孟祥彬綜述，唐熠達(dá)審校

肥厚型心肌病是人類最常見的單基因心肌病，常由常染色體顯性遺傳的肌節(jié)基因突變引起，在普通成年人中的患病率約為1/500[1]，是年輕人心臟猝死的常見原因，在各個(gè)年齡段均有較高的發(fā)病率和死亡率[2-3]。其病理表現(xiàn)為左心室肥厚、心肌收縮過(guò)度、順應(yīng)性降低、肌原纖維排列紊亂和心肌纖維化[1，4]，其中梗阻性的結(jié)構(gòu)改變?yōu)椋菏议g隔增厚、二尖瓣前葉收縮期前移運(yùn)動(dòng)（SAM）、左心室流出道梗阻和二尖瓣反流；臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)耐量下降、勞力性呼吸困難和（或）胸痛，這些癥狀是由于左心室流出道梗阻、左心室舒張和順應(yīng)性降低、二尖瓣反流以及微血管功能障礙和心內(nèi)膜下缺血等原因引起的，病程中誘發(fā)心力衰竭、室上性和室性心律失常以及心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加[5]。自從20 世紀(jì)50 年代肥厚型心肌病首次被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)描述報(bào)道以來(lái)[6-7]，對(duì)其理解已經(jīng)從曾經(jīng)的罕見和致命性疾病演變成一種相對(duì)常見的疾病，具有多種不同的表現(xiàn)類型和多種治療方案。

1 肥厚型梗阻性心肌病治療現(xiàn)狀

近年來(lái)，針對(duì)肥厚型心肌病背后復(fù)雜的分子機(jī)制以及病理生理機(jī)制的治療方法在迅猛發(fā)展。目前，很多研究都揭示了影響肥厚型心肌病患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素及相關(guān)的機(jī)制，其中左心室流出道梗阻是誘發(fā)患者臨床癥狀、發(fā)生心臟猝死以及影響遠(yuǎn)期預(yù)后的最主要原因[8-11]。

在藥物治療方面出現(xiàn)了一批靶向藥物，包括降低肌節(jié)鈣敏感性、變構(gòu)調(diào)節(jié)心肌肌球蛋白、改善心肌代謝以及針對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制等[12]。在非藥物治療方面，目前主要集中在如何解除左心室流出道梗阻，對(duì)于有左心室流出道梗阻的患者，如果進(jìn)行了最大限度的藥物治療，但仍有持續(xù)性癥狀，首選的治療方案被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)的室間隔部分心肌切除術(shù)[13]。另一種公認(rèn)的首選替代治療方案是經(jīng)導(dǎo)管室間隔酒精消融術(shù)。兩種經(jīng)典的術(shù)式都存在較高的室性心律失常、室間隔穿孔和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)，并且存在相當(dāng)比例的復(fù)發(fā)率。在美國(guó)克利夫蘭臨床醫(yī)學(xué)中心一項(xiàng)對(duì)323 例肥厚型梗阻性心肌病患者進(jìn)行的大型研究中[13]，超過(guò)一半（52%）的患者在接受室間隔心肌切除術(shù)后依然殘留不同程度的左心室流出道梗阻，這個(gè)比例在術(shù)后第二年前后達(dá)到峰值（約60%），其中有部分患者（3 例）接受了二次手術(shù)。而室間隔酒精消融術(shù)后依然有持續(xù)或復(fù)發(fā)癥狀，轉(zhuǎn)而需要行外科室間隔切除的患者中，心原性死亡、晚期心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，通常預(yù)后較差[14]。

這些年也涌現(xiàn)了一些新的結(jié)構(gòu)性治療手段，包括：經(jīng)皮心內(nèi)膜射頻消融術(shù)治療室間隔肥厚（ERASH）、超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)（PIMSRA，Liwen 術(shù)式）等[15-17]。傳統(tǒng)的肥厚型梗阻性心肌病病理生理機(jī)制認(rèn)為左心室流出道狹窄引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)異常，進(jìn)而導(dǎo)致SAM 和流出道的梗阻以及二尖瓣反流，所以目前主流的治療方案都集中在左心室流出道狹窄的解除上，而二尖瓣瓣膜是否應(yīng)該處理一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

2 肥厚型梗阻性心肌病患者中二尖瓣瓣膜對(duì)左心室流出道梗阻的影響

越來(lái)越多的關(guān)于肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的研究揭示了梗阻的來(lái)源并非單純的流出道狹窄，二尖瓣瓣膜也扮演著非常重要角色。一些研究也意識(shí)到，肥厚型心肌病不僅以室間隔肥大為特征，二尖瓣系統(tǒng)(包括乳頭肌、瓣膜、腱索和二尖瓣環(huán))也同時(shí)存在異常，其中二尖瓣瓣膜的異常延長(zhǎng)和瓣膜下結(jié)構(gòu)的異常(腱索/乳頭肌異常插入室間隔和二尖瓣前葉)，已被證明是誘發(fā)左心室流出道梗阻的獨(dú)立因素[18-22]。尤其是隱匿性肥厚型梗阻性心肌病患者其室間隔增厚并不明顯，但在活動(dòng)后依然會(huì)出現(xiàn)顯著的左心室流出道梗阻，其病理生理機(jī)制很可能和二尖瓣瓣膜系統(tǒng)的病變相關(guān)，這些患者普遍存在二尖瓣瓣膜的異常延長(zhǎng)和瓣膜下腱索的異常，但左心室流出道并無(wú)異常[23]。傳統(tǒng)的室間隔部分心肌切除術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管室間隔酒精消融術(shù)均不能處理存在這些異常的二尖瓣系統(tǒng)。

既往關(guān)于肥厚型梗阻性心肌病的研究也發(fā)現(xiàn)，僅完成室間隔心肌切除是不夠的，除了上文中提到的美國(guó)克利夫蘭臨床醫(yī)學(xué)中心的大型研究，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院Cui 等[24]的研究也表明單純的外科手術(shù)切除肥厚的室間隔心肌并不能有效治療所有的肥厚型梗阻性心肌病患者。目前已經(jīng)有幾項(xiàng)相關(guān)的研究，關(guān)注室間隔心肌切除的同時(shí)對(duì)二尖瓣病變進(jìn)行處理[24-26]。早在20 世紀(jì)70 年代，美國(guó)德克薩斯心臟中心的 Cooley 等[27]就報(bào)告過(guò)對(duì)33 例主動(dòng)脈瓣下狹窄伴左心室流出道梗阻患者行二尖瓣置換術(shù)而不切除肥厚的室間隔心肌的療效，在這項(xiàng)研究中，97%的患者術(shù)后癥狀有所改善，左心室流出道壓差降低。然而這種僅通過(guò)外科手術(shù)治療二尖瓣病變進(jìn)而降低左心室流出道壓差降低的方法并未被廣泛接受。

3 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)通過(guò)解除左心室流出道梗阻的機(jī)制及臨床探索

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣成形術(shù)（TMVR），用于肥厚型心肌病左心室流出道梗阻的治療是新興的治療手段，主要是通過(guò)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，在超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下或在放射線透視下經(jīng)股靜脈通過(guò)房間隔入路（或通過(guò)股動(dòng)脈經(jīng)主動(dòng)脈路徑，或經(jīng)心尖部入路），將二尖瓣鉗夾選擇合適的位置放置，可以限制二尖瓣前葉的遷移運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而降低或是解除左心室流出道梗阻，并同時(shí)改善二尖瓣反流。目前國(guó)際上比較成熟的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)是MitraClip 系統(tǒng)[28]，國(guó)內(nèi)目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)有ValveClamp（臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03869164，開始時(shí)間2019 年，入組100 例，入組人群為60 歲及以上中-重度二尖瓣反流患者，主要研究終點(diǎn)為全因死亡、外科二尖瓣修補(bǔ)及1 個(gè)月內(nèi)二尖瓣重度反流）和DragonFly system（臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT04921605，開始時(shí)間2020 年，入組20 例，入組人群為18 歲及以上二尖瓣中重度反流患者，主要研究終點(diǎn)為：死亡、心肌梗死、腦卒中、需要透析的腎功能衰竭以及因二尖瓣鉗夾系統(tǒng)而進(jìn)行的心臟外科手術(shù)）[29-30]。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)通過(guò)解除左心室流出道梗阻治療肥厚型梗阻性心肌病，目前還沒(méi)有該研究的臨床注冊(cè)研究，僅有4 項(xiàng)回顧性研究及個(gè)案報(bào)道。其中最早的是2014 年德國(guó)的Sch?fer 等[31]，首次將二尖瓣鉗夾系統(tǒng)MitraClip 臨床應(yīng)用于肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的治療，其首例患者先前已經(jīng)接受過(guò)了經(jīng)典的室間隔部分心肌切除術(shù)治療，切除了部分肥厚的室間隔肌層，但術(shù)后仍殘留左心室流出道梗阻和二尖瓣反流。在經(jīng)過(guò)二尖瓣鉗夾處理后，這例患者的左心室流出道梗阻和二尖瓣反流程度都得到了顯著的改善。此后，分別有三家心臟治療中心進(jìn)行了小規(guī)模的臨床研究，這些研究納入的患者大多為兩類：一類是基礎(chǔ)臨床條件差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，不能耐受傳統(tǒng)的外科治療或是介入消融治療的患者；另一類是室間隔部分心肌切除術(shù)或是介入消融治療后依然有左心室流出道梗阻的患者。其中病例數(shù)最多的是2016 年美國(guó)雅培西北醫(yī)院報(bào)道的研究[32]，共計(jì)6 例患者納入該項(xiàng)研究，均為手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高的患者，其中5 例患者順利接受了二尖瓣鉗夾手術(shù)，這些患者的二尖瓣反流以及SAM 均接近消退，平均左心室流出道壓差從91 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）顯著改善至12 mmHg，另有1 例患者由于術(shù)中房間隔穿刺過(guò)程中發(fā)生了心臟填塞，接受了心包穿刺治療并中止了二尖瓣鉗夾的后續(xù)治療。

Thomas 等[28]對(duì)可獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta 分析，納入2010～2016 年，4 項(xiàng)回顧性研究中15 例肥厚型梗阻性心肌病患者，均接受了MitraClip 二尖瓣鉗夾系統(tǒng)的治療。這些患者年齡在69～90 歲，平均（79.5±8.1）歲，其中有1 例患者為室間隔部分心肌切除術(shù)后，還有1 例患者既往接受了室間隔酒精消融術(shù)治療。所有的患者在治療前都有持續(xù)性的左心室流出道梗阻和二尖瓣反流，靜息時(shí)左心室流出道壓差在30～151 mmHg 之間，平均為（75.8±39.7）mmHg。經(jīng)MitraClip 二尖瓣鉗夾系統(tǒng)治療后，所有患者左心室流出道梗阻解除、SAM 征消退、二尖瓣反流顯著改善，左心室流出道壓差從平均（75.8±39.7 ）mmHg 降至（11.0±5.6）mmHg，絕大部分患者術(shù)后的臨床癥狀大幅改善，運(yùn)動(dòng)耐量明顯提高，無(wú)患者出現(xiàn)外科手術(shù)和室間隔酒精消融術(shù)中常見的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常。

4 總結(jié)

在目前關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)治療左心室流出道梗阻的研究中，幾乎無(wú)不良事件的證據(jù)(僅有1 例患者在房間隔穿刺過(guò)程中出現(xiàn)心臟填塞，手術(shù)中止)，也無(wú)心律失常事件。根據(jù)目前這些數(shù)量不多的公開文獻(xiàn)報(bào)道，表明經(jīng)導(dǎo)管的二尖瓣鉗夾系統(tǒng)對(duì)癥狀性肥厚型梗阻性心肌病患者的治療與傳統(tǒng)的室間隔心肌切除術(shù)和室間隔酒精消融術(shù)一樣有確切的療效。該治療方案適用于臨床條件差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，不能耐受傳統(tǒng)的外科治療或是介入消融治療的患者，以及曾經(jīng)接受過(guò)室間隔部分心肌切除術(shù)或介入消融治療后依然有左心室流出道梗阻的患者，尤其適用于隱匿梗阻性肥厚型心肌病的患者。

經(jīng)導(dǎo)管的二尖瓣鉗夾系統(tǒng)對(duì)肥厚型梗阻性心肌病左心室流出道梗阻的治療相較于室間隔心肌切除術(shù)和室間隔酒精消融術(shù)具有一定的優(yōu)勢(shì)，其創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快。因其獨(dú)特的治療機(jī)制，故而在圍術(shù)期極少出現(xiàn)室性心律失常、室間隔穿孔和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥。肥厚型心肌病自然病程中，隨著心肌纖維化的進(jìn)展，患者最終會(huì)進(jìn)入終末擴(kuò)張期，而二尖瓣鉗夾系統(tǒng)僅解除左心室流出道梗阻而不更多地破壞心肌細(xì)胞，是否對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后更為有利，這也是一個(gè)值得研究的問(wèn)題。目前所有經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣鉗夾系統(tǒng)治療左心室流出道梗阻的肥厚型梗阻性心肌病患者相關(guān)研究均無(wú)遠(yuǎn)期預(yù)后數(shù)據(jù)，還需要更大規(guī)模的臨床研究才能對(duì)其確切的療效以及遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行明確評(píng)估。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突