

4.2.2 雷公藤紅素(南蛇藤素)的抗炎作用 完全弗氏佐劑(CFA)誘導(dǎo)的大鼠經(jīng)雷公藤紅素治療后，血清中的IL-1β和IL-18的含量顯著減少，人單核巨噬細(xì)胞(THP-1細(xì)胞)經(jīng)雷公藤紅素處理后，上清液中白細(xì)胞介素IL-1β和IL-18的含量顯著減少。這些抑制作用的發(fā)生是因?yàn)槔坠偌t素阻斷了NF-κB信號(hào)通路并抑制了核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體的激活。此外，雷公藤紅素抑制由LPS和三磷酸腺苷(ATP)誘導(dǎo)的活性氧(ROS)產(chǎn)生。推測(cè)雷公藤紅素通過抑制 ROS-NF-κB-NLRP3軸來緩解RA癥狀并抑制炎癥[34]。在雷公藤紅素治療CIA小鼠的研究中，可以發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可能是通過減少小鼠體內(nèi)促炎癥因子(IL-6等)的分泌[35]。雷公藤紅素治療的大鼠顯示趨化因子(RANTES、MCP-1、MIP-1α和 GRO/KC)以及誘導(dǎo)它們的細(xì)胞因子(TNF-α和IL-1β)水平顯著降低。然而，除了增加趨化因子CCR1受體的細(xì)胞表達(dá)外，雷公藤紅素對(duì)其它趨化因子受體的細(xì)胞表達(dá)沒有太大影響。此外，雷公藤紅素在體外抑制脾臟貼壁細(xì)胞的遷移。因此，雷公藤紅素誘導(dǎo)的對(duì)介導(dǎo)細(xì)胞浸潤(rùn)關(guān)節(jié)的各種趨化因子的抑制可能有助于其抗關(guān)節(jié)炎活性[36]。雷公藤紅素可通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子(IL-17、IL-6和 IFN-γ)對(duì)疾病相關(guān)抗原的反應(yīng)、IL-6/IL-17 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 STAT3、抗環(huán)狀瓜氨酸肽抗體和抗 Bhsp65 抗體、以及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的活性來抑制關(guān)節(jié)炎[37]。中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(NETs)是由激活的中性粒細(xì)胞釋放的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。研究[38]表明，在RA中NETs在驅(qū)動(dòng)自身免疫和組織損傷方面發(fā)揮積極作用。雷公藤紅素可能通過下調(diào)脾酪氨酸激酶(SYK)活性、絲裂原激活的蛋白激酶激酶(MAPKK/MEK)的磷酸化、ERK活性、NF-κB抑制劑α(IκBα)活性，以及組蛋白的瓜氨酸化。有效抑制由不同炎癥刺激誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)和 NETs形成。

4.3 常用抗風(fēng)濕中藥對(duì)滑膜細(xì)胞的作用

4.3.1 雷公藤甲素對(duì)滑膜細(xì)胞的作用 FLS作為炎癥性滑膜炎中組織損傷和基質(zhì)重塑的直接效應(yīng)細(xì)胞，可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)骨基質(zhì)降解、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化或增殖等途徑參與RA患者關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)的破壞[39]。雷公藤甲素對(duì)RA患者體外培養(yǎng)的FLS具有一定的增殖抑制作用并可誘導(dǎo)其凋亡，這可能是雷公藤甲素治療RA的機(jī)制之一[39]。雷公藤甲素治療降低了TNF-α誘導(dǎo)的磷酸化c-Jun氨基末端激酶(JNK)的表達(dá)，但不影響磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(p38)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)的表達(dá)。JNK特異性抑制減少了RA成纖維樣滑膜細(xì)胞FLS的遷移[40]。在促進(jìn)新生血管形成的因子中，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF) 、TNF-α、VEGF、IL-6等的作用最為突出，雷公藤甲素可明顯降低滑膜組織中bFGF及TNF-α的表達(dá)，抑制滑膜中新生血管的生成及滑膜細(xì)胞的增殖[32, 41]。IL-18可以促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞分泌IL-8和IL-6以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，雷公藤甲素通過抑制IL-18的生成來抑制IL-8和IL-6的分泌[42]。雷公藤甲素通過激活人滑膜細(xì)胞MH7A 細(xì)胞中的AKT信號(hào)通路抑制自噬來抑制人滑膜細(xì)胞MH7A細(xì)胞的遷移并維持氧化還原平衡[43]。

4.3.2 雷公藤紅素(南蛇藤素)對(duì)滑膜細(xì)胞的作用 FLS的侵襲在RA的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。金屬蛋白酶(MMPs)和TLR4/NF-κB通路激活劑在LPS誘導(dǎo)的RA-FLS侵襲中起關(guān)鍵作用。雷公藤紅素可能通過抑制TLR4/NF-κB介導(dǎo)的MMP-9表達(dá)來抑制LPS誘導(dǎo)的FLS遷移和侵襲[44]。IL-17A誘導(dǎo)的FLS的遷移和侵襲對(duì)于RA的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。雷公藤紅素可以通過抑制RA-FLS中NF-κB介導(dǎo)的 MMP-9 表達(dá)來抑制 IL-17A 誘導(dǎo)的遷移和侵襲[45]。缺氧誘導(dǎo)的FLS的遷移和侵襲被認(rèn)為在RA的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。在缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)上調(diào)的關(guān)鍵基因中，趨化因子受體(CXCR)4在FLS遷移和侵襲中起重要作用。雷公藤紅素通過在缺氧條件下抑制FLS中HIF-1α介導(dǎo)的CXCR4表達(dá)來抑制缺氧誘導(dǎo)的遷移和侵襲[46]。成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞對(duì)凋亡的抵抗被認(rèn)為是RA的一個(gè)主要特征。雷公藤紅素通過在體外誘導(dǎo) DNA 損傷、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡來抑制RA-FLS增殖[47]。雷公藤紅素的處理減弱了RA滑膜成纖維細(xì)胞的增殖和侵襲。幾種趨化因子基因包括 CCL2、CXCL10、CXCL12、CCR2和CXCR4的表達(dá)在雷公藤紅素處理后發(fā)生了顯著變化，參與NF-κB信號(hào)通路的基因似乎受雷公藤紅素調(diào)節(jié)[48]。

4.4 常用抗風(fēng)濕中藥對(duì)骨的作用

4.4.1 雷公藤甲素對(duì)骨的作用 雷公藤甲素可誘導(dǎo)TNF-Tg小鼠T淋巴細(xì)胞凋亡，且有效降低IL-1α、IL-1β、TNF-α水平，另外經(jīng)雷公藤甲素治療后滑膜炎得到有效緩解，表明雷公藤甲素可以通過下調(diào)TNF-Tg小鼠的促炎細(xì)胞因子水平來緩解關(guān)節(jié)炎癥。該研究[49]還發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體(OCP)細(xì)胞凋亡，減少破骨細(xì)胞(OC)數(shù)量，影響骨吸收水平，緩解骨組織破壞和骨量減少。在Tregs和小鼠骨髓巨噬細(xì)胞(BMMs)的共培養(yǎng)系統(tǒng)中，Tregs抑制破骨細(xì)胞的分化并顯著減少再吸收面積，IL-10和TGF-β1的產(chǎn)生均上調(diào)，用雷公藤甲素預(yù)處理時(shí)，它們產(chǎn)生更高水平的IL-10和TGF-β1。以上研究數(shù)據(jù)表明雷公藤甲素通過增強(qiáng)IL-10和TGF-β1的分泌來增強(qiáng)Tregs對(duì)破骨細(xì)胞分化和骨吸收的抑制作用[50]。雷公藤甲素治療可以通過減少發(fā)炎關(guān)節(jié)中破骨細(xì)胞的數(shù)量、減少RANKL和 RANK受體激活劑的表達(dá)、增加OPG的表達(dá)來防止骨破壞，在mRNA 和蛋白質(zhì)水平，并降低CIA小鼠血清和發(fā)炎關(guān)節(jié)中RANKL與OPG的比率，這在人成纖維細(xì)胞樣滑膜和外周血單核細(xì)胞的共培養(yǎng)系統(tǒng)中得到進(jìn)一步證實(shí)。即雷公藤甲素可能通過防止骨破壞部分減弱RA，并通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞形成[51]。

4.4.2 雷公藤紅素(南蛇藤素)對(duì)骨的作用 RANKL是極其重要的調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化激活的因子[52]，而OPG能阻止RANKL與其相應(yīng)的受體結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞的分化激活[53]。雷公藤紅素能調(diào)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞中OPG/RANKL軸，從而抑制破骨細(xì)胞的分化激活以減輕骨侵蝕的發(fā)生[54]。雷公藤紅素以劑量依賴性方式抑制抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)多核細(xì)胞的形成和骨吸收活性，并能降低RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞基因和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)以及NF-κB和MAPK的磷酸化。這些發(fā)現(xiàn)表明雷公藤紅素可以直接抑制破骨細(xì)胞的形成和功能[55]。雷公藤紅素還能抑制趨化因子CCL4的表達(dá)，減少破骨細(xì)胞分化[56]。此外，雷公藤紅素能保留關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)并減少出現(xiàn)炎癥的關(guān)節(jié)中存在的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的數(shù)量，還可防止骨質(zhì)流失和骨微結(jié)構(gòu)退化[57]。

5 小結(jié)

雷公藤、昆明山海棠、南蛇藤同屬于衛(wèi)矛科植物，在RA的治療中被廣泛使用，不僅越來越多的臨床研究表明這些中藥在抗炎及抗風(fēng)濕方面具有很好的效果，對(duì)于其藥理作用的研究也越來越深入。雷公藤與昆明山海棠同為雷公藤屬，故而成份上更為接近，其中被發(fā)現(xiàn)的最主要的抗風(fēng)濕成分為二萜類化合物雷公藤甲素，其具有明顯的免疫抑制、抗炎、抑制骨破壞等作用。南蛇藤中最主要的抗風(fēng)濕成分為三萜類化合物南蛇藤素(又稱雷公藤紅素)，在雷公藤與昆明山海棠中也同樣存在，它也具有明顯的免疫抑制、抗炎、抑制骨破壞的作用。通過這些對(duì)藥理作用研究，筆者明確了這些中藥治療RA的主要有效成分及其在治療RA過程中發(fā)揮的作用，有助于這些中藥更廣泛的應(yīng)用于臨床治療中。但是這些中藥都是具有毒性的，又一定程度上限制了其使用，如果能通過進(jìn)一步的深入研究，明確其產(chǎn)生的毒副作用，并發(fā)明發(fā)現(xiàn)更好的炮制、中藥配伍、改變劑型或修釋化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法來減少其毒副作用，這些中藥及其有效成分提取物將能在治療RA甚至其他相似機(jī)制的風(fēng)濕免疫病中發(fā)揮更大的作用。