林進(jìn)皇 陳少興 連阿娜 林 洪

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院臨床營養(yǎng)科 (福建 漳州363000)

2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院腫瘤放療科 (福建 漳州363000)

3.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院科教科 (福建 漳州363000)

4.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院神經(jīng)外科 (福建 漳州363000)

1 病例資料

患者社會性別女性，26歲，漢族，未婚，因突發(fā)腹痛伴嘔吐3小時(shí)急診我院。就診時(shí)神志清楚，體溫正常，無神經(jīng)系統(tǒng)及精神癥狀，腹部查體未見明顯異常。在檢查過程中逐漸出現(xiàn)躁動不安、胡言亂語，約半小時(shí)后，突然強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，立即予地西泮對癥后停止。平素體健。15歲時(shí)曾因一直無月經(jīng)來潮就診醫(yī)院，檢查發(fā)現(xiàn)無子宮發(fā)育，但無進(jìn)一步診治。輔助檢查：血常規(guī)、生化、CPR、血淀粉酶、脂肪酶、肝膽胰脾彩超、顱腦CT和顱腦磁共振均未見明顯異常。入住神經(jīng)內(nèi)科后仍反復(fù)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，抗癲癇效果不佳。首次腰椎穿刺，測顱內(nèi)150mmH2O，腦脊液化驗(yàn)示：白細(xì)胞3 5×1 0 6/L、紅細(xì)胞未見、葡萄糖3.23mmol/L、氯125.2mmol/L、蛋白定量42.1mg/dl，并外送自身免疫性腦炎相關(guān)抗體及病毒基因二代測序。監(jiān)測長程動態(tài)腦電圖示：雙側(cè)全導(dǎo)聯(lián)大量同步性極度δ刷(規(guī)律δ波基礎(chǔ)上疊加的β波，詳見Fig1)。首次經(jīng)驗(yàn)性治療方案：阿昔洛韋0.5g 1/8h、甲潑尼龍琥珀酸鈉1g qd、丙種球蛋白20g qd)，并予丙戊酸鈉、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥積極抗癲癇。3天后外送結(jié)果回報(bào)示：腦脊液抗NMDAR抗體滴度1:16，血清NMDAR抗體滴度1:16，其余指標(biāo)(AMPA1、AMPA2、LGI1、IgLON5、DRD2、DPPX、GlyR1、GAD65、CASPR2、GABAB和mGluR5)均陰性，腦脊液病毒基因二代測序陰性。隨修正治療方案：停阿昔洛韋，繼續(xù)激素及丙種球蛋白沖擊治療滿5天，隨后激素逐漸減量。

因查體同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者乳房無發(fā)育、女性外生殖器外觀幼稚、無陰毛，故行盆腔磁共振增強(qiáng)掃描及彩超檢查未發(fā)現(xiàn)任何性腺及內(nèi)生殖器官，予進(jìn)一步測染色體核型示：46,XY，故診斷46,XY DSD，遺傳學(xué)性別為男性。性激素化驗(yàn)示：雌二醇140 pmol/L、促卵泡激素62.81IU/L、促黃體激素31.43IU/L、孕酮32.54nmol/L、催乳素259.36mIU/L、睪酮0.38nmol/L，提示睪酮水平降低，促卵泡激素和促黃體激素?zé)o降低，故非垂體功能不全引起性腺發(fā)育異常，可能睪丸病變所致。為明確是否殘存睪丸，對腹股溝及陰唇等易隱藏睪丸的位置詳細(xì)彩超探查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝區(qū)各存在萎縮的隱睪。考慮隱睪存在演變惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，建議切除，但患者拒絕。

第25天出院，患者僅遺留輕微性格改變癥狀，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作1周，無其他神經(jīng)精神癥狀。出院后繼續(xù)服用小劑量激素及抗癲癇藥(氯硝西泮、托吡酯和左乙拉西坦)，囑定期隨訪逐步減量，隨訪至今無復(fù)發(fā)。

圖1 腦電圖顯示極具節(jié)律性的δ刷型，沿δ波覆蓋有節(jié)律性β頻率活動的爆發(fā)。(標(biāo)準(zhǔn)10/20導(dǎo)聯(lián)，高頻濾波器=70Hz，低頻濾波器=0.5Hz，陷波濾波器=關(guān)閉，靈敏度=7μV/mm，顯示速度=30mm/s)。

2 討 論

抗NMDA受體(anti-NMDA receptor，NMDAR)腦炎是一種免疫介導(dǎo)性疾病，其表現(xiàn)特征是復(fù)雜的神經(jīng)精神綜合征[1]。Vitaliani等[2]于2005年首次報(bào)道4位良性畸胎瘤的年輕女性患者均出現(xiàn)精神障礙、肺通氣不足、癲癇等類似癥狀，考慮為免疫介導(dǎo)的新型的副腫瘤性邊緣性腦炎，相關(guān)抗體可能與表達(dá)于海馬神經(jīng)細(xì)胞膜的不明抗原相互作用。隨后Dalmau等[3]報(bào)道多例此類患者，且在血清及腦脊液中發(fā)現(xiàn)作用于海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜上表達(dá)的NMDAR抗體，并于2007年首次提出副腫瘤性抗NMDAR腦炎的概念?？筃MDAR腦炎發(fā)病率不高，大約每百萬人1～5人，80%的患者為女性，多數(shù)與畸胎瘤相關(guān)[1]。Titulaer等對577例抗NMDAR腦炎的研究顯示，患者平均年齡為21歲，其中211例(37%)年齡<18歲，但伴發(fā)畸胎瘤者發(fā)病率隨年齡的增長而升高，81%的患者為女性[4]。

NMDAR是一類主要表達(dá)于人體大腦邊緣系統(tǒng)的配體門控型谷氨酸受體,是異四聚體離子型受體，由2個GluN1亞單位和2個GluN2或GluN3亞單位組成，主要分布于海馬、前腦及邊緣系統(tǒng)[3]，具有調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)突出傳遞、調(diào)節(jié)突觸可塑性、參與學(xué)習(xí)和記憶等重要功能?？筃MDAR腦炎患者血清和腦脊液中存在針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDAR中的NR1亞基的特異性IgG抗體[5]，能夠?qū)е率荏w內(nèi)化(即由突觸后膜表面轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi))，可逆性減少突觸后膜表面受體的密度[6]，減弱受體介導(dǎo)的突觸電流[7]，使得NMDAR的功能受損。典型抗NMDAR腦炎主要癥狀可分成8組，包括精神和行為異常、癲癇發(fā)作、運(yùn)動功能障礙、記憶障礙、言語障礙、意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙、中樞性低通氣等[4]。其診斷需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、腦電圖及腦脊液檢查等，腦脊液中檢出NMDAR的抗體可明確診斷[8]。本例患者出現(xiàn)急性進(jìn)展的精神障礙、意識水平下降及反復(fù)癲癇發(fā)作，EEG發(fā)現(xiàn)特異性的極度δ刷，腦脊液及血清中的抗NMDAR抗體均陽性，符合抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得一提的是，雖然抗體在確診中很重要，但抗體滴度變化與病程無明顯相關(guān)，無法決定治療方案或預(yù)測轉(zhuǎn)歸[1]。例如本例監(jiān)測抗體滴度較低，但癥狀嚴(yán)重且進(jìn)展迅速。

90%抗NMDAR腦炎可出現(xiàn)腦電圖異常，通常為非特異性慢波異常，但極度δ刷狀波是抗NMDAR腦炎較為特異表現(xiàn)[9]。本例早期腦電圖檢查即發(fā)現(xiàn)極度δ刷狀波，結(jié)合入院前的起始癥狀及病情進(jìn)展，故已開始高度懷疑抗NMDAR腦炎，并早期經(jīng)驗(yàn)性大劑量激素及丙種球蛋白沖擊治療?？筃MDAR腦炎的腦部磁共振檢查并沒有特異性，且陽性率低。因此，本研究認(rèn)為早期腦電圖的動態(tài)檢查最為重要，極度δ刷的發(fā)現(xiàn)可為臨床診斷提供重要線索，尤其是當(dāng)抗體檢測結(jié)果尚未回報(bào)時(shí)，即可早期啟動經(jīng)驗(yàn)性抗免疫治療，往往可以迅速控制病情進(jìn)展并取得較好預(yù)后。一些研究[10-11]認(rèn)為極度δ刷通常提示住院時(shí)間的延長、癲癇發(fā)作頻率的增加、磁共振檢查的異常、對免疫治療的不敏感及不良的預(yù)后。但本例患者住院時(shí)間并不長，抗癲癇效果良好(治療過程中δ刷并無明顯變化)，磁共振檢查未見明顯異常，免疫治療敏感，最終預(yù)后良好。這些與文獻(xiàn)報(bào)道不一致的現(xiàn)象可能和及時(shí)積極啟動抗免疫治療關(guān)系密切。事實(shí)上，相似情況報(bào)道也越來越多[12-13]，可見僅從極度δ刷判斷病情及預(yù)后并不敏感，需要后期更多更科學(xué)的隊(duì)列研究。

抗NMDAR腦炎主要誘因之一是腫瘤，最常見為畸胎瘤。Titulaer等[4]對577例抗NMDAR腦炎患者分析發(fā)現(xiàn)38%合并有腫瘤，其中卵巢畸胎瘤最為常見，占94%，其他還包括卵巢外畸胎瘤、肺癌、乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌、胸腺癌、胰腺癌等等。Dalmau等[14]對100例抗NMDAR腦炎進(jìn)行分析，其中58例合并腫瘤，大部分為卵巢畸胎瘤，少數(shù)為睪丸畸胎瘤、縱隔畸胎瘤或神經(jīng)母細(xì)胞瘤，而所有畸胎瘤均含有表達(dá)NMDAR的神經(jīng)組織成分。體外研究已證實(shí)浸潤于腫瘤的B細(xì)胞能夠合成抗NMDAR抗體[15]。腫瘤組織NMDAR異位表達(dá)刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，在血腦屏障通透性增加的情況下進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[16]，抗體與受體相互交聯(lián)后，導(dǎo)致NMDAR功能的損害[17-19]。對于不合并腫瘤的患者，有學(xué)者認(rèn)為可能與機(jī)體的免疫反應(yīng)造成的腫瘤清除[20]或腫瘤過小[6]不易被現(xiàn)有影像學(xué)檢查所發(fā)現(xiàn)有關(guān)。抗NMDAR腦炎與腫瘤如此密切的關(guān)系，讓我們開始懷疑本例是否也存在類似情況。尤其是剛?cè)朐簳r(shí)主訴至今未曾出現(xiàn)月經(jīng)來潮，使人不由得聯(lián)想到生殖系統(tǒng)腫瘤的可能。

該患者存在女性生殖器外觀幼稚，無陰毛，乳房未發(fā)育，早期盆腔磁共振增強(qiáng)掃描及彩超檢查提示子宮及卵巢等內(nèi)在生殖器官缺如，行染色體核型分析發(fā)現(xiàn)為46,XY，于是進(jìn)一步彩超探查腹股溝處發(fā)現(xiàn)隱睪，故診斷46,XY DSD。DSD臨床分類包括46,XX DSD、46,XY DSD和性染色體型DSD(Klinefelter綜合征、特納綜合征、混合性性腺發(fā)育不全、嵌合型性腺發(fā)育不全)等[21]。本例性激素化驗(yàn)提示睪酮降低，但LH和FSH偏高，說明并非垂體功能不全引起，而是睪丸本身病變造成，可能是分泌睪酮的sertoli和leydig細(xì)胞異常。46,XY DSD若殘存發(fā)育異常的睪丸，隨著年齡的增長可能演變?yōu)閻盒阅[瘤，最常見的是性腺母細(xì)胞瘤和精原細(xì)胞瘤[22]。睪丸位于腹股溝或腹部是惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]，而抗NMDAR腦炎又常與生殖系統(tǒng)腫瘤相關(guān)，故須高度懷疑兩者之間存在密切相關(guān)。許多學(xué)者認(rèn)為，一旦確診DSD，應(yīng)當(dāng)早期積極切除雙側(cè)性腺以防止性腺腫瘤發(fā)生[22]，因此治療期間曾積極建議手術(shù)切除發(fā)育不良的睪丸，但家屬拒絕，這也是本病例缺乏最終病理證據(jù)而略顯遺憾。但是，根據(jù)既往研究證據(jù)結(jié)合本例特點(diǎn)，我們完全可認(rèn)為該患者同時(shí)存在DSD與自身免疫性腦炎并非巧合，可能存在一定的相關(guān)性，大致可能的過程是：DSD出現(xiàn)性腺細(xì)胞分化異常，相關(guān)抗原的暴露誘發(fā)自身免疫抗體(抗NMDAR抗體)的形成，最后通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體(NMDAR)，導(dǎo)致自身免疫性腦炎。當(dāng)然，這個推論需要后期更多類似患者的報(bào)道進(jìn)一步證實(shí)。