郭超 刁夏堯 黃誠 陳野野 張曄 李單青

肺癌是國內(nèi)乃至世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)[1,2]，中國肺癌的發(fā)病率和死亡率均排名第一。近年來，隨著低劑量電子計算機斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）在肺癌早期篩查中的應(yīng)用，肺癌的早期檢出率提高了12%，病死率降低了20%[3,4]。與此同時，肺周圍小結(jié)節(jié)（small pulmonary peripheral nodules, SPPNs）的檢出率越來越高，但是其中大多數(shù)結(jié)節(jié)很難從影像上確定其良惡性。在如此多的結(jié)節(jié)中識別出需要手術(shù)干預(yù)的早期肺癌是臨床診斷治療中的難題，目前臨床上常用的技術(shù)對SPPNs的診斷仍存在準確率較低、創(chuàng)傷過大或可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥等問題[5-7]。尤其是對于磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodules, GGN）這樣的病變，很少有實性成分，術(shù)者難以通過胸腔鏡輔助手術(shù)過程中傳統(tǒng)的手指觸摸感知或者器械輔助來識別結(jié)節(jié)的位置，這給外科醫(yī)生尤其是年輕醫(yī)生帶來了巨大挑戰(zhàn)[8]，有報道傳統(tǒng)方法定位失敗進而中轉(zhuǎn)開胸的比例高達54%[9,10]。這就為臨床上診治肺小結(jié)節(jié)疾病提出了新的需求。電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）最早于21世紀初進入臨床實踐應(yīng)用，其利用電磁傳感器，同時結(jié)合計算機虛擬支氣管鏡與高分辨率螺旋CT的特點，既可準確到達傳統(tǒng)支氣管鏡無法到達的肺外周病灶實時導(dǎo)航定位，又可獲取病變組織進行病理活檢，并可以直接進行消融等介入治療[11]。ENB技術(shù)的出現(xiàn)為肺外周小結(jié)節(jié)提供了更加精確的定位、定性手段，可與微創(chuàng)胸外科優(yōu)化融合，僅通過一次麻醉即可完成肺部病灶的“診斷、定位、手術(shù)”一體化診療模式，滿足肺癌早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療的臨床需求。因此由胸外科主導(dǎo)的肺外周結(jié)節(jié)優(yōu)化診療流程，使診療具有更好的連續(xù)性，本研究綜述ENB在胸外科中的應(yīng)用進展。

1 外科手術(shù)前定位

難以觸及的SPPN的術(shù)中定位是世界范圍內(nèi)胸外科的難題，目前常采用的是CT引導(dǎo)下經(jīng)皮染料注射或者穿刺鉤針、彈簧圈定位等方法，然而CT引導(dǎo)下這些定位方法需要患者定位后限制活動，否則容易脫落而造成手術(shù)探查失敗，再者易引起氣胸、穿刺部位疼痛及肺實質(zhì)出血等風險。ENB的出現(xiàn)為外科醫(yī)生提供了新的定位方法，與傳統(tǒng)的經(jīng)皮穿刺定位方法相比，通過ENB進行染料/造影劑注射定位肺小肺結(jié)節(jié)可以顯著減少染料擴散和氣胸的機會，因為通常ENB操作不會破壞胸膜，從而提高外科手術(shù)的安全性和準確性[6]。

1.1 局部染料注射 已經(jīng)有多個研究小組報告了用亞甲藍或靛藍胭脂紅混合不同溶媒通過ENB進行肺小結(jié)節(jié)的術(shù)前定位標記，隨后成功進行胸腔鏡肺切除手術(shù)，有效染色可持續(xù)達120 min，研究結(jié)果顯示ENB相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率可忽略不計[4,12]。在這些研究中，ENB染料定位成功率從79%-100%不等，部分研究者認為定位染色失敗主要是因為染料滲入胸膜腔或肺實質(zhì)，或者長期吸煙患者肺膜表面黑色素沉積影響邊界判斷[13-15]。有趣的是，結(jié)節(jié)直徑和距離胸膜表面的距離似乎并沒有影響腫瘤的定位及靈敏度[16,17]。為了盡可能減少染料外染的可能性，多項研究探索技術(shù)的改進，如果結(jié)節(jié)位于胸膜附近，則將小劑量的亞甲藍（0.5 mL-1 mL）直接注入病變處。對于距離胸膜5 mm-10 mm以上的那些小結(jié)節(jié)，可以在病變和最近的胸膜表面中途釋放染料，或者可以采用雙重染料釋放方法（在病變處和胸膜表面）[18]。Qian等[8]嘗試在結(jié)節(jié)部位注射染料劑量為0.8 mL/cm（病變直徑），隨后通過ENB定位鞘往復(fù)運動（Massage）進行局部臟層胸膜的染色。Luo等[15]發(fā)明了一種通過將亞甲藍與纖維蛋白密封劑混合來控制染料位置的新方法，除了增加可視化的染色，還增加了凝膠狀的觸感。對于相對復(fù)雜的定位，可以在結(jié)節(jié)周圍3處-4處位置進行染色，從而勾畫出結(jié)節(jié)所在范圍。

1.2 熒光鏡技術(shù) 根據(jù)Anayama等先前的研究[19]，近紅外熒光胸腔鏡可以檢測到距充氣肺表面最深24 mm處的吲哚菁綠（indocyanine green, ICG）發(fā)出的熒光。在其研究團隊最新報道中，通過ENB注射ICG隨后通過近紅外胸腔鏡檢查成功率為95.5%（21/22），同時也可以用于多處病灶的標記[20]。He等[21]報道了將ENB技術(shù)應(yīng)用于不插管劍突下熒光胸腔鏡雙側(cè)肺楔形切除的術(shù)前定位，通過ENB將ICG注射于雙側(cè)肺結(jié)節(jié)位置，隨后通過熒光胸腔鏡視野定位結(jié)節(jié)，成功進行楔形切除。通過此種方式將手術(shù)創(chuàng)傷盡可能的降低，手術(shù)實施的更加精準。

1.3 矢量定位法 我國學者矯文捷手術(shù)團隊[22]報道的ENB矢量定位法通過ENB導(dǎo)航后變換患者體位為健側(cè)臥位，助手輕推導(dǎo)航定位裝置使臟層胸膜表面形成隆起，成功為22例患者的肺外周結(jié)節(jié)進行定位及胸腔鏡下楔形切除治療（22/22, 100%），結(jié)節(jié)平均大小為（11.0±3.6）mm，距離臟層胸膜表面距離為（16.5±6.2）mm，定位時間平均為（17.5±4.2）min，認為該方法安全可行有效，可作為可選的一種定位方法。

1.4 局部放置標記物 另外多項研究報道了經(jīng)ENB引導(dǎo)放置彈簧圈等基準標記物，既增加治療過程中的定位準確性，也降低了氣胸等并發(fā)癥發(fā)生率[23-25]。

2 術(shù)前診斷

越來越多的臨床研究證實，通過ENB可對SPPN活檢取樣，對胸外科術(shù)前明確病理診斷具有重要價值。2006年Gildea等[26]發(fā)表了在美國開展的首次大規(guī)模前瞻性ENB臨床研究，ENB引導(dǎo)下經(jīng)支氣管肺部病灶取樣成功率為74%（40/54），惡性病變確診率為74.4%（32/43）。Gex等[27]在2014年對ENB診斷肺外周小結(jié)節(jié)進行了一項系統(tǒng)回顧和meta分析，回顧了15項臨床研究（1,033個病灶），診斷陽性率為64.9%，準確率為73.9%，肺癌診斷的靈敏度為71.1%，陰性預(yù)測值為52.1%，并發(fā)癥氣胸發(fā)生率為3.1%，1.6%需要胸腔閉式引流，結(jié)節(jié)位于中上肺、結(jié)節(jié)大小、注冊準確性、CT提示支氣管征、聯(lián)合使用超聲探頭、合理利用抽吸技術(shù)可以提高準確性。2015年由Folch等[28]開始的全球多中心前瞻性隊列研究NAVIGATE（Clinical Evaluation of super Dimension? Navigation System for Electromagnetic Navigation Bronchoscopy），統(tǒng)計了在全球29個醫(yī)學中心診治的1,215個病例，結(jié)節(jié)平均大小為20.0 mm，91%以上的患者結(jié)合使用了術(shù)中X線驗證，平均系統(tǒng)注冊、計劃時間5 min，ENB操作時間25 min，94%（1,092/1,157）成功獲得了病理，惡性占44%，敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為69%、100%、100%和56%，而并發(fā)癥發(fā)生率氣胸為2.9%，血胸為1.5%，呼吸衰竭為0.7%。根據(jù)目前數(shù)十項ENB相關(guān)研究來看，其診斷率分布在33%-97%，大部分報道為67%-84%，波動范圍較大，這與操作者經(jīng)驗、ENB的精準性、有無聯(lián)合支氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasound,EBUS）、SPPN位置和大小、有無支氣管征等有關(guān)[27,29-33]。Seijo等[32]發(fā)現(xiàn)存在支氣管征患者的ENB診斷率明顯高于無支氣管征患者（79%vs31%）。Eberhardt等[34]通過前瞻性隨機對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用ENB和徑向EBUS可提高診斷準確率（88%），明顯高于單獨使用ENB組（59%）和徑向EBUS組（69%），分析原因為ENB可實時導(dǎo)航，而徑向EBUS使病灶可視化，從而實時確認，兩者結(jié)合促使ENB更精準有效。針對ENB精準程度受肺部呼吸運動影響，F(xiàn)lenaugh等[35]分享了一套ENB系統(tǒng)，其納入吸氣相/呼氣相的CT圖像，并追蹤操作過程中的呼吸運動，確保操作過程中動態(tài)校準，降低呼吸對結(jié)節(jié)定位的干擾；升級活檢工具也帶電磁定位，確保整個過程實時跟蹤，避免盲目取樣。Deng等研究者[36]通過對相關(guān)研究的匯總分析回顧對比了不同的SPPN診斷方式的進展，其中包括CT引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺活檢相關(guān)文獻22篇，ENB相關(guān)文獻31篇，經(jīng)氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢相關(guān)文獻66篇，縱隔鏡相關(guān)文獻15篇，循環(huán)腫瘤細胞檢測相關(guān)文獻19篇。其中，ENB檢出率為79.79%±15.34%，最常見的并發(fā)癥為氣胸，發(fā)生率為5.2%（86/1648）。CT引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺活檢的敏感性和特異性為92.52%±3.14%和97.98%±3.28%，但其并發(fā)癥氣胸（22.69%）和血胸（7.08%）發(fā)生率較高。最終Deng等認為應(yīng)該根據(jù)SPPN的位置和性質(zhì)來選擇適合的活檢方式，當處理更小、肺實質(zhì)內(nèi)更深的結(jié)節(jié)時，ENB更具優(yōu)勢。

3 治療

目前臨床上診治的多原發(fā)肺癌逐漸增多，通常無法通過手術(shù)切除所有病灶，局部治療是一種必要的補充治療方式。之前的多項研究表明，基于介入或內(nèi)鏡的治療方法，例如近距離放療、射頻消融（radio-frequency ablation,RFA），微波消融，冷凍消融和光動力療法（photodynamic therapy, PDT）等是安全可行的，其并發(fā)癥是尚可接受的。此外，經(jīng)支氣管導(dǎo)管直接輸送化療藥物或免疫治療藥物到病變部位也是ENB的一個重要治療用途。ENB的臨床應(yīng)用為肺癌患者的局部治療提供了新的方向。

3.1 局部放療 Harms等[37]在2006年報道了通過ENB和超聲確認肺部病變，沿EWC在病變處插入6 -F放療導(dǎo)管后通過銥192進行近距離放療?；仡?8例患者結(jié)果表明，50%（9/18）的患者腫瘤治療療效達到完全緩解，另外50%（9/18）患者取得部分緩解，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。證實ENB引導(dǎo)的近距離放療對不可切除的周圍型肺癌是安全有效的方法，可減少對周圍正常組織的損傷。

3.2 射頻消融 由于部分患者存在合并癥或禁忌癥而不適宜行手術(shù)治療，RFA作為一種局部治療，可使不能接受手術(shù)的患者擁有與接受了亞肺葉切除或放療的患者相似的總生存率[38,39]。從最開始Tsushima等[40]探索經(jīng)支氣管對綿羊肺進行射頻消融治療的可行性，到近年來，有研究[41]報道了通過融合ENB和RFA技術(shù)治療了2例被診斷為Ia期肺癌和1例被診斷為肺轉(zhuǎn)移的患者，隨后對這3例患者進行隨訪，除了其中1例患者在隨訪的6個月后出現(xiàn)進展，另2例均獲得1年的無進展生存期。

3.3 微波消融 近年來，隨著ENB技術(shù)的成熟，匹配ENB的經(jīng)支氣管微波消融技術(shù)也逐漸成熟，2008年起，Wolf等[42]將微波消融開始用于治療早期肺癌（n=50），證實了其安全性。柔軟的微波消融針，更能適應(yīng)肺部錯綜復(fù)雜的支氣管結(jié)構(gòu)；結(jié)合水循環(huán)冷卻技術(shù)，使輸出功率達到足以滅活一定范圍內(nèi)的腫瘤細胞，即可局部治療甚至治愈肺癌。目前文獻對于經(jīng)支氣管微波消融治療肺周圍小病變（small peripheral lung lesions, SPLL）的報道則較少。上海胸科醫(yī)院2016年5月成功施行國內(nèi)首例ENB精確引導(dǎo)下經(jīng)支氣管微波消融術(shù)，隨后多家單位開始不斷嘗試調(diào)整功率與時間的不同組合，試圖摸索出最佳的消融模式。Jiang等[43]報道了1例雙肺多原發(fā)肺癌患者，根據(jù)術(shù)前計劃，先通過ENB活檢右肺上葉純磨玻璃病灶，證實為早期腺癌后通過ENB引導(dǎo)微波消融行局部治療，而后對左側(cè)多發(fā)肺部結(jié)節(jié)行常規(guī)胸腔鏡手術(shù)治療，患者術(shù)后順利康復(fù)出院，治療效果待隨訪，為多原發(fā)肺癌的診治提供了新策略。

3.4 光動力治療 也有學者探索將ENB同光動力治療相結(jié)合。在Chen等[44]的研究中，通過ENB成功地對3個平均大小為21.3 mm的肺結(jié)節(jié)進行了PDT。在隨訪CT掃描中，所有患者的腫瘤均明顯縮?。ò?例部分緩解和1例完全緩解）。關(guān)于治療相關(guān)并發(fā)癥，PDT后1個月只有1例患者出現(xiàn)皮膚超敏反應(yīng)。近幾年國內(nèi)已研發(fā)成功1,000 mW高功率氦氖激光腫瘤治療儀（波長為630 nm），并被國家科技部列為重點研發(fā)產(chǎn)品，臨床應(yīng)用也已取得非常好的療效。

3.5 局部藥物治療 無論是基于導(dǎo)管的治療還是直接將藥物遞送至腫瘤或病變都不是新概念，但過去往往需要通過經(jīng)皮途徑或支氣管鏡進行，并且僅限于靠近肺部近端的氣道的病變。而ENB的出現(xiàn)使得消融導(dǎo)管和藥物輸送系統(tǒng)可到達肺部的更外圍區(qū)域，并使得在單次療程中治療多個病變更容易實現(xiàn)，有效地規(guī)避了經(jīng)皮入路的缺點和并發(fā)癥，尤其是在針對多個病變時[45]。

綜上，ENB引導(dǎo)下經(jīng)支氣管的局部治療的有效性、安全性、遠期療效及最佳適應(yīng)癥等仍需更多的前瞻性臨床研究和長期隨訪確認。

4 一體化雜交手術(shù)室

前期的臨床實踐表明，要通過支氣管鏡放置活檢工具或進行其他介入治療時，需要將ENB的擴展工作通道（extended working channel, EWC）固定在朝向目標病變的位置方向[4]。目前有報道通過多種技術(shù)用于驗證ENB期間EWC的方向。在已報道的研究中，通常使用術(shù)中X光透視來確認EWC的位置，但某些病變，尤其是直徑比較小的磨玻璃結(jié)節(jié)，使用X射線檢查很難發(fā)現(xiàn)。當需要同時進行淋巴結(jié)活檢或處理更具挑戰(zhàn)性的病例時，則通常采用超聲內(nèi)鏡協(xié)助。在NAVIGATE臨床試驗中，術(shù)中X光透視檢查、支氣管內(nèi)超聲檢查和CT檢查分別占91%、57.4%和4.9%[28,46]。而影像學檢查無論是對ENB的實時輔助還是調(diào)整，都需要一體化雜交手術(shù)室這一平臺的支持。

近年來，一體化雜交手術(shù)室在胸外科微創(chuàng)手術(shù)中的應(yīng)用獲得廣泛認可。當過往不具備雜交手術(shù)室時，胸外科醫(yī)生通常會先讓患者接受經(jīng)皮Hookwire定位或注射染料，隨后將患者送入手術(shù)室進行手術(shù)。相比之下，雜交手術(shù)室中的ENB標記技術(shù)為胸外科醫(yī)生提供了更加靈活的手術(shù)計劃。更為直接的是，在專門設(shè)計的雜交手術(shù)室內(nèi)連續(xù)進行診斷、定位和手術(shù)可以提高診斷準確性，并減少與金屬標記物植入相關(guān)的并發(fā)癥風險。當治療多發(fā)肺部病變時，這一點則顯得更為重要，精確的肺結(jié)節(jié)定位技術(shù)可以避免正常肺組織被不必要的切除[11,45]。雜交手術(shù)室中裝備的DynaCT可提供高分辨率的實時圖像，這可以改善ENB導(dǎo)航期間的EWC位置確認和進一步提高可視化。在全身麻醉和單腔氣管插管后，將患者仰臥，ENB電磁板置于患者下方計劃位置，隨后將支氣管鏡置入并到達目標段支氣管?；贓NB操作屏幕上的術(shù)前CT數(shù)據(jù)，可通過虛擬3D氣道在導(dǎo)航路徑下將電磁可定位導(dǎo)向器朝靶病變方向移動。隨后進行DynaCT掃描，活檢工具與EWC將被鎖定并保持不動，從而顯示出活檢針的精確方向。如果位置不正確，則根據(jù)實時CT圖像調(diào)整活檢工具位置。如果需要，可以進行第二輪術(shù)中CT掃描，以通過查看矢狀和冠狀圖像來確?；顧z工具確實在病變內(nèi)。如果活檢病理結(jié)果證實需要進行胸腔鏡手術(shù)，則將單腔氣管插管替換為雙腔氣管插管，并將患者置于滿足手術(shù)需要的側(cè)臥位。一旦EWC偏離目標病變，反復(fù)進行活檢/刷涂幾乎不會增加ENB的診斷率。因此，在雜交手術(shù)室中進行ENB操作的優(yōu)勢在于盡可能的克服了由導(dǎo)航偏差、CT檢查誤差和活檢工具移動所導(dǎo)致的“誤擊”現(xiàn)象，從而提高了ENB在診斷小病變中的準確性和有效性[47,48]。但值得注意的是，在雜交手術(shù)室環(huán)境中使用ENB系統(tǒng)時，也可能會出現(xiàn)ENB未能顯示適當?shù)穆窂?，此時就需要考慮結(jié)合其他定位方法。有研究[47]報道，針對不同的肺部結(jié)節(jié)可以同時進行ENB染色和經(jīng)皮穿刺Hookwire定位，這就需要在雜交手術(shù)室中一站式解決。雜交手術(shù)室的便捷工作流程將使染料擴散和Hookwire脫鉤的風險降到最低。近期，Cheng及其團隊[49]報道了一種通過結(jié)合ENB和DynaCT兩種設(shè)備實現(xiàn)對深部肺結(jié)節(jié)（距離胸膜>10 mm）的雙重標記定位，雙重標記是指通過ENB注射的近紅外染料作為表面標記，隨后從同一EWC置入微型彈簧圈作為深部標記。此方式既避免了經(jīng)皮穿刺等有創(chuàng)操作，也通過雙重標記提供的實時圖像大幅減少了由呼吸造成的干擾。此外，有研究團隊[50]開發(fā)了一種三合一染料標記技術(shù)，將碘海醇造影劑、亞甲藍和ICG混合，通過ENB進行注射定位?？梢酝ㄟ^DynaCT掃描實時觀察病變處的碘海醇注射范圍。在隨后的胸腔鏡手術(shù)中，亞甲藍可以提示病變的位置。如果發(fā)生胸膜粘連或其他無法識別亞甲藍邊界的情況，近紅外光胸腔鏡則可以將ICG定位為備用策略。還有研究報道了一種智能電子標記，有望取代各種染料標記用于肺結(jié)節(jié)定位。這些可以發(fā)射微小射頻的標記物可以通過ENB輸送到一個或多個需要手術(shù)定位的肺部病變中或其附近[45]。

5 展望

自20世紀90年代中期ENB問世以來，臨床醫(yī)生不斷探索其適宜開展的患者和病變、以及影響ENB性能的技術(shù)因素。隨著ENB臨床應(yīng)用廣泛開展，不斷證實其安全性、有效性，同時ENB經(jīng)自然腔道微創(chuàng)、無輻射傷害等優(yōu)點，與其他技術(shù)優(yōu)化融合，僅通過一次麻醉即可完成SPPN的“診斷、定位、手術(shù)/局部治療”一體化診療模式，滿足肺癌早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療的臨床需求，未來有可能改變肺癌的診斷和治療方式。但不得不承認，ENB仍存在一定的局限性，對SPPN的診斷率仍不能令人滿意，定位的精準度受到支氣管鏡技術(shù)的制約，定位操作步驟相對繁瑣，此外檢查成本相對昂貴，限制了其在臨床上廣泛普及。呼吸運動補償、移位飄移等問題需要進一步研究探索。展望未來，全程引導(dǎo)、SPPN位置的實時確認和可視化、實時跟蹤活檢工具、開發(fā)更先進的治療工具、機器人技術(shù)和成像技術(shù)等仍是未來ENB臨床應(yīng)用需要解決的難題，從而使ENB引導(dǎo)下的診斷和治療更精準、更有效。