張彥康，張婷，李雨，馬欣然，徐凌燕

華東師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院/上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241

近50年來(lái)，肥胖人數(shù)在全球持續(xù)上漲，肥胖問(wèn)題已成為全球主要的公共健康問(wèn)題。與此同時(shí)，我國(guó)的肥胖問(wèn)題也愈發(fā)嚴(yán)峻。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》，我國(guó)已有超過(guò)一半的成年人處于超重或肥胖狀態(tài)，6～17歲的青少年超重肥胖率也已接近20%，城鄉(xiāng)各年齡組居民超重肥胖率均繼續(xù)呈上升趨勢(shì)。

肥胖不只是簡(jiǎn)單的身材管理問(wèn)題，更重要的是，肥胖不僅會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，還會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)。超重和肥胖與多種代謝性疾病(如Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝)、心血管疾病(如高血壓、心肌梗死、中風(fēng))以及某些癌癥(如肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等)相關(guān)聯(lián)[1]，而且已有研究報(bào)道，肥胖與不良的新冠肺炎預(yù)后相關(guān)[2]。因此，肥胖給個(gè)人健康、公共醫(yī)療體系及社會(huì)經(jīng)濟(jì)都帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。鑒于我國(guó)目前超重肥胖上升速度較快、流行水平較高、全人群均受影響的形勢(shì)，防控肥胖仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

然而現(xiàn)有的肥胖治療手段仍然有限，且都伴隨著健康風(fēng)險(xiǎn)。減肥手術(shù)和減肥藥通過(guò)降低食欲、減少身體對(duì)脂質(zhì)的吸收等手段幫助人們擺脫肥胖煩惱的同時(shí)，也在人們身體里埋下了危險(xiǎn)隱患，如血壓升高、心率加快、厭食、失眠、肝功能異常、抑郁、腹瀉等危害嚴(yán)重的副作用。盡管從飲食、節(jié)律等方面改變自己的生活方式被認(rèn)為是預(yù)防肥胖發(fā)生最安全有效的方式，但效果有限且難以堅(jiān)持。因此，深入了解肥胖的發(fā)生機(jī)制及治療策略，有助于為人類(lèi)治療肥胖提供新思路。

1 超重和肥胖

世界衛(wèi)生組織(WHO)將肥胖定義為可能危害健康的脂肪過(guò)度堆積，而導(dǎo)致肥胖的主要原因是機(jī)體能量攝入與能量消耗的不平衡[3]。根據(jù)全球肥胖人數(shù)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，超重和肥胖比例在中年人群中較高，在青少年和老年人群中則較低。這是由于：青少年時(shí)期身體處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，所攝入的能量大部分用于骨骼生長(zhǎng)、身體發(fā)育等；過(guò)了青少年時(shí)期，身體生長(zhǎng)發(fā)育所消耗的能量較少，肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之升高；到了老年時(shí)期，由于脂肪的萎縮和退化、干細(xì)胞不足等原因，體重反而呈下降趨勢(shì)。然而，我國(guó)目前青少年群體的肥胖率也在逐步上升，這可能是由于現(xiàn)代社會(huì)高脂高糖飲食及運(yùn)動(dòng)缺乏引起的青少年群體營(yíng)養(yǎng)攝入過(guò)剩和消耗降低，導(dǎo)致肥胖。

判斷肥胖的主要標(biāo)準(zhǔn)是身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，即體重除以身高的平方。以世界衛(wèi)生組織定義的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，BMI范圍在25.0～29.9 kg/m2為超重，BMI≥30.0 kg/m2則為肥胖。然而，不同人種間的體脂水平和體脂分布存在差異，在同一體重水平上，中國(guó)人的體脂百分比、心血管疾病等的患病比例以及死亡率都可能比白人更高。因此，我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)是BMI范圍在24.0～27.9 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。盡管BMI已被作為衡量總體肥胖的指標(biāo)，但仍具有一定的局限性，例如無(wú)法判斷身體不同脂肪，如皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪或在其他器官上堆積的異位脂肪等在體內(nèi)的分布情況，而這些信息需要利用核磁共振等成像技術(shù)進(jìn)一步檢測(cè)[4]。不同的脂肪分布會(huì)導(dǎo)致不同的肥胖類(lèi)型，比如我們常說(shuō)的“蘋(píng)果型”肥胖和“梨型”肥胖?！疤O(píng)果型”肥胖又稱(chēng)為中心性肥胖，其主要特征是高腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)，脂肪以?xún)?nèi)臟脂肪堆積為主，較多堆積在腹腔、肚子附近，比如常見(jiàn)的啤酒肚；而“梨型”肥胖的特征是低腰臀比[5]，脂肪以皮下脂肪堆積為主，主要堆積在腿部及臀部。雖然肥胖整體增加了健康風(fēng)險(xiǎn)，但不同類(lèi)型的肥胖對(duì)健康危害的大小也不盡相同。在美國(guó)人群的一些研究表明，心血管疾病與內(nèi)臟肥胖正相關(guān)，但與皮下脂肪含量無(wú)關(guān)[6-7]。因此，脂肪堆積在皮下會(huì)比在腹腔引起的健康風(fēng)險(xiǎn)更小。除了關(guān)注BMI外，身體脂肪分布情況也值得關(guān)注。目前，成像技術(shù)由于其復(fù)雜性，難以廣泛應(yīng)用，所以衡量是否中心性肥胖的主要指標(biāo)是腰圍。我國(guó)通常認(rèn)為男性腰圍大于90 cm或女性腰圍大于85 cm為中心性肥胖。

超重和肥胖往往與代謝性疾病相聯(lián)系，通過(guò)引起機(jī)體代謝紊亂，提高Ⅱ型糖尿病、肝臟脂肪變性等代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肥胖可能引起脂肪組織的慢性炎癥，促進(jìn)炎癥相關(guān)因子的分泌如TNFα、IL6等，炎癥因子通過(guò)破壞胰島素受體和胰島素受體底物(如IRS-1)的磷酸化來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體胰島素抵抗[8]。非酒精性脂肪肝(NAFLD)也是一類(lèi)常見(jiàn)的與肥胖相關(guān)的代謝疾病，據(jù)估計(jì)在肥胖人群中NAFLD患病率高達(dá)90%，這充分說(shuō)明NAFLD與肥胖有很強(qiáng)的相關(guān)性[9]。肥胖引起的胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致NAFLD惡化，從而引起更為嚴(yán)重的非酒精性脂肪肝炎(NASH)和肝癌(HCC)[10-11]。另外，心血管疾病是肥胖事件的重要結(jié)局。一項(xiàng)對(duì)2015年全球肥胖相關(guān)死亡事件的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，超過(guò)2/3與高BMI相關(guān)的病例死亡原因是心血管疾病[12]。肥胖人群心血管疾病，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭等患病風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)更高。一些研究表明，過(guò)度肥胖在冠狀動(dòng)脈疾病的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前就加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[13]。此外，有研究觀察到肥胖人群有較高的循環(huán)血容量，增加了每搏輸出量和心輸出量，從而給心臟增加額外的負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致心室肥大，誘發(fā)心力衰竭[14]。所以控制肥胖的發(fā)生發(fā)展，也就能以“治本”的方式控制住代謝性疾病。

2 肥胖的發(fā)生因素

2.1 遺傳因素

肥胖的發(fā)生由很多因素造成，其中遺傳因素占有重要比例(圖1)。在一個(gè)特定的區(qū)域，如同一個(gè)國(guó)家、一個(gè)城市、一個(gè)社區(qū)，甚至一個(gè)家庭中的人們，盡管可能民族相同，飲食習(xí)慣、生活作息等相似，但他們?nèi)匀豢赡芫哂泻艽蟮捏w重差異，說(shuō)明遺傳因素在肥胖中起重要作用。在小鼠中，研究人員已證實(shí)遺傳因素是引起肥胖的重要原因。美國(guó)科學(xué)家Douglas Coleman和Jeffery Friedman發(fā)現(xiàn)，瘦素或瘦素受體基因缺陷的小鼠體重是其他正常小鼠的兩到三倍左右，且伴有嚴(yán)重的糖尿病及脂肪肝[15]。在人類(lèi)中，研究人員也已發(fā)現(xiàn)父母都肥胖或家族有肥胖史會(huì)提升后代肥胖的概率[16]。此外，一些基因缺陷也會(huì)引起肥胖，如普拉德-威利綜合征(Prader-Willi syndrome)，由15號(hào)染色體的基因缺陷導(dǎo)致，患兒一般在2歲左右開(kāi)始無(wú)節(jié)制飲食，最終導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖[17]。近年來(lái)一些關(guān)于BMI的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS) 研究，通過(guò)對(duì)大量人類(lèi)樣本中全基因組進(jìn)行分型統(tǒng)計(jì)，尋找與疾病相關(guān)的遺傳因素，陸續(xù)報(bào)道和鑒定了與BMI增加及肥胖相關(guān)的基因位點(diǎn)，如FTO、MC4R、TMEM18、KCTD15等[18-20]。但單基因突變對(duì)肥胖的貢獻(xiàn)有限，僅從遺傳因素的角度也無(wú)法解釋近年來(lái)肥胖人數(shù)上升的趨勢(shì)。事實(shí)上，遺傳因素往往作為發(fā)生肥胖的內(nèi)在基礎(chǔ)，影響人們對(duì)于肥胖的易感性，并與其他因素共同發(fā)揮作用導(dǎo)致肥胖。

圖1 肥胖的誘發(fā)因素

2.2 生活方式

除了遺傳因素外，生活方式也是影響肥胖發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)代生活方式的改變是近年來(lái)肥胖流行的原因之一(圖1)。一方面，以高糖分、高脂肪、高能量密度、低纖維為特點(diǎn)的西方飲食的流行導(dǎo)致人們能量攝入量大大增加，且這類(lèi)食物往往會(huì)刺激大腦的獎(jiǎng)賞中樞，使人們?cè)谶M(jìn)食中產(chǎn)生快樂(lè)情緒，進(jìn)一步增加了進(jìn)食量。長(zhǎng)此以往，多余的能量堆積在脂肪組織中，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生[21]。在一項(xiàng)對(duì)3 000名年輕人進(jìn)行的為期13年的跟蹤研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常吃快餐的人的體重比吃快餐次數(shù)最少的人平均重6 kg左右，且腰圍更大[22]。另一方面，現(xiàn)代社會(huì)生產(chǎn)力的進(jìn)步，以及當(dāng)代互聯(lián)網(wǎng)產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展，一定程度上減少了體力勞動(dòng)的需求，使得部分人群的工作方式向“久坐不動(dòng)”轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步減少了人們的能量消耗。增加的能量攝入與減少的能量消耗相結(jié)合，共同促進(jìn)了肥胖的發(fā)生發(fā)展。

除了“久坐多食”外，一些人“晝夜顛倒”的生活方式也進(jìn)一步加重了肥胖發(fā)生。地球晝夜更替，萬(wàn)物都有其運(yùn)行規(guī)律，生物體內(nèi)隨之形成了相應(yīng)的節(jié)律性，也就是生物鐘。大到生物整體，小到分子細(xì)胞，不同層次的生命活動(dòng)都會(huì)在一定的時(shí)間內(nèi)發(fā)生規(guī)律的震蕩變化。從分子層面上看，生物節(jié)律由4個(gè)重要的核心因子BMAL1、CLOCK、PER和CRY所組成的正負(fù)調(diào)節(jié)環(huán)路所調(diào)控，建立的轉(zhuǎn)錄-翻譯-抑轉(zhuǎn)錄的反饋環(huán)路，使多種節(jié)律基因呈震蕩表達(dá)的狀態(tài)，調(diào)控節(jié)律的穩(wěn)定性。生物節(jié)律與人類(lèi)的代謝活動(dòng)息息相關(guān)，通常情況下在白天機(jī)體主要進(jìn)行合成代謝，將攝入的糖和脂轉(zhuǎn)化為糖原和脂肪儲(chǔ)存，到了夜間則主要進(jìn)行分解代謝，將儲(chǔ)存的能量釋放出來(lái)供給機(jī)體利用。與之相關(guān)聯(lián)的糖脂代謝相關(guān)基因也受到節(jié)律調(diào)節(jié)因子的共同調(diào)控。研究人員已經(jīng)證實(shí)在小鼠中破壞節(jié)律會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖[23]。人群研究也已證實(shí)深夜進(jìn)食會(huì)破壞肝臟節(jié)律，增加胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)節(jié)律基因的突變與睡眠周期和肥胖相關(guān)[25]。因此，節(jié)律穩(wěn)態(tài)和肥胖有著緊密的聯(lián)系。日常生活中節(jié)律紊亂，會(huì)在一定程度上導(dǎo)致代謝紊亂并引發(fā)肥胖。

2.3 其他因素

(1)腸道菌群

人類(lèi)腸道中寄宿了一群復(fù)雜多樣的細(xì)菌群落，稱(chēng)為腸道菌群。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)腸道菌群對(duì)人類(lèi)健康也具有重要影響。腸道內(nèi)大量菌群與機(jī)體形成共生關(guān)系，菌群能直接作用或通過(guò)其代謝產(chǎn)物間接作用于腸道外其他組織或器官上的相關(guān)受體，如GPR、FXR，導(dǎo)致一些組織如脂肪、肝臟、心血管等的代謝紊亂與肥胖的發(fā)生。2004年，腸道菌群領(lǐng)域的著名科學(xué)家Jeffrey Gordon進(jìn)行了一項(xiàng)有趣的實(shí)驗(yàn)，證明了腸道菌群對(duì)肥胖的調(diào)控作用。該研究團(tuán)隊(duì)將健康小鼠和肥胖小鼠的腸道菌群分別移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植了健康小鼠腸道菌群的小鼠一直保持健康，而移植了肥胖小鼠腸道菌群的小鼠也會(huì)變胖，表明腸道菌群確實(shí)足以影響肥胖的發(fā)生[26]。

近年來(lái)，已經(jīng)發(fā)展出針對(duì)腸道菌群分類(lèi)鑒定及精確定量的高通量測(cè)序技術(shù)，如16S rRNA測(cè)序或宏基因組測(cè)序。16S rRNA是原核生物核糖體中30S亞基的組成部分，其序列可分為物種間高度相似的保守區(qū)和物種之間差異的高變區(qū)，可反映不同細(xì)菌物種間的親緣關(guān)系及種間差異。宏基因組測(cè)序則針對(duì)菌群內(nèi)的總DNA進(jìn)行測(cè)序，并通過(guò)拼接組裝及注釋?zhuān)玫骄航Y(jié)構(gòu)、基因功能組成及代謝通路等信息。目前，16S rRNA和宏基因組測(cè)序已成為研究菌群組成、分布及功能的重要手段。研究人員利用16S rRNA測(cè)序和宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)肥胖過(guò)程往往伴隨著腸道菌群組成的改變。研究人員通過(guò)比較肥胖小鼠和人群的腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)肥胖往往伴隨著厚壁菌門(mén)豐度增加及擬桿菌門(mén)豐度下降[27-28]。中國(guó)肥胖人群的研究中也發(fā)現(xiàn)肥胖人群腸道中多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)豐度顯著降低。B. thetaiotaomicron是一種有益菌，可以通過(guò)代謝飲食中的谷氨酸鹽，減少血清中谷氨酸鹽濃度并改善脂代謝，從而減輕脂肪堆積。而通過(guò)人工方式增加肥胖小鼠體內(nèi)B. thetaiotaomicron水平，可以改善飲食引起的肥胖[29]。

(2)環(huán)境污染物

伴隨著國(guó)內(nèi)工業(yè)的快速發(fā)展，環(huán)境污染問(wèn)題日益嚴(yán)峻，而肥胖問(wèn)題也與環(huán)境污染密不可分。在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，呼吸污染空氣比呼吸潔凈空氣的小鼠體重增長(zhǎng)更快[30]，在對(duì)人群的跟蹤研究中也發(fā)現(xiàn)PM2.5(空氣污染顆粒物)可增加肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。除了空氣污染外，其他類(lèi)型的環(huán)境污染也是肥胖的誘因，如農(nóng)業(yè)中廣泛使用的有機(jī)磷農(nóng)藥、環(huán)境中的灰塵等，都已被發(fā)現(xiàn)與肥胖相關(guān)[32-33]。另外，著名的環(huán)境污染物雙酚A (BPA)，曾廣泛應(yīng)用于制造塑料瓶的內(nèi)涂層，發(fā)揮殺菌消毒的作用。因其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于雌激素，它會(huì)在人體內(nèi)破壞激素平衡，導(dǎo)致肥胖和代謝性疾病，并提高患癌風(fēng)險(xiǎn)等[34]。近年來(lái)，納米銀顆粒因其優(yōu)異的抗菌、光學(xué)和導(dǎo)電性能，在化工、紡織、電子、生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛使用。BPA的使用受到限制后，日常生活接觸到的容器、奶瓶等殺菌涂層被逐步替換為納米銀顆粒。然而研究表明，納米銀仍然可促進(jìn)脂肪組織過(guò)度氧化應(yīng)激，引起脂肪組織線(xiàn)粒體功能紊亂，導(dǎo)致小鼠肥胖和脂肪肝、炎癥等代謝紊亂現(xiàn)象[35]。

(3)藥物濫用

除此之外，濫用抗生素也受到人們的廣泛關(guān)注(圖1)。抗生素被廣泛使用在漁業(yè)、畜牧業(yè)、醫(yī)藥等行業(yè)領(lǐng)域，使得土壤和水源里都能檢測(cè)到抗生素成分。抗生素除了可以改變腸道菌群，也通過(guò)直接干擾線(xiàn)粒體等機(jī)制參與肥胖發(fā)生發(fā)展。例如，研究發(fā)現(xiàn)常用抗生素阿奇霉素可通過(guò)特異性破壞脂肪組織線(xiàn)粒體復(fù)合物功能，引起線(xiàn)粒體功能下降和肥胖。臨床數(shù)據(jù)的研究也證實(shí)，在肥胖人群的脂肪組織中，阿奇霉素含量顯著升高[36]。因此，抗生素的濫用也可能是導(dǎo)致肥胖的原因之一。

3 肥胖治療策略

3.1 減肥手術(shù)

目前應(yīng)用于臨床的減肥手段并不多，人們也一直尋求各種各樣的減肥方法。對(duì)于極端肥胖人群來(lái)講，臨床上目前可采用手術(shù)方式來(lái)減肥[37](圖2)。減肥手術(shù)一般通過(guò)影響食物攝入、腸道激素分泌、代謝信號(hào)或脂肪組織功能，達(dá)到體重下降的目的。常見(jiàn)的減肥手術(shù)有膽胰分流手術(shù)(BPD)、袖狀胃切除手術(shù)(SG)、Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(RYGB)以及可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)(AGB)等。這些減肥手術(shù)都能夠有效減肥，并顯著降低與肥胖相關(guān)代謝性疾病，包括糖尿病、非酒精性脂肪肝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38]。以RYGB為例，RYGB術(shù)后患者的腸道微生物豐度增加，并顯著下調(diào)與炎癥相關(guān)的基因表達(dá)[39-41]。此外，RYGB術(shù)后還促進(jìn)了代謝組織對(duì)葡萄糖的吸收，改善肥胖患者的胰島素抵抗現(xiàn)象[42]。然而，減肥手術(shù)也存在著一定的外科風(fēng)險(xiǎn)。此外，減肥手術(shù)一般通過(guò)改變胃饑餓素、膽汁酸、腸道激素等的分泌來(lái)改變身體對(duì)食物的攝入量，這個(gè)過(guò)程也影響到了中樞前額葉皮層和多巴胺能信號(hào)通路，可能會(huì)提高機(jī)體對(duì)其他獎(jiǎng)勵(lì)如酒精的敏感性[43]。因此，這些副作用也限制了減肥手術(shù)在肥胖治療中的廣泛應(yīng)用。

圖2 肥胖的治療手段

3.2 減肥藥物

對(duì)于BMI為30 kg/m2或BMI為27 kg/m2以上且伴有肥胖相關(guān)疾病的肥胖人群，專(zhuān)家提倡輔助藥物治療[44](圖2)。用于肥胖的減肥藥主要是靶向中樞的食欲抑制劑以及少量靶向外周組織的其他藥物，通過(guò)改變機(jī)體能量攝入和消耗之間的平衡來(lái)降低體重[45]。目前靶向中樞的減肥藥雖然可有效緩解肥胖，但同時(shí)伴隨著非常大的副作用。如利莫納班(Rimonabant)是Ⅰ型大麻素(CB1)受體的選擇性抑制劑，它可通過(guò)作用于下丘腦來(lái)抑制食欲，在2007年獲得了歐洲藥品監(jiān)管局(EMA)的批準(zhǔn)，但在2009年1月因其對(duì)心理健康的損害而被撤銷(xiāo)[46]。安非他酮是一類(lèi)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的抑制劑，可以激活POMC(抑制食欲的神經(jīng)元)來(lái)抑制食欲。安非他酮已在臨床上驗(yàn)證可顯著降低肥胖患者的體重[47]。此外，安非他酮與納曲酮(阿片類(lèi)抑制劑)聯(lián)用，可以緩解過(guò)度飲食現(xiàn)象[48]。但安非他酮與納曲酮聯(lián)合用藥也會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，包括頭痛、失眠、焦慮以及便秘。此外，在靶向中樞的減肥藥中，苯丁胺和托吡酯聯(lián)合用藥的減重效果顯著。苯丁胺是通過(guò)抑制下丘腦轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A2對(duì)去甲腎上腺素的再攝取來(lái)抑制食欲，而托吡酯的作用機(jī)制還不明確[49]。盡管該藥物自2012年在美國(guó)被批準(zhǔn)，但由于苯丁胺對(duì)心臟功能的損傷，以及托吡酯增加了抑郁、焦慮的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[50]，在2013年歐盟嚴(yán)令禁止使用該藥物。

奧利司他是目前市面上比較常見(jiàn)的作用于胃腸道的減肥藥。它是一種胃和胰脂肪酶抑制劑，可阻止甘油三酯的水解，減少機(jī)體對(duì)飲食中約30%的脂肪吸收，相對(duì)于靶向中樞的減肥藥來(lái)說(shuō)比較安全，但也存在腹瀉等風(fēng)險(xiǎn)[51]。目前60 mg的奧利司他劑量已被批準(zhǔn)用于非處方藥，而120 mg的藥物劑量則屬于處方藥。

利拉魯肽屬于人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物。GLP-1是胃腸道中腸促胰島素激素的成員之一，在食物攝入后在腸道中分泌，發(fā)揮促胰島素作用。利拉魯肽最初于2010年獲批用于治療Ⅱ型糖尿病，后發(fā)現(xiàn)還可以通過(guò)下丘腦弓狀核降低食欲，增強(qiáng)飽腹感，從而促進(jìn)了利拉魯肽在肥胖治療中的發(fā)展[52-53]。機(jī)制上，GLP-1及其類(lèi)似物一方面作用于外周通過(guò)迷走神經(jīng)刺激中樞調(diào)控食欲的信號(hào)通路，另一方面直接作用于中樞的GLP-1受體來(lái)抑制食欲，引起血糖和體重的下降。利拉魯肽也與胃腸道不良反應(yīng)(如惡心、腹瀉和嘔吐)有關(guān)，但這些不良反應(yīng)呈利拉魯肽劑量依賴(lài)性，在合適的藥物劑量?jī)?nèi)可顯著降低這些不良反應(yīng)[54]。

人體內(nèi)腸促胰島素激素的另一個(gè)主要成員是葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽(GIP)，可作用于胰腺β細(xì)胞的GIP受體(GIPR)，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。研究表明，GIPR激動(dòng)劑和GLP-1受體(GLP-1R)激動(dòng)劑聯(lián)合用藥，對(duì)小鼠體重的降低具有疊加或協(xié)同效應(yīng)[55-56]。GIPR/GLP-1R共激動(dòng)劑藥物Tirzepatide可同時(shí)激活GLP-1受體和GIP受體，通過(guò)降低食欲、促進(jìn)能量消耗及改善胰島功能等多種可能的機(jī)制降低體重。臨床研究已經(jīng)證實(shí)Tirzepatide在II型糖尿病患者中具有改善血糖及減輕體重的作用[57]。最近，Tirzepatide在肥胖患者中的首項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也已公布。結(jié)果表明，無(wú)II型糖尿病的肥胖人群中，在控制飲食及增加鍛煉的基礎(chǔ)上使用Tirzepatide治療或僅控制飲食并增加鍛煉，72周后，Tirzepatide治療組減重效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。5 mg、10 mg及15 mg Tirzepatide治療組減重超過(guò)5%的患者比例分別為89.4%、96.2%和96.3%，而對(duì)照組僅為28%；Tirzepatide治療組體重分別減輕約16.0%、21.4%和22.5%，而對(duì)照組僅減輕2.4%。但該臨床研究結(jié)果也表明，Tirzepatide可能會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)，Tirzepatide治療組患者更容易出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐和便秘等癥狀。

3.3 生活方式

通過(guò)減肥手術(shù)或減肥藥治療肥胖都伴隨著各種各樣的副作用，因而世界衛(wèi)生組織和歐盟以及美國(guó)營(yíng)養(yǎng)和飲食學(xué)會(huì)建議大多數(shù)人通過(guò)健康的生活方式來(lái)維持正常體重，如提高飲食質(zhì)量、改善飲食結(jié)構(gòu)、減少過(guò)多的能量攝入[58-59](圖2)。例如，地中海沿岸南歐各國(guó)的“地中海飲食”[60]，提倡多吃水果、蔬菜、豆類(lèi)、堅(jiān)果類(lèi)食物，適量補(bǔ)充魚(yú)、蛋、奶酪及酸奶等，采用橄欖油等富含不飽和脂肪酸的油作為食用油，食用少量紅肉并增加適量的運(yùn)動(dòng)。多項(xiàng)研究已證明地中海飲食模式與更低的體重、體脂、BMI水平相關(guān)。中國(guó)江南地區(qū)也具有傳統(tǒng)的代謝改善飲食方式。通過(guò)對(duì)我國(guó)北方和南方的肥胖人群及飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，研究人員定義了一種新的飲食結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為“江南飲食”[61]，提倡攝入粗糧、蔬菜、水果、堅(jiān)果、奶制品，增加食用白肉而不是紅肉，選擇植物油低溫烹飪食物。研究發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持這種飲食模式的人群，預(yù)期壽命較高，并且發(fā)生超重及肥胖、糖尿病等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低。這些飲食所提倡的粗糧、蔬菜、水果等植物的細(xì)胞壁中富含膳食纖維，酸奶制品中富含有益菌種，而膳食纖維和有益菌種的攝入有助于維持腸道內(nèi)健康菌群的豐度，從而改善身體的整體代謝穩(wěn)態(tài)。研究已經(jīng)證實(shí)，膳食補(bǔ)充纖維素可以增加“短鏈脂肪酸”產(chǎn)生菌豐度，提高腸道內(nèi)短鏈脂肪酸含量，通過(guò)調(diào)控胃腸道激素及胰島素改善血糖水平[62]。

近年來(lái)也有很多研究提倡間歇性飲食模式，即在一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的斷食與進(jìn)食循環(huán)，通常可分為兩種：一種為隔日進(jìn)食，一般以24 h為周期，按照24 h斷食與24 h進(jìn)食的規(guī)律循環(huán)；另外一種為限時(shí)飲食，即將每日的進(jìn)食時(shí)間限制在幾個(gè)小時(shí)以?xún)?nèi)，其余時(shí)間嚴(yán)格斷食。小鼠模型以及臨床結(jié)果都已表明，間歇性飲食模式是減重并改善代謝穩(wěn)態(tài)的可行性策略，這種飲食方式不僅可以很好地控制我們的食量和食欲，改善代謝，也可以使身體維持健康的節(jié)律[63-64]。然而，近期南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科進(jìn)行了對(duì)限制熱量聯(lián)合限時(shí)飲食以及單純限制熱量飲食的臨床研究，發(fā)現(xiàn)在熱量限制基礎(chǔ)上進(jìn)行的限時(shí)飲食與單純熱量限制飲食相比，其減重效果與代謝改善效果類(lèi)似，并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的累加效應(yīng)，明確了限時(shí)性飲食的治療效果主要得益于熱量限制，同時(shí)也為肥胖患者飲食干預(yù)的臨床實(shí)踐提供了創(chuàng)新性的臨床依據(jù)[65]。

除了改善飲食結(jié)構(gòu)及飲食方式外，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉也是必要的(圖2)。WHO提倡每個(gè)人(包括成年人、老年人、殘疾人等)每周需要達(dá)到150～300 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，如快走、慢跑等，或者75～150 min的高等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，如籃球、快跑等。運(yùn)動(dòng)主要通過(guò)增加能量消耗的方式使機(jī)體能量處于負(fù)平衡狀態(tài)。一方面，運(yùn)動(dòng)過(guò)程直接增加了能量消耗，另一方面運(yùn)動(dòng)過(guò)程通過(guò)提升機(jī)體代謝率間接增加能量消耗。有研究表明，運(yùn)動(dòng)可以增加骨骼肌含量，并通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體生物發(fā)生、快-慢肌纖維類(lèi)型的轉(zhuǎn)化以及能量代謝通量如糖酵解，增強(qiáng)機(jī)體基礎(chǔ)代謝率，預(yù)防肥胖發(fā)生[66]。

3.4 脂肪產(chǎn)熱

除骨骼肌之外，脂肪組織同樣在機(jī)體基礎(chǔ)代謝方面發(fā)揮重要作用(圖2)。人體中主要有3種脂肪組織：白色脂肪、米色脂肪和棕色脂肪。其中白色脂肪主要負(fù)責(zé)儲(chǔ)存能量，其特征是包含較大的脂滴；棕色脂肪主要負(fù)責(zé)消耗能量產(chǎn)生熱量，其過(guò)程稱(chēng)為非震顫性產(chǎn)熱，其特征是含有多房小脂滴，且線(xiàn)粒體數(shù)量較多；米色脂肪介于白色脂肪和棕色脂肪之間，在靜息狀態(tài)下類(lèi)似于白色脂肪，主要儲(chǔ)存能量，但被激活后則與棕色脂肪類(lèi)似，消耗能量產(chǎn)生熱量。因此，促進(jìn)棕色脂肪和米色脂肪激活是治療肥胖的潛在手段[67]。通常來(lái)說(shuō)，激活棕色/米色脂肪的方式是寒冷刺激。寒冷環(huán)境可促進(jìn)棕色脂肪和米色脂肪細(xì)胞中線(xiàn)粒體解偶聯(lián)蛋白1 (UCP1)的表達(dá)，通過(guò)使棕色/米色脂肪線(xiàn)粒體中的質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)與ATP合成解偶聯(lián)，將能量以熱量的形式消耗，從而維持體溫[68]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，寒冷可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)，刺激去甲腎上腺素(NE)的釋放，NE結(jié)合并激活脂肪組織的β-腎上腺素能受體(β-AR)，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)(TCA)以及促進(jìn)UCP1介導(dǎo)的產(chǎn)熱耗能[69](圖3)。雖然UCP1依賴(lài)的方式是脂肪產(chǎn)熱的主要方式，但近年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn)棕色/米色脂肪存在很多UCP1非依賴(lài)的產(chǎn)熱機(jī)制，其分子基礎(chǔ)主要是無(wú)效代謝循環(huán)。例如：Ca2+循環(huán)產(chǎn)熱主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)Ca2+的攝取與釋放來(lái)產(chǎn)生熱量，而NE通過(guò)激活α1-AR和β3-AR，同樣可觸發(fā)Ca2+的流動(dòng)與無(wú)效循環(huán)過(guò)程[70]；肌酸循環(huán)產(chǎn)熱過(guò)程是在肌酸被定位于線(xiàn)粒體的激酶和磷酸酶催化其磷酸化和去磷酸化的過(guò)程中產(chǎn)生熱量[71]；此外，基于甘油三酯和脂肪酸之間的轉(zhuǎn)化機(jī)制同樣可促進(jìn)棕色和米色脂肪產(chǎn)熱[72-73](圖3)。

寒冷刺激對(duì)心血管系統(tǒng)有潛在危害[74]。基于脂肪產(chǎn)熱的分子機(jī)制，研究人員開(kāi)發(fā)出許多介導(dǎo)脂肪產(chǎn)熱的激動(dòng)劑藥物。例如比較常見(jiàn)的β-AR激動(dòng)劑，可通過(guò)激活β-AR，促進(jìn)棕色脂肪和米色脂肪UCP1基因表達(dá)，增加產(chǎn)熱和胰島素敏感性，有效改善糖尿病動(dòng)物的高血糖現(xiàn)象[75-76]。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用β-AR激動(dòng)劑也可能會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[77-78]。β-AR新型激動(dòng)劑米拉貝隆已被證明可顯著促進(jìn)人體棕色脂肪產(chǎn)熱并提高基礎(chǔ)代謝率，然而存在胰島素抵抗的潛在風(fēng)險(xiǎn)[79]。此外，PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮，可通過(guò)維持產(chǎn)熱關(guān)鍵基因Prdm16穩(wěn)定性，參與脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，并進(jìn)一步提高腎上腺素介導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能，增加小鼠皮下脂肪和附睪脂肪的葡萄糖攝取，改善小鼠的血糖穩(wěn)態(tài)[80-81]，但也具有引起肥胖、心血管疾病和骨折等風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前激活棕色/米色脂肪的方式仍有局限。研究人員仍在致力于探索能有效激活脂肪組織產(chǎn)熱，但又無(wú)副作用的減肥手段。

4 熱療作為減肥手段的潛力和挑戰(zhàn)

通過(guò)新的方式激活棕色和米色脂肪可能有助于開(kāi)發(fā)新的減肥策略。與寒冷相對(duì)應(yīng)，熱療法歷史悠久。我國(guó)中醫(yī)中的熏蒸、艾炙、火罐等方法都與熱療相關(guān)。而近年來(lái)的許多研究也發(fā)現(xiàn)熱水浴或桑拿等熱療法對(duì)肥胖以及代謝紊亂有一定改善作用[82-84]，但全身性的熱療可能會(huì)增加神經(jīng)性疾病和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同樣對(duì)健康有不利影響。最近，Cell期刊報(bào)道了局部熱療促進(jìn)白色脂肪棕色化抵抗肥胖的作用和機(jī)制。該研究利用聚多巴胺納米顆粒構(gòu)筑的光熱水凝膠，通過(guò)紅外光照射，實(shí)現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下(41±0.5)℃高效的局部熱療。通過(guò)構(gòu)建多種基因工程小鼠，以及AAV腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的米色脂肪特異性過(guò)表達(dá)/敲減小鼠，發(fā)現(xiàn)除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過(guò)熱休克因子HSF1感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，安全有效地抵抗和治療肥胖并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂。此外，該研究首次通過(guò)ChIP-Seq技術(shù)在全基因組范圍內(nèi)篩查了米色脂肪中HSF1直接調(diào)控的靶基因，發(fā)現(xiàn)了HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄軸，進(jìn)一步完善了HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并在上萬(wàn)人群研究中明確了HSF1與代謝性狀的關(guān)聯(lián)性。該工作表明局部熱療是一種通過(guò)激活米色脂肪治療肥胖的安全有效的方式[85]。有意思的是，HSF1也被報(bào)道響應(yīng)寒冷及雷公藤紅素(Celastrol)等激動(dòng)劑，在棕色脂肪、米色脂肪和骨骼肌中，轉(zhuǎn)錄激活線(xiàn)粒體關(guān)鍵基因Pgc1α及下游代謝程序，增強(qiáng)線(xiàn)粒體功能，促進(jìn)小鼠能量代謝，改善肥胖及代謝穩(wěn)態(tài)[86]。同時(shí)，新加坡南洋理工大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)同樣報(bào)道了皮下注射納米材料的光熱療法促進(jìn)白色脂肪棕色化[87]，但該團(tuán)隊(duì)所用材料、治療溫度及分子機(jī)制都略有不同，主要利用包裹硫化銅納米顆粒的光熱水凝膠材料進(jìn)行光熱療法，并且熱療溫度達(dá)到45℃左右，可能通過(guò)TRPV1 (一種感應(yīng)疼痛或熱量的離子通道受體，通常在＞43℃的溫度下激活)依賴(lài)的方式促進(jìn)白色脂肪分解及棕色化，改善小鼠肥胖。這些結(jié)果都提示了局部熱療法激活米色脂肪治療肥胖的有效性和潛力(圖3)。未來(lái)對(duì)于熱療溫度、熱療時(shí)間、治療周期等細(xì)節(jié)還需進(jìn)一步完善。能否在糖尿病或者肥胖人群中，通過(guò)長(zhǎng)期局部熱療提高棕色和米色脂肪產(chǎn)熱能力，改善肥胖及代謝性疾病進(jìn)程，仍需繼續(xù)探索。

圖3 脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱機(jī)制

5 總結(jié)和展望

近年來(lái)肥胖人群的急劇增加給人類(lèi)健康帶來(lái)極大隱患，肥胖問(wèn)題也已成為全球性的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。肥胖的發(fā)生往往由多種因素協(xié)同發(fā)揮作用導(dǎo)致。盡管遺傳因素是肥胖發(fā)生的首要因素，但不健康的飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、腸道菌群、環(huán)境污染及藥物濫用等都是導(dǎo)致肥胖發(fā)生的重要原因。如何治療肥胖已成為科研人員和醫(yī)生亟待解決的問(wèn)題。目前的治療策略主要是增加機(jī)體能量消耗或減少機(jī)體能量攝入，以實(shí)現(xiàn)機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)的負(fù)平衡，減少能量堆積。但臨床上采用的減肥手術(shù)或減肥藥物通常具有一定的副作用，對(duì)身體造成健康風(fēng)險(xiǎn)，因此，專(zhuān)家們提倡通過(guò)改變生活方式來(lái)健康減肥，如采用健康的飲食結(jié)構(gòu)及規(guī)律運(yùn)動(dòng)等。此外，成人中產(chǎn)熱脂肪的發(fā)現(xiàn)給我們帶來(lái)意外驚喜。通過(guò)促進(jìn)白色脂肪棕色化激活脂肪產(chǎn)熱、增加能量消耗成為治療肥胖的潛在方法。但傳統(tǒng)上利用寒冷刺激或模擬寒冷刺激的β-AR激動(dòng)劑激活產(chǎn)熱脂肪也可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響。最近，與寒冷相對(duì)應(yīng)的局部熱療法被發(fā)現(xiàn)是一種新型的激活白色脂肪棕色化的策略，可顯著改善肥胖和胰島素抵抗等多種代謝紊亂，同時(shí)也避免了其他方式如寒冷刺激對(duì)心血管系統(tǒng)的傷害。盡管局部熱療法仍需繼續(xù)探索并完善，但它已讓我們看到肥胖治療光明的前景。