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microRNA調(diào)控非酒精性脂肪肝及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展

2022-12-16 13:45:15劉穎初汪紅兵于金德王雅欣逯穎捷
西藏科技 2022年10期
關(guān)鍵詞:抵抗脂質(zhì)肝細(xì)胞

劉穎初 汪紅兵 于金德 王雅欣 逯穎捷

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.拉薩市人民醫(yī)院,西藏 拉薩 850000;3.北京中醫(yī)醫(yī)院延慶醫(yī)院,北京 102100;4.首都醫(yī)科大學(xué),北京 100069;5.青島中心醫(yī)院,山東 青島 266300)

1 簡介

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的變化,與代謝關(guān)系密切的疾病患病率如2 型糖尿病、NAFLD、動脈粥樣硬化等逐漸升高[1]。NAFLD 是指除外酒精、藥物及自身免疫等明確損傷肝臟的原因,肝臟細(xì)胞超過5%被脂肪浸潤的病理綜合征,其被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的體現(xiàn),若不及時(shí)診治有可能發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化及肝癌[2]。近年來NAFLD在全球的發(fā)病率越來越高,其中以歐美、中東和亞洲患病率較高,而非洲的患病率最少。

NAFLD 發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰,大量研究表明NAFLD 的發(fā)生發(fā)展與遺傳、環(huán)境及代謝因素有關(guān),肥胖及胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素,患有糖尿病發(fā)生NAFLD 的可能性更高[3]。目前對于NAFLD 仍未找到確切、有效的NAFLD 靶向藥物。MicroRNA 作為近年來研究代謝類疾病的熱點(diǎn),研究發(fā)現(xiàn)參與NAFLD 的發(fā)病發(fā)展機(jī)制,并影響NAFLD 的胰島素代謝和脂質(zhì)代謝,為NAFLD 的早期診斷、治療和病情監(jiān)測提供了新方向、新思路。因此miRNA或許可以作為緩解或治療NAFLD 的有效切入口,并為以后研制NAFLD特效藥提供依據(jù)及思路。

1.1 胰島素抵抗

胰島素是一種多效性激素,其主要作用為刺激糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制脂肪的溶解,使血循環(huán)中非酯化脂肪酸減少。胰島素抵抗(IR)是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài),指單位濃度的胰島素其細(xì)胞效應(yīng)減弱,由于各種原因?qū)е碌囊葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用效率減弱,機(jī)體代償性的分泌過多的胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥。其主要發(fā)生在胰島素效應(yīng)器官,如肝臟、骨骼肌、脂肪組織等,肝臟作為胰島素作用的主要靶器官之一,通過調(diào)節(jié)糖類和脂質(zhì)的代謝以維持糖脂濃度在正常的生理范圍內(nèi)[4,5]。胰島素抵抗的實(shí)質(zhì)為胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞糖代謝能力減低。

1.2 NAFLD病因及發(fā)病機(jī)制

NAFLD 是由多因素共同作用導(dǎo)致的一類病理綜合征,早期的診斷及干預(yù)治療能有效緩解病情進(jìn)展。目前“多重打擊”學(xué)說作為NAFLD 的發(fā)病機(jī)制受到國際學(xué)者的普遍認(rèn)可,“多次打擊”模型是指遺傳、環(huán)境、飲食等因素共同作用于肝臟,導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗的發(fā)生,這是第一次打擊,而后引起一系列細(xì)胞炎癥反應(yīng)、線粒體代謝失調(diào)、氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝臟細(xì)胞纖維化甚至壞死,這是第二次沖擊[6,7],故胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病的始動因素[8]。在第一次打擊中,若胰島素信號傳導(dǎo)通路受損,使體內(nèi)血糖濃度升高,機(jī)體則會代償性分泌過多的胰島素從而引起胰島素抵抗,同時(shí)體內(nèi)過量的葡萄糖則會轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)沉積于肝臟中,使肝臟脂質(zhì)代謝紊亂從而進(jìn)一步加重胰島素抵抗,如此惡性循環(huán)[9]。

2 miRNA參與調(diào)控NAFLD

miRNA 是一類存在于真核生物體內(nèi)不編碼蛋白質(zhì)的微小RNA,長度約為22 個(gè)核苷酸左右,其進(jìn)化為具有高度保守性,成熟的miRNA與靶蛋白相結(jié)合形成沉默復(fù)合體,使靶基因表達(dá)上調(diào)或下調(diào),通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)從而調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥應(yīng)激等反應(yīng)[10]。miRNA 近年來也被認(rèn)為是潛在診斷和治療疾病生物標(biāo)志物,它在生物體內(nèi)的異常表達(dá)可以衍生一系列疾病病理的發(fā)生發(fā)展[11]。同時(shí)miRNA對于生物體表達(dá)的調(diào)控是多元性、多位點(diǎn)、多層次的,并非單靶點(diǎn)生物軸的作用機(jī)制[12],這也與中醫(yī)藥治療整體觀念的治療理念相契合。

miRNA 在參與脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用,進(jìn)而參與NAFLD 的發(fā)病進(jìn)程[13]。研究發(fā)現(xiàn),與健康對照者相比,NAFLD 患者體內(nèi)的miRNA 表達(dá)多異常(上調(diào)或下調(diào)),通過與下游靶基因結(jié)合參與調(diào)控脂代謝的關(guān)鍵酶的合成,導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯及脂肪酸堆積或分解[14]。胰島素抵抗會使體內(nèi)過量的葡萄糖及脂質(zhì)沉積于肝臟中,誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥,是NAFLD的關(guān)鍵打擊因素,而胰島素信號傳導(dǎo)通路受損會進(jìn)一步加重胰島素抵抗,如此惡性循環(huán)[15]。miRNA通過參與胰島素抵抗的表達(dá),改善胰島素敏感性,間接減輕NAFLD 的發(fā)生發(fā)展[16]。肝活檢對肝臟疾病的確診至關(guān)重要,但可能會帶來相對嚴(yán)重的并發(fā)癥,而miRNA 對于診斷治療肝臟相關(guān)疾病是非侵入性的,故用微小RNA 作為評估和篩查非酒精性肝病的生物標(biāo)志物具有良好的前景和研究空間。

2.1 miRNA與能量代謝

胰島素抵抗是NAFLD 不同發(fā)病機(jī)制的共同起始途徑,高糖環(huán)境下胰島素抵抗,使肝細(xì)胞對血糖的代謝增強(qiáng),影響脂質(zhì)代謝,使脂肪堆積于肝細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致肝功能異常。

膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)是miR-33 的靶蛋白,兩者含量呈正相關(guān),miRNA-33 表達(dá)上調(diào),SREBP 增多,抑制胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)代謝,導(dǎo)致肝臟膽固醇合成增加,加重NAFLD 大鼠脂肪變性程度[17]。高糖環(huán)境下SREBP表達(dá)量升高,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗及肝脂肪變,可能與miR-34a 表達(dá)上調(diào)相關(guān)。通過敲除大鼠模型體內(nèi)miRNA-33 基因的表達(dá),可以觀察到MMP-2、MMP-9 及TNF-α 合成減少,促進(jìn)膽固醇外流,改善脂代謝進(jìn)而減輕肝臟脂肪化[18]。miRNA-33不僅可以調(diào)節(jié)膽固醇外流,還可以調(diào)節(jié)循環(huán)內(nèi)高密度脂蛋白膽固醇含量,抑制miRNA-33 的表達(dá)可以增加膽固醇相關(guān)準(zhǔn)運(yùn)基因的表達(dá),促進(jìn)膽固醇外流和循環(huán)內(nèi)HDL的表達(dá)[19]。

去乙?;?(sirtuin1,SIRT1)參與細(xì)胞周期、代謝、發(fā)育過程,AMPK 可以促進(jìn)生物體內(nèi)的糖代謝及脂肪代謝,均是miR-34a 的靶基因。Ding 等[20]發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞中miR-34a 表達(dá)增加會負(fù)向調(diào)節(jié)SIRT1/AMPK 通路,通過向小鼠尾靜脈注射miR-34a 抑制劑后,SIRT1/AMPK 表達(dá)增加,促進(jìn)脂肪的分解,有效緩解胰島素抵抗和肝臟脂肪變性,進(jìn)一步證實(shí)miR-34a 與SIRT1 之間存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)關(guān)系。由此可知,miRNA-34a很有可能參與胰島素抵抗的發(fā)生,抑制大鼠體內(nèi)miRNA-34a 的表達(dá)可以激活SIRT1通路,促進(jìn)AMPK 的表達(dá),改善葡萄糖耐量及胰島素敏感性,相反地miRNA-34a表達(dá)上調(diào)會導(dǎo)致脂肪變性及胰島素抵抗加重,促進(jìn)糖尿病及NAFLD的發(fā)生。

miR-122、miR-155 被發(fā)現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)表達(dá)下調(diào),與NAFLD 具有明顯相關(guān)性,可能是NAFLD 的潛在治療靶點(diǎn)。miR-155 通過微調(diào)肝內(nèi)脂肪相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為調(diào)控NAFLD 的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),miR-155與LXR/SERBP2/FAS軸含量呈正相關(guān),miR-155增加能夠促進(jìn)肝胰島素分泌及脂肪分解,緩解脂肪堆積。miR-122 在人體肝臟中含量相對豐富,占肝臟miRNA 總量的70%,對肝脂質(zhì)變性具有保護(hù)作用。采用膽堿和葉酸缺乏的飼料誘導(dǎo)近交系雄性小鼠產(chǎn)生NAFLD樣肝損傷,觀察到miR-122表達(dá)水平降低。進(jìn)一步體外研究發(fā)現(xiàn),過表達(dá)miRNA-122 則會抑制YY1-FXR-SHP 調(diào)節(jié)軸,減少肝內(nèi)脂質(zhì)的合成,緩解NAFLD進(jìn)展[21]。

2.2 miRNA與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激

炎癥損傷與氧化應(yīng)激可造成肝細(xì)胞損傷,是NAFLD 的發(fā)病因素。低密度脂蛋白相關(guān)受體(LRP6)是Wnt 信號通路的關(guān)鍵因子,Wnt 通路與細(xì)胞炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。miR-21 可以負(fù)向調(diào)節(jié)LRP6 的表達(dá),抑制Wnt 通路,加重炎性反應(yīng)。Wang 等[22]發(fā)現(xiàn),通過向非酒精性脂肪肝小鼠模型中注射miR-21 后LRP6 表達(dá)減少,導(dǎo)致脂代謝紊亂誘發(fā)肝臟炎癥。既往早期研究也表明,miR-21 在大鼠體內(nèi)表達(dá)上調(diào)后,會導(dǎo)致磷酸酶和張力蛋白同系物(PTEN)下調(diào),誘發(fā)肝臟脂肪變性。

miR-29 可能是NAFLD 的保護(hù)因子,核因子kB(NF—kB)體系主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激等過程的信息傳遞。Yang 等[23]利用蛋氨酸缺乏飲食誘導(dǎo)小鼠模型體內(nèi)miR-29 表達(dá)上調(diào),NK-kB 及促炎細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào),減輕肝臟炎癥及脂肪變性,這可能與識別受體TLR2/TLR4 來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫代謝過程相關(guān)。有研究報(bào)道,miR-29a 通過靶向調(diào)節(jié)脂蛋白脂酶(LPL),減輕肝臟中脂質(zhì)蓄積,參與脂質(zhì)分布的重新編程,這可能是防止脂肪變性及炎癥的原因[24]。

miRNA-192 可能是NAFLD 的保護(hù)因子,高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)的大鼠模型中,miRNA-192水平與肝巨噬細(xì)胞及促炎介質(zhì)的數(shù)量呈正比例增加。其主要分子機(jī)制為miRNA-192 激活相關(guān)炎癥因子如白細(xì)胞介素6 和腫瘤壞死因子α 等,導(dǎo)致FoxO1 靶蛋白激活,誘導(dǎo)大鼠非酒精性肝病的加?。?5]。對NAFLD 合并急性胰腺炎患者的血清進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)miRNA-192 含量較對照組下調(diào),恢復(fù)其正常表達(dá)水平則可有效改善胰腺細(xì)胞炎癥,減輕細(xì)胞凋亡率,改善肝細(xì)胞炎癥。此外,敲除小鼠內(nèi)miRNA-192 后產(chǎn)生了吡格列酮抗藥性,導(dǎo)致胰島素抵抗加重,肝脂肪細(xì)胞堆積。越來越多研究表明,miRNA-192 不僅可以作為脂代謝的節(jié)點(diǎn)因子,更是提高胰島素敏感性的重要調(diào)控靶點(diǎn)之一,生物體內(nèi)過表達(dá)miRNA-192 可以促進(jìn)SCD-1 介導(dǎo)的脂質(zhì)沉積,有效改善肝內(nèi)胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝[26]。

3 miRNA與NAFLD 中醫(yī)論治

目前國際上尚未找到滿意的NAFLD 治療藥物,醫(yī)生們多建議通過減肥、保持良好飲食習(xí)慣或調(diào)解腸道微生物來緩解病程[27]。亞洲國家近年來運(yùn)用中醫(yī)越來越多,一項(xiàng)研究表示中草藥作為肝病的補(bǔ)充療法有效率及不良反應(yīng)較對照組相對改善[28]。通過中醫(yī)藥的干預(yù),NAFLD 發(fā)展為NASH 的過程減緩,眾所周知的是NAFLD 的發(fā)生發(fā)展過程是多器官、多命中的,而中草藥對于身體疾病的治療作用也是整體性、多靶點(diǎn)的,這也是中醫(yī)可以用來治療NAFLD 的理論契合點(diǎn)[29]。

3.1 NAFLD中醫(yī)病因病機(jī)

NAFLD 在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬于“脅痛”“痞滿”“積聚”等范疇,《素問》有云:“濁氣在上,則生嗔脹”,肝失疏泄,脾虛不運(yùn),精微不布,聚濕生痰,壅于肝臟,發(fā)為脂肪肝,其中脾虛濕蘊(yùn)為NAFLD 的關(guān)鍵病機(jī)[30]?!杜R證指南醫(yī)案·濕》云:“而但濕從內(nèi)生者,必其人膏梁酒醴過度?!薄夺t(yī)學(xué)入門》中所云:“善食厚味者生痰”。過食肥甘厚味,阻礙脾胃運(yùn)化,脾失健運(yùn),水谷精微不能輸布轉(zhuǎn)化為營衛(wèi)氣血,反成痰濁膏脂,痰濁內(nèi)蘊(yùn),蘊(yùn)結(jié)于肝,發(fā)為本病。鄭佳連等[31]研究212例NAFLD患者中有體質(zhì)量指數(shù)BMI超標(biāo)164例,提示多數(shù)NAFLD 患者體質(zhì)量超重,考慮可能其過食肥甘之物,導(dǎo)致脾胃運(yùn)化不及,痰濕聚集而發(fā)病。

此外,勞逸失常,憂思傷脾,或病后正氣虛弱,或肝臟失養(yǎng),氣機(jī)不暢影響脾之健運(yùn),均可使脾失健運(yùn),生濕化痰,發(fā)為本病。鄭玨[32]通過對602 例非酒精性脂肪肝患者辨證分型與體質(zhì)量指數(shù)、血脂的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),NALFD患者以肝郁脾虛證最多見。痰濕日久化熱,濕熱瘀結(jié)于肝,血行不暢,脈絡(luò)壅塞,痰濁與氣血搏結(jié)于肝膽,形成脂肪肝[33]。張艷彬[34]對246 例患者7 種中醫(yī)體質(zhì)類型進(jìn)行分析,構(gòu)成比例由高到低前3位分別為氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)。說明氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)三種體質(zhì)的人更容易患NAFLD,同時(shí)在治療上根據(jù)中醫(yī)辨證論治原理,給予補(bǔ)氣、健脾、利濕,并化痰瀉濁治療,達(dá)到防治效果。

3.2 中醫(yī)藥對胰島素抵抗相關(guān)miRNA的調(diào)節(jié)

NAFLD 治療中常使用健脾疏肝,清熱利濕之法,中藥治療NAFLD 可能不會改變肝細(xì)胞基因的微觀結(jié)構(gòu),但可以通過調(diào)節(jié)miRNA的活性變化來調(diào)控基因表達(dá),在NAFLD 的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。胰島素抵抗是NAFLD進(jìn)展的重要機(jī)制,近年來對于中醫(yī)藥在微觀層面改善胰島素抵抗的研究不斷增多,觀察中醫(yī)藥對miRNA 表達(dá)的變化有助于從表觀遺傳層面解釋中醫(yī)藥對疾病的作用機(jī)制。王澤[35]通過基因芯片高通量檢測發(fā)現(xiàn),清潤湯對于胰島素抵抗導(dǎo)致的2 型糖尿病具有一定的臨床療效,可能與對miR-34a-SIRT1/NKkB 信號通路的作用相關(guān)。隋淼[36]研究顯示小檗堿可通過下調(diào)miR-146b 的表達(dá),促進(jìn)SIRT1 的表達(dá),降低FoxO1 乙酰化,改善肝臟胰島素抵抗。Mao 等人運(yùn)用含有黃芪、白術(shù)、五味子、赤芍等補(bǔ)脾化濕中藥可以通過調(diào)控miR-29a及其下游基因IRS-1及其磷酸化蛋白等靶基因減輕胰島素抵抗及肝細(xì)胞炎癥,這也證明了miR-29a 在糖尿病性脂肪肝大鼠模型肝臟胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用[37]。

Hong 等[38]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析益氣補(bǔ)腎調(diào)脂方抗肝臟脂肪變性及炎癥的miRNA機(jī)制,認(rèn)為益氣補(bǔ)腎調(diào)脂方通過作用于miR-106b-3p 及靶蛋白MMU-let-7a/b-5p 潛在調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥應(yīng)激、氧化和免疫。黃芪多糖可能通過上調(diào)肝內(nèi)miR-203a 表達(dá)水平,降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78及調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo),發(fā)揮減弱肝細(xì)胞內(nèi)胰島素抵抗的作用[39]。黃連素通過抑制microRNA-29a 表達(dá)刺激PPARγ、SREBP、LXR 等靶蛋白,減少血糖、甘油三酯以及膽固醇在肝內(nèi)蓄積,發(fā)揮抗IR 及NAFLD 的作用[40]。茵陳有清利濕熱、利膽退黃之功效,茵陳可以下調(diào)糖尿病模型大鼠腎臟組織 中miR-21的表達(dá),導(dǎo)致Smad7、TGF-β1以及Smad2/3等蛋白的表達(dá)增加,緩解胰島素抵抗作用[41]。

4 總結(jié)與展望

尋找合適有效的療法對于緩解NAFLD 發(fā)生發(fā)展有明顯意義,但目前的治療方法相對局限。miRNA可以調(diào)控多靶點(diǎn)基因,近年來中草藥對于NAFLD 的治療意義顯著提高,其對于miRNA/NAFLD 作用的機(jī)制仍需要進(jìn)一步完善,以期為未來的NAFLD 治療帶來更合理的方案。相信隨著生物信息學(xué)和高通量基因篩查技術(shù)的深入研究,在中醫(yī)藥通過miRNA 治療NAFLD相關(guān)作用機(jī)制及提高臨床療效等方面,會有更大的突破與飛躍。

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