胡艷芬 熊春燕 李正富▲

1.云南省昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南昭通 657000；2.云南省昭通市第一人民醫(yī)院呼吸科，云南昭通 657000

糖尿病是一組由多種原因導致的、以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，糖尿病患者因免疫受損易并發(fā)各種感染，其中肺炎較為多見，部分可合并肺膿腫[1]。我國糖尿病患者肺炎發(fā)生率高，但早期診斷率、疾病控制率、病原體檢出率較低；其中部分患者可合并肺膿腫。糖尿病合并肺膿腫與患者血糖控制不佳有密切聯(lián)系，且部分患者由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)或表現(xiàn)較輕微，極易誤診或漏診[1-2]。臨床藥師通過參與1例2型糖尿病伴肺膿腫、膿胸患者抗感染治療方案的調(diào)整，并實施相應的藥學監(jiān)護，從而提高了藥物治療的安全性、有效性和適宜性。

1 病例資料

患者，女，50歲，身高150 cm，體重70 kg，因“右側腰部疼痛1 d”入院。門診血常規(guī)示，WBC：15.24×109/L，NEUT%：83.41%；尿液分析，NGLU：陽性（1+），KET：陰性（+-），BLD：2+異常，PRO：1+異常，WBC-UF：8903/μl↑，HPF：1603/HPF↑，RBC-UF：127.6/μl↑，EC-UF：55/μl↑，BACT-UF：3599.9/μl↑。入 院 查體，T：36.8℃、P：128次/min、R：21次/min、BP：157/96 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。入院診斷：1.右腰疼查因：右腎絞痛？2.雙腎結石；3.尿路感染；4.原發(fā)性高血壓3級很高危；5.糖尿病？6.肺部感染。入院后給予頭孢唑肟2 g、q12 h（D1～D6）抗感染治療，第5日胸部CT示：雙肺病灶，考慮炎癥；心包增厚，雙側胸膜增厚，右側胸腔多發(fā)包裹性積液。住院期間患者反復發(fā)熱，體溫波動于37℃～39℃，請呼吸科會診后考慮患者肺部感染，后轉至呼吸科治療。

于入院第7日轉至呼吸科，至呼吸科時患者偶有咳嗽，咯少量白色黏痰，感喘息、胸悶、氣促，時感右側胸部鈍痛，可牽涉后背部，深呼吸及變動體位時明顯；查體，T：37.3℃、P：131次/min、R：24次/min、BP：120/84 mmHg、SPO2：92%；聽診：右下肺呼吸音減弱，右下肺聞及散在濕性啰音。第7日相關檢查結 果 示，WBC：17.24×109/L↑，NEUT%：81.74%↑，ALB：30 g/L↓，CRP：204.8 mg/L↑，PCT：0.17 ng/ml↑；尿 液 分 析：NGLU陽 性（1+），BLD+-異常，WBC-UF：286.3/μl↑，HPF：52/HPF↑，RBC-UF：11.1/μl↑；胸腔、腹腔B超提示：右側胸膜腔中等量不均質積液。呼吸科診斷：1.肺部感染；2.右側胸腔積液原因待查；3.右側肺膿腫？4.左腎結石；5.尿路感染；6.原發(fā)性高血壓3級很高危；7.2型糖尿病。之后積極給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.75 g、q12 h（D7～D14）+左氧氟沙星0.4 g、qd（D7～D13）抗感染治療；重組甘精胰島素、門冬胰島素注射液（特充）降糖治療；治療過程中患者體溫仍波動于37℃～39℃，臨床癥狀未見明顯好轉，第9日胸部CT示：雙肺病灶，考慮炎癥可能；雙側胸膜增厚，左側胸腔少量積液，右側胸腔多發(fā)包裹性積液；第12日腹部超聲示：右側胸膜腔中等量不均質積液，左側胸膜腔少量積液；第13日痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)（-）；痰查抗酸桿菌、氣管刷落物查抗酸桿菌、氣管沖洗液查抗酸桿菌（-）；目前考慮患者病情較重，轉至呼吸科監(jiān)護病房。

轉至監(jiān)護病房時，T：36.9℃，一般情況及精神差，神清慢性病容，吸氧下唇舌無發(fā)紺，頸軟、右下肺呼吸音減弱，右下肺聞及散在濕性啰音，HR：81次/min，律齊，腹軟，無壓痛，雙下肢無水腫。第14日復查血常 規(guī)，WBC：14.34×109/L↑，NEUT%：81.34%↑；至監(jiān)護病房后繼續(xù)予左氧氟沙星0.4 g、qd+哌拉西林他唑巴坦3.75 g、q12 h（D14～D17）；入院第17日復查血常規(guī)，WBC：17.65×109/L↑，NEUT%：81.74%↑，K+：3.01 mmol/L↓，PCT：0.42 ng/ml↑，CRE：50.9 μmol/L↑；腹部超聲：右側胸腔大量不均質積液。入院第17日，因目前治療效果欠佳，邀請臨床藥師會診，臨床藥師會診考慮患者病情較重，抗菌藥物調(diào)整為美羅培南1 g、q 8 h（D18～D43）+萬 古 霉 素1 g、q12 h（D18～D20），第19日相 關 檢 查 結 果，WBC：17.77×109/L↑，NEUT%：78.344%↑，ALB：22 g/L↓，CRE：106.9 μmol/L↑，CRP：114.1 mg/L↑，proBNP：9057 pg/ml（0～900）↑，CK-MB：2.62 ng/ml，MYO：181.1 ng/ml（0～58）↑，TNT：487 pg/ml（0～24.9）↑；PCT：45.24 ng/ml（0～0.5）↑；腹部超聲：右側胸腔大量不均質積液（膿胸？），當天行胸腔穿刺術，引流出灰白色膿液（考慮膿胸）。第20日臨床藥師參與查房后發(fā)現(xiàn)目前患者肌酐上升較為明顯，考慮可能是萬古霉素引起的腎功能損害，建議將萬古霉素調(diào)整為替考拉寧，目前抗感染治療方案為美羅培南1 g、q 8 h（D18～D43）+替考拉寧400 mg、q12 h（前三劑，D21～D22）、qd（D23～D43）。第21日腹部超聲示：雙側胸膜腔積液，腹腔目前未見明顯積液；胸膜腔積液符合膿胸診斷；且患者未見明顯好轉，考慮到該患者為糖尿病患者，建議加用伏立康唑0.2 g、q12 h（D21～D54）；隨后的各項檢查指標日趨好轉，于第37日轉入普通病房繼續(xù)治療，第44日將抗菌藥物調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g、q 8 h（D44～D54），第44、54日胸部CT示：雙肺病變較前吸收，雙側胸膜增厚，右側膿胸形成；患者病情穩(wěn)定后給予出院。

2 討論

2.1 糖尿病與肺膿腫、膿胸

肺膿腫多由多種病原菌所致的肺部化膿性感染，早期表現(xiàn)為化膿性炎癥，隨之出現(xiàn)壞死、液化，肉芽組織包圍而形成膿腫，肺膿腫抗感染治療的療程較長，花費較高[3-4]。膿胸是致病菌侵入胸膜腔后所致的胸膜腔內(nèi)積液或積膿，肺膿腫后膿胸的發(fā)生風險明顯增高，糖尿病患者特別是血糖控制不佳者是肺膿腫發(fā)生肺膿腫相關性膿胸（pulmonary abscess-related empyema，PARE）的 高 危 因 素，PARE會增加患者的痛苦、延長住院時間和增加病死率[5-9]。此外糖尿病患者因其飲食受到限制，蛋白質分解代謝加快、合成減慢等多種原因，容易造成低蛋白血癥；糖尿病合并肺膿腫患者更容易合并低蛋白血癥，從而可影響肺膿腫的治療，在治療過程中應積極糾正低蛋白[10]。

2.2 臨床藥師對轉入呼吸科用藥方案的整合

患者入住泌尿外科后給予頭孢噻肟2 g、q12 h進行抗感染治療，之后呼吸科醫(yī)生會診考慮肺部感染，于第7日轉至呼吸科，隨后根據(jù)檢查結果給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉3.75 g、q12 h+鹽酸左氧氟沙星0.4 g、qd進行抗感染治療（D7～D17），在治療過程中患者仍有反復發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，飲食欠佳等。于入院第14日，轉至呼吸ICU，第17日時患者再次出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、出汗等癥狀，臨床藥師會診后考慮患者病情較重，各項感染指標均有所上升，右側近兩日已出現(xiàn)大量積液，目前抗感染治療效果不佳，且多次痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結果均為陰性，根據(jù)患者目前臨床表現(xiàn)及相關檢查結果，臨床藥師和醫(yī)生討論后考慮陽性菌、陰性菌和厭氧菌等混合感染不排除，而培養(yǎng)結果陰性可能是用藥之后導致了病原菌受到抑制或者標本采集、送檢等不當或者是特殊病原體等；因目前患者病情較重，調(diào)整抗感染治療方案為美羅培南1 g、q8 h靜脈泵入聯(lián)合萬古霉素1 g、q12 h靜脈滴注；2 d后患者再次出現(xiàn)喘息明顯、煩躁、急促、寒戰(zhàn)、畏寒等癥狀，考慮患者病情加重予以氣管插管，有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸；急查腎功能、心肌四項等，此時患者肌酐及心肌損傷四項明顯升高，需要使用利尿劑。臨床藥師考慮到若同時使用利尿劑和萬古霉素會進一步加重患者的腎功能損傷，建議調(diào)整抗陽性菌的藥物；目前抗陽性菌的藥物達托霉素不用于肺炎的治療，可選用利奈唑胺和替考拉寧，但患者目前診斷為高血壓、糖尿病、肺膿腫、膿胸，除積極外科引流外，抗感染治療的療程也較長。而利奈唑胺屬于抑菌劑，長期用藥后可能會導致血壓升高、酮癥酸中毒、骨髓抑制、視神經(jīng)、腦、腎功能的減退和血小板的減少[11]，若患者出現(xiàn)相關嚴重的不良反應，還需要再次調(diào)整抗感染治療方案。臨床藥師和臨床醫(yī)生討論后，決定將萬古霉素調(diào)整為替考拉寧；替考拉寧與萬古霉素均屬糖肽類藥物，有著相似的抗菌譜和不良反應，但萬古霉素腎毒性發(fā)生率較高，約為14.3%，而替考拉寧腎毒性的發(fā)生率為2.7%[12]。此外患者目前病情危重，考慮到該患者在住院之前未發(fā)現(xiàn)自己是糖尿病患者，入院后才發(fā)現(xiàn)，說明患者之前的血糖控制可能較差，根據(jù)2017年版《中國2型糖尿病防治指南》中指出在血糖控制不佳的患者中真菌的感染較為常見，其中毛霉菌和曲霉菌等較為多見[13]，但目前無真菌病原學檢查依據(jù)，若為毛霉菌，應首選兩性霉素B進行抗真菌治療，但兩性霉素B腎毒性較大，患者目前已存在腎功能受損，不建議選用該藥，若為曲霉菌，則首選伏立康唑進行抗感染治療，根據(jù)患者目前情況經(jīng)驗性采用了伏立康唑進行抗真菌治療，目前抗菌治療聯(lián)合伏立康唑0.4 g、q12 h（第一個24 h），之后0.2 g、q12 h給藥；用藥過程中嚴密監(jiān)視患者的腎功能。

2.3 藥學監(jiān)護

2.3.1 萬古霉素與替考拉寧 萬古霉素和替考拉寧均屬于糖肽類抗菌藥物，通過作用于細菌的細胞壁，改變細胞膜的滲透性和選擇性地抑制RNA的合成而起到殺菌作用[14]。這兩個藥主要用于耐藥革蘭陽性菌感染，也可用于對青霉素類藥物過敏的嚴重革蘭陽性菌感染，萬古霉素T1/2短，血漿蛋白結合率為30%～55%，體內(nèi)幾乎不代謝，約90%以原形經(jīng)腎臟清除，腎功能正常時萬古霉素的T1/2為4～6 h[11，14-15]；替考拉寧組織穿透性好，尤其在皮膚、骨、腹腔、支氣管、肺、腎上腺等組織中，可進入白細胞內(nèi)，不能進入紅細胞、腦脊液和脂肪；血漿蛋白結合率可達90%，該藥T1/2可達57～100 h，腎功能不全者消除T1/2顯著延長[16]。替考拉寧與萬古霉素相比，具有較高的血漿蛋白結合率，考慮到該患者為重癥患者，給予400 mg、q12 h（前三劑），之后調(diào)整為400 mg、qd給藥；給予負荷劑量可縮短達到穩(wěn)態(tài)谷濃度的時間，避免延誤治療。治療過程中患者血漿白蛋白較低，應及時糾正患者白蛋白水平；此外患者突發(fā)心力衰竭，加用了利尿劑呋塞米、托拉塞米對癥支持處理，而替考拉寧與利尿劑合用所致腎毒性具有協(xié)同作用，所以在治療過程中還應及時監(jiān)測患者肌酐水平及替考拉寧游離藥物濃度過高所致的不良反應。該患者在使用萬古霉素兩日后肌酐水平明顯升高，調(diào)整為替考拉寧三日后肌酐水平逐漸降至正常；在整個抗感染治療過程中患者肝功能未見明顯異常，抗感染治療方案調(diào)整后各項感染指標也逐漸降至正常。入院第44日，抗感染治療方案調(diào)整的第27日，再次調(diào)整抗菌藥物—給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g、q8 h進行抗感染治療。患者入院檢查凝血功能未見明顯異常，由于頭孢哌酮鈉舒巴坦可能引起維生素K缺乏和低凝血酶原血癥，臨床藥師建議用藥期間應加強凝血功能的監(jiān)測，該患者用藥過程中凝血功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常，繼續(xù)用藥12 d后，患者病情平穩(wěn)出院。

2.3.2 伏立康唑 伏立康唑為三唑類廣譜抗真菌藥，對曲霉菌、念珠菌等有較好療效，主要通過CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝。以上同工酶抑制劑或誘導劑均可影響伏立康唑的血藥濃度。該患者飲食欠佳，在治療過程使用了質子泵抑制劑奧美拉唑，奧美拉唑可與其發(fā)生相互作用，可致伏立康唑血藥濃度稍有升高，奧美拉唑血藥濃度明顯升高[17]，所以在治療過程中建議將奧美拉唑的劑量減半或調(diào)整為其他的PPI，臨床醫(yī)生接納了臨床藥師的建議，調(diào)整為泮托拉唑。治療過程中應及時監(jiān)測伏立康唑所致的不良反應，其中肝功能異常、皮疹和視覺障礙均可導致停藥，伏立康唑所致的具有臨床意義的轉氨酶異常的發(fā)生率為12.4%，并具有一定的劑量相關性。此外伏立康唑用于潛在腎功能減退的患者或與其他具有腎毒性的藥物合用時，應密切監(jiān)測腎功能，并及時根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量[16]；而該患者在后續(xù)的抗感染治療過程中肝腎功能均未見明顯異常。

3 小結

本案例為2型糖尿病并肺膿腫、膿胸患者，臨床藥師在會診后，通過查閱文獻建議調(diào)整目前抗感染治療方案，并建議及時完善病原學檢查，盡早根據(jù)藥敏結果調(diào)整抗感染治療方案，但該患者一直未能明確病原菌。2020年《糖尿病合并肺炎診治路徑中國專家共識》中指出我國糖尿病患者肺炎發(fā)病率高，早期診斷率、疾病控制率及病原體檢出率較低，而病死率高[1]；所以針對該患者只能推測相關病原菌，并采取經(jīng)驗性的治療；此外對于肺膿腫和膿胸患者，膿液引流也至關重要。通過對該病例的成功診治，說明臨床藥師可與醫(yī)護人員一起為患者制訂有效和合理的給藥方案，并根據(jù)患者實際情況實施藥學監(jiān)護，在合理用藥中發(fā)揮了臨床藥師的作用。