劉友桂 劉建忠 鄧麗華 張雪榮*

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430000；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430000

單純性乳房早發(fā)育屬于部分性性早熟的一種，是指女童8歲前只有乳房的發(fā)育，而無(wú)其他第二性征的提前出現(xiàn)[1]，該病大部分具有自限性的特點(diǎn)，但數(shù)據(jù)表明有14%的患兒會(huì)發(fā)展成為真性性早熟[2]。歷代中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)該病名記載，根據(jù)臨床癥狀，可歸屬“乳癘”的范疇。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高和生活方式的改變，單純性乳房早發(fā)育的發(fā)病率越來(lái)越高，由于兒童乳房提前發(fā)育，身高增長(zhǎng)，會(huì)造成一定的心理障礙，并在成年以后對(duì)終身高造成不可逆的影響，如在12歲之前月經(jīng)來(lái)臨可增加肥胖、生殖系統(tǒng)等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]。西醫(yī)對(duì)該病的治療采用定期隨訪觀察，對(duì)于處于假性性早熟進(jìn)展過(guò)程中，但未達(dá)到真性性早熟的患兒沒(méi)有較好的治療措施。中醫(yī)學(xué)根據(jù)兒童性早熟病因病機(jī)、辨證分型、臨證經(jīng)驗(yàn)多采用中藥辨證方口服、穴位貼敷、耳穴壓豆等進(jìn)行治療?，F(xiàn)介紹湖北省中醫(yī)院治療女童單純性乳房早發(fā)育院內(nèi)協(xié)定方以供臨床參考。

1 病因病機(jī)

歷代醫(yī)家認(rèn)為兒童“稚陰稚陽(yáng)”“肝常有余，脾常不足，腎常虛”，肝腎陰精不足，陰不斂陽(yáng)，相火妄動(dòng)，傷及沖任，故天癸萌發(fā)過(guò)早，表現(xiàn)為乳房增大[4]。隨著生活方式的改變，患兒過(guò)食肥甘厚味、大補(bǔ)之品，缺乏體育鍛煉，或接觸高雌激素的物品以及網(wǎng)絡(luò)等不良信息都成為兒童好發(fā)乳房早發(fā)育的誘導(dǎo)因素，某些疾病如肥胖也增加了該疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2 辨證論治

《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)》[6]將性早熟分為三大證型，陰虛火旺為主癥，痰濕壅滯證和肝郁化火證為兼證，陰虛火旺證當(dāng)滋補(bǔ)肝腎，清瀉相火，以知柏地黃丸(《醫(yī)宗金鑒》)加減；痰濕壅滯證當(dāng)滋陰降火，燥濕化痰，推薦知柏地黃丸(《醫(yī)宗金鑒》)合二陳湯(《太平惠民和劑局方》)加減；肝郁化火證當(dāng)滋陰降火，疏肝解郁，以知柏地黃丸(《醫(yī)宗金鑒》)合丹梔逍遙散(《內(nèi)科摘要》)加減。

3 臨證經(jīng)驗(yàn)

3.1 九味楮實(shí)方組方分析 湖北省中醫(yī)院兒科生長(zhǎng)發(fā)育團(tuán)隊(duì)根據(jù)臨床治療性早熟的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為各種因素導(dǎo)致陰陽(yáng)平衡失調(diào)，肝腎陰虛，相火妄動(dòng)，或肝郁化火，煉津成痰，痰瘀互阻，可凝聚于肝經(jīng)循行之處，如女童表現(xiàn)為乳房發(fā)育，可觸及硬結(jié)，或伴有觸痛，陰毛腋毛早現(xiàn)，外陰色素沉著，陰道或有分泌物；男童表現(xiàn)為睪丸、陰莖增大變粗，色素沉著等癥狀。臨床以陰虛火旺證偏多，其次是肝郁化火證，治療當(dāng)以平調(diào)肝腎，滋陰降火為主，兼以疏肝解郁，消腫散結(jié)。標(biāo)本同治為主要治療原則，制定九味楮實(shí)方，該方由楮實(shí)子、生地黃、知母、黃柏、醋柴胡、白芍、荔枝核、貓爪草、郁金組成，其中楮實(shí)子、生地黃為君藥滋陰降火；黃柏清熱除煩；知母清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥；柴胡疏肝解郁，兼清邪熱；白芍滋陰柔肝，合柴胡補(bǔ)肝之體以補(bǔ)肝用；貓爪草軟堅(jiān)散結(jié)；荔枝核行氣散結(jié)為佐藥；郁金行氣解郁、活血止痛為使藥。

3.2 滋陰降火類(lèi)中藥辨證方與性早熟的藥理分子研究 王蔚華等[7]在雌性中樞性性早熟大鼠褪黑素和受體表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)滋陰疏肝方(知母、黃柏、夏枯草、白芍、生地、丹皮)可以升高夜間褪黑素，降低子宮壁的厚度、卵巢指數(shù)、卵巢和血清的黃體生成素、雌二醇，下調(diào)下丘腦GnRHmRNA的表達(dá)，從而抑制性腺軸的啟動(dòng)。孫麗英等[8]在運(yùn)用龜貞地黃飲(熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、知母、龜板、女貞子)治療性早熟大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高、中劑量組可以對(duì)抗N-甲基-DL-天冬氨酸誘導(dǎo)的血清LH、E2的升高，從而延緩性早熟的進(jìn)展和起到治療作用。

我院兒科自擬的九味楮實(shí)方在治療中樞性性早熟的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，中、高劑量組可以降低大鼠血清促黃體生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)、雌二醇(E2)的水平，其作用機(jī)制可能是通過(guò)miRNA的表達(dá)，下調(diào)Kisspeptin/GPR54水平，從而抑制GnRHmRNA表達(dá)水平，從而延緩進(jìn)展，改善癥狀[9]。

4 醫(yī)案舉隅

患者駱某，女，4歲3個(gè)月，2020年8月2日就診。主訴：發(fā)現(xiàn)雙乳增大半月?，F(xiàn)病史：患兒家長(zhǎng)于半月前發(fā)現(xiàn)患兒雙乳增大，有乳核，伴觸痛，無(wú)陰毛、腋毛，無(wú)陰道分泌物，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，年生長(zhǎng)速率未知，否認(rèn)進(jìn)食含激素類(lèi)食物、藥物。食量一般，喜食素菜，眠可，大便日1次，質(zhì)干，小便可。個(gè)人史：患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3.3 kg，否認(rèn)缺氧窒息搶救史，生后母乳喂養(yǎng)。專(zhuān)科檢查：身高：104.7 cm(50～75 th)，體重：15.5 kg(25 th)，父親身高：176 cm，母親身高：158 cm，遺傳靶身高：161±4 cm，雙乳B2期，外陰PH1期，無(wú)陰毛及腋毛。舌紅，苔白稍厚，脈細(xì)數(shù)。其母初潮年齡約13歲。輔檢：2020年7月武漢市兒童醫(yī)院：骨齡：指骨4歲2個(gè)月，腕骨3歲6個(gè)月；維生素D 16.28 ng/mL；子宮附件超聲：子宮容積1.60 cm×0.50 cm×0.90 cm，左卵巢容積2.1cm×0.8 cm×0.8 cm，右卵巢容積2.0 cm×0.8 cm×0.8 cm，左卵泡直徑0.35 cm×0.35 cm，右卵泡直徑0.35 cm×0.35 cm；性激素：卵泡生成素1.96 mIU/mL，促黃體生成素0.02 mIU/mL，雌二醇54 Pg/mL，孕酮0.03 mIU/mL，睪酮<7 ng/dL，垂體泌乳素ug/L。

西醫(yī)診斷：?jiǎn)渭冃匀榉吭绨l(fā)育。中醫(yī)診斷：乳癖病(肝郁化火證)。中醫(yī)處方：九味楮實(shí)方進(jìn)行加減：楮實(shí)子10 g，知母10 g，荔枝核10 g，郁金10 g，貓爪草20 g，柴胡10 g，黃柏5 g，夏枯草10 g，橘核10 g，浮小麥10 g，川芎10 g，白芷10 g，炒麥芽15 g，炒谷芽15 g，生地黃10。中藥4劑，日1劑，水煎服，分溫兩服。

二診(2020年8月5日)：患兒雙乳較前無(wú)明顯改善，可觸及乳核，仍有觸痛，平素性情急躁，心煩易怒，食欲較前好轉(zhuǎn)，眠可，大便日1次，質(zhì)干，小便可。查體：雙乳B2期，外陰PH1期，舌紅，苔白厚，脈細(xì)數(shù)。守一診方5劑合芎桂雙黃膏5劑外敷(組方出自九味楮實(shí)方中易經(jīng)皮膚吸收的藥味，用凡士林制成外用敷貼藥。具體如下：生地黃10 g，黃柏 6 g，柴胡6 g,貓爪莆15 g，夏枯草 10 g，川芎5 g,肉桂1 g)。囑患兒敷貼前，進(jìn)行局部消毒，將藥膏置于穴位貼上，將穴位貼貼敷于雙側(cè)乳根穴、雙側(cè)太沖穴、雙側(cè)涌泉穴，藥物需要避開(kāi)乳暈及乳頭，約4小時(shí)后取下，若感覺(jué)不適，可提前揭下貼敷，清水洗凈殘余藥膏及藥汁。前3日連續(xù)外敷，后2日隔日外敷。

三診(2020年8月10日)：雙乳變小，無(wú)觸痛，納食較前明顯好轉(zhuǎn)，眠可，二便可。查體：雙乳B1-2期，外陰PH1期，舌紅苔黃厚膩，脈細(xì)。守二診方加砂仁6 g、蒼術(shù)10 g,14劑合芎桂雙黃膏6劑隔日外敷，使用方法同上。

四診(2020年8月31日)患兒自行停藥1周，訴雙乳可觸及乳核，伴觸痛，納食可，眠可，二便可。查體雙乳B2期，外陰PH1期，舌紅苔薄白，脈細(xì)。繼守三診方14劑口服和芎桂雙黃膏3劑隔日外敷，使用方法同上。

五診(2020年9月14日)雙乳可觸及硬核，無(wú)明顯觸痛。查體雙乳B2期，外陰PH1期，舌紅苔薄白，脈細(xì)。繼守四診方14劑口服和芎桂雙黃膏8劑，芎桂雙黃膏前3劑連續(xù)3天外敷，后5劑隔日外敷，使用方法同上。

六診(2020年9月28日)雙乳可觸及硬核，無(wú)觸痛，未訴特殊不適。繼守五診中藥辨證方口服合芎桂雙黃膏6劑隔日外敷，使用方法同上。

七診(2020年10月12日)家屬訴患兒因情緒激動(dòng)后雙乳較前增大，外敷芎桂雙黃膏后雙乳較前減小，可觸及乳核，伴觸痛。納寐可，二便調(diào)。查體雙乳B2期，外陰PH1期，舌尖紅苔白，脈細(xì)數(shù)。身高107.5 cm(50～75 th)，體重16.5 kg(25～50 th)。守六診方去生地黃，加香附6 g，赤芍、白芍各6 g，具體方藥如下：楮實(shí)子10 g，砂仁6 g，蒼術(shù)10 g，知母10 g，荔枝核10 g，郁金10 g，貓爪草20 g，柴胡10 g，黃柏5 g，夏枯草10 g，橘核10 g，浮小麥10 g，川芎10 g，白芷10 g，炒麥芽15 g，炒谷芽15 g，醋香附6 g，赤芍6 g，白芍6 g。中藥辨證方14劑，日1劑，水煎服，分溫兩服；芎桂雙黃膏3劑隔日外敷，使用方法同上。

八診(2020年10月26日)：患兒未訴特殊不適，治療同七診。

九診(2020年11月7日)：雙乳未再增大，輕微觸痛，鼻塞，打噴嚏，流清涕，納寐可，二便可。查體雙乳B2期，外陰PH1-2期，偶有少許分泌物。囑患兒暫停中藥和芎桂雙黃膏。觀察1月后復(fù)診。

十診(2020年12月2日)患者雙乳未再增大，無(wú)明顯硬結(jié)，無(wú)觸痛，無(wú)陰毛腋毛，無(wú)陰道分泌物，納寐可，二便調(diào)。查體雙乳B1期，外陰PH1期，舌淡紅苔薄白，脈細(xì)。囑患兒觀察3月后復(fù)診。

十一診(2021年3月10日)：患兒雙乳硬結(jié)消失，無(wú)觸痛，無(wú)陰毛腋毛，無(wú)陰道分泌物，納寐可，二便調(diào)。查體雙乳B1期，外陰PH1期，舌淡紅苔薄白，脈細(xì)。輔檢：骨齡：指骨4歲2個(gè)月，腕骨3歲6個(gè)月。維生素D15.63 ng/mL。子宮附件超聲：子宮容積1.38 cm×1.33 cm×0.61 cm，左卵巢容積1.1 cm×0.7 cm×0.7 cm，右卵巢容積1.3 cm×0.6 cm×0.6 cm，左卵泡直徑0.3 cm×0.2 cm，右卵泡直徑0.4 cm×0.3 cm；性激素：卵泡生成素1.10 mIU/mL，促黃體生成素0.04 mIU/mL，雌二醇<11.8 Pg/mL，孕酮0.14 mIU/mL，睪酮<7 ng/dL，垂體泌乳素11.84 ug/L。囑患兒繼續(xù)觀察半年后復(fù)診。

按：?jiǎn)渭冃匀榉吭绨l(fā)育在治療過(guò)程中按照每3個(gè)月監(jiān)測(cè)患兒發(fā)育的一般情況、子宮附件B超、空腹性激素水平、維生素等實(shí)驗(yàn)室檢查。其中子宮附件B超提示子宮長(zhǎng)度<3.4 cm或卵巢容積<1 mL，并可見(jiàn)多個(gè)直徑<4 mm的卵泡，男童睪丸容積<4 mL，并且隨著病程進(jìn)行性增大，或促黃體生成素≤0.07 mIU/mL，雌二醇≤40 Pg/mL。我科在治療該病時(shí)根據(jù)臨床實(shí)踐創(chuàng)立九味楮實(shí)方口服和芎桂雙黃膏外敷。其中芎桂雙黃膏通過(guò)透皮給藥和穴位刺激發(fā)揮雙重作用，以發(fā)揮調(diào)和陰血，行氣活血的作用。在初診中，以九味楮實(shí)方為原方加夏枯草清肝瀉火，軟堅(jiān)散結(jié)；川芎為血中氣藥，行氣活血；白芷燥濕止痛，消腫排膿；橘核行氣散結(jié)止痛；炒二芽健脾消食；浮小麥益氣除煩。三診根據(jù)舌苔黃膩，加砂仁、蒼術(shù)燥濕開(kāi)胃。七診中患兒因情緒變差，乳房較前有所增大，故減生地黃以防滋膩，加香附疏肝解郁，赤芍清熱涼血止痛，白芍平抑肝陽(yáng)，柔肝止痛。經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后乳房未觸及硬核，無(wú)壓痛，乳房按照Tanner分期屬于B1期，外陰PH1期，子宮、卵巢容積、卵泡大小較前有不同程度的下降，子宮長(zhǎng)度從1.6 cm下降到1.38 cm,左側(cè)卵巢容積從0.7 mL下降到0.28 mL，右側(cè)卵巢容積從0.8 mL下降到0.24 mL，雙側(cè)卵泡大小均低于0.40 cm；性激素中雌二醇和垂體泌乳素較前明顯降低，其余性激素指標(biāo)均小于正常參考范圍。骨齡較三個(gè)月前未增大。維生素D水平在3個(gè)月的監(jiān)測(cè)過(guò)程中無(wú)明顯降低[10]。

5 小結(jié)

中醫(yī)藥治療單純性乳房早發(fā)育療效確切，副作用小，反彈率低，如楊玲玲[11]運(yùn)用消乳方治療單純?nèi)榉吭绨l(fā)育40例，有效率達(dá)92.5%。曾可[12]在知柏地黃湯藥膏敷臍治療該病的實(shí)驗(yàn)中，他提到垂體泌乳素是一種多肽激素，在促進(jìn)乳腺發(fā)育方面起著重要作用，而單純性乳房發(fā)育的患兒，該激素的分泌普遍高于正常兒童，同時(shí)對(duì)雌二醇較為敏感。在整個(gè)治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)維生素D水平，必要時(shí)需口服維生素D制劑，加強(qiáng)光照[13]，多食維生素D含量高的食物。在預(yù)防調(diào)護(hù)方面兒童勿服人參、雪蛤等補(bǔ)品、勿接觸影視等涉性視頻、勿接觸環(huán)境內(nèi)分泌干擾物等[14]。

綜上，我科根據(jù)單純性乳房早發(fā)育病因病機(jī)和常見(jiàn)的證候分型創(chuàng)立九味楮實(shí)方。結(jié)果表明，該方對(duì)患兒性征和激素水平，以及子宮、卵巢容積、大小療效確切，不僅可以治療疾病，還能預(yù)防向真性性早熟發(fā)生轉(zhuǎn)變，值得臨床推廣使用。