劉子成 楊赫 王鴻亞 陳亮 朱全

隨著對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）研究的不斷加深以及影像技術(shù)、人工智能的快速發(fā)展，越來越多的胸外科醫(yī)生認(rèn)識到影像學(xué)特征在NSCLC的診斷中發(fā)揮著不可替代的作用，具有相當(dāng)大的預(yù)后價值。日本臨床腫瘤學(xué)組（Japan Clinical Oncology Group,JCOG）的一系列前瞻性研究首先驗證了影像學(xué)特征對病理侵襲性的預(yù)測作用[1]。近年來，低劑量計算機(jī)斷層掃描（low dose computed tomography, LDCT）的普及改變了中國肺癌篩查的主要方式，在中年人群體中，LDCT逐漸替代胸部X射線成為肺癌篩查的首選方式。同時，作為新型冠狀病毒篩查的手段之一，其他疾病為主訴的住院患者篩查出肺結(jié)節(jié)或肺部腫物也不占少數(shù)。磨玻璃陰影（ground glass opacity, GGO）、支氣管空氣征、胸膜牽拉征等傳統(tǒng)CT特征對NSCLC的病理侵襲程度與基因突變狀態(tài)的預(yù)測作用已被大量研究證實[2,3]；影像組學(xué)作為近年來的研究熱點，也有不少研究建立了NSCLC相關(guān)的預(yù)測模型[4,5]。在本篇綜述中，我們收集了近年來關(guān)于以GGO為主要特征的NSCLC的相關(guān)文獻(xiàn)，重點關(guān)注了傳統(tǒng)二維CT和基于三維重建的影像學(xué)分析分別對早期NSCLC的診斷與預(yù)后的預(yù)測價值，以總結(jié)概述其中的關(guān)系以及優(yōu)劣。

隨著腫瘤組織逐漸浸潤及侵犯程度的加深，會出現(xiàn)腫瘤間質(zhì)內(nèi)纖維化或炎癥反應(yīng)等病理特征，從而在影像上表現(xiàn)一些特征。磨玻璃結(jié)節(jié)分為兩類： 純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule, pGGN）和混雜性磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground glass nodule, mGGN）。其中前者磨玻璃影邊界清楚，呈圓形或類圓形，平均CT值一般較低，病理上通常表現(xiàn)為不典型腺瘤樣增生或原位腺癌為主，預(yù)后優(yōu)秀。而mGGN則是一個復(fù)雜的種類，實性成分的增多往往與腫瘤的發(fā)展相關(guān)，同時形態(tài)上也具有很多特征，病理的種類也是各不相同，因此是一類需要重點研究的肺癌。早期對于NSCLC的研究主要是通過胸外科醫(yī)生來肉眼評估，來評價結(jié)節(jié)的特征，如腫瘤大小、邊緣是否光滑、分葉征，毛刺征、支氣管空氣征、血管集束征、胸膜牽拉征等（圖1）。通過對這些特征也可以一定程度上反應(yīng)早期NSCLC的病理侵襲程度。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)對于部分實性結(jié)節(jié)的研究

早期NSCLC在CT上通常表現(xiàn)為具有GGO成分的小結(jié)節(jié)。近年來大量研究提出GGO成分的有無被認(rèn)為是判斷腫瘤預(yù)后的一個重要指標(biāo)。Hattori等[6-8]通過對JCOG0201數(shù)據(jù)集的分析，認(rèn)為GGO成分是NSCLC良好預(yù)后的因素之一。該研究提出將具有GGO成分的NSCLC與無GGO成分的實體NSCLC應(yīng)分為兩種腫瘤類別，并且GGO成分的有無應(yīng)作為下一版臨床T分期的重要參數(shù)。相同的結(jié)論也被證實在對于T1期NSCLC與多灶原發(fā)性NSCLC的研究中。同時，也有很多文章提出實體成分的大小對NSCLC的預(yù)后作用，但對于實體部分的測量目前并沒有一個統(tǒng)一的共識。第一，測量實型成分的窗寬窗位。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）和2017年Fleischner學(xué)會放射學(xué)肺結(jié)節(jié)測量指南，臨床T分期中，應(yīng)通過CT上的肺窗來測量亞實性肺結(jié)節(jié)的實體成分，本質(zhì)上是用較寬的窗寬來顯示肺實質(zhì)以及其異常的病理變化[9,10]。但是也有學(xué)者提出在肺窗上對實體成分的測量一致性較低，而縱隔窗上由于與背景有明顯區(qū)分，便不會出現(xiàn)這種問題[11]?？偟膩碚f，盡管通過縱隔窗的測量方法，一定程度上會改變部分患者的臨床T分期，但是對于預(yù)后的評價作用，就目前的研究來說沒有發(fā)現(xiàn)額外的收益[12,13]。除了臨床分期，傳統(tǒng)影像學(xué)對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)也有一定的幫助，Aokage等[14]利用JCOG0201的數(shù)據(jù)庫，研究了可能與淋巴結(jié)陽性相關(guān)的影像學(xué)特征，利用腫瘤直徑、實性腫瘤比（consolidation tumor ratio, CTR）和GGO成分的有無構(gòu)建出預(yù)測模型，靈敏性和特異性分別可達(dá)到95.4%和40.5%，并通過外部隊列驗證了其有效性。Fu等[15]的研究中，主要探究了不同腫瘤大小與GGO有無對淋巴結(jié)狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤直徑的變大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例隨之升高，而在純GGO且小于1 cm的肺結(jié)節(jié)中，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的例數(shù)為0。當(dāng)然由于該研究樣本量較少，對于純GGO且小于1 cm的肺結(jié)節(jié)，是否可以考慮不行淋巴結(jié)的清掃或采樣還有待更大樣本量的高質(zhì)量研究來證實。通過對CT上各種放射性特征的識別和隨訪CT的變化，往往就可以反映患者的預(yù)后。Hattori等[16]納入了1,181例可切除的NSCLC患者，去分析CTR，腫瘤大小以及固體成分大小與患者5年生存期的關(guān)系，對于混合磨玻璃結(jié)節(jié)的患者，結(jié)節(jié)最大徑與CTR均與較差的總生存率無關(guān)（P=0.637,0;P=0.139,5）。但是新版的腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumornode-metastasis, TNM）分期中，腫瘤大小和實性成分共同決定了患者的T分期，并且對患者的治療與預(yù)后有著決定性的影響。有研究表明，出現(xiàn)復(fù)發(fā)的肺癌患者在二維實體成分大小、三維實體成分最大直徑和三維實體成分明顯高于無復(fù)發(fā)的患者（P<0.001,P<0.001,P=0.023）[17]。在病理侵襲性方面，也有多項研究[18,19]發(fā)現(xiàn)肺腺癌中腫瘤的實體大小或?qū)嵭猿煞直壤c腫瘤的侵襲性以及預(yù)后相關(guān)。對于可切除的NSCLC，目前有許多病理或臨床特征已被報道可以影響患者的預(yù)后，而對于亞實性結(jié)節(jié)，薄層CT上的實體成分或?qū)嶓w成分所占比往往是至關(guān)重要的。Alpert等[20]將浸潤性肺腺癌根據(jù)病理亞型分為貼壁為主型組和侵襲性更強(qiáng)的其余浸潤性腺癌組，進(jìn)行結(jié)節(jié)分析，發(fā)現(xiàn)兩組間在最大直徑，實性成分體積以及實性成分百分比上存在明顯差異，并通過多因素回歸模型計算出實體成分每增加 1%，結(jié)節(jié)出現(xiàn)非貼壁為主的浸潤性肺腺癌的概率要增加約17%，特異性高達(dá)97.7%。此外，在早期NSCLC的隨訪中，實體成分的倍增時間對患者的預(yù)后也被證實有較大的影響。Setojima等[21]在對可切除NSCLC的預(yù)后多因素回歸分析研究中，發(fā)現(xiàn)實體成分倍增時間是患者的無復(fù)發(fā)生存時間的獨立顯著因素。因此，實體成分和實體成分倍增時間對于精準(zhǔn)規(guī)劃患者治療方式和預(yù)測總體預(yù)后意義很大，并可以為可切除NSCLC患者選擇合適的手術(shù)方式。

2 三維重建技術(shù)在傳統(tǒng)影像學(xué)分析上的突破

相比于傳統(tǒng)的X線、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等診斷方式，三維重建技術(shù)在許多方面都展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢。通過對二維圖像的三維化，使得醫(yī)療診斷不再完全依賴于醫(yī)生的診斷經(jīng)驗去估計病灶的大小和形狀。目前臨床上比較常用的有Deepinsight、Horos、Mimics、3D synapse等三維重建軟件，但是都各有利弊。在計算機(jī)上模擬出結(jié)節(jié)與周圍組織結(jié)構(gòu)的形態(tài)，并通過與軟件處理工具相配合，使醫(yī)生通過旋轉(zhuǎn)、平移、結(jié)節(jié)分析等操作對病灶的性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)關(guān)系獲得準(zhǔn)確地了解，制定合理的手術(shù)方案（圖2）。

2.1 肺結(jié)節(jié)三維體積測量以及實性成分測量 實性成分對于NSCLC的預(yù)后作用已經(jīng)成為共識，然而目前，對于實體成分的表示方法尚且沒有一個共識。目前比較常見的有實性部分最大直徑、 CTR、三維實性成分比例等。在JCOG的一系列前瞻性研究中，便是以CTR作為評價指標(biāo)[1,22,23]，因此后續(xù)很多對于GGO的研究中，也都使用了CTR來作為測量指標(biāo)。Fu等[15]回顧性分析了440例NSCLC病例，認(rèn)為CTR可以用于預(yù)測病情與總生存期，且純GGO患者都有較好的5年總是生存期。同時，CTR在Tsurugai等[24]的研究中也被發(fā)現(xiàn)可有效預(yù)測NSCLC患者立體定向放療術(shù)后的無病生存期且CTR較低往往有較好的預(yù)后。但是由于受限于軟件算法等原因，多采用二維影像上通過肉眼去測量，這就導(dǎo)致了可能存在的誤差，且不同研究不同醫(yī)師之間對亞實性GGO中實體成分的判別的一致性相差較大。更重要的是，早期對實體成分的測量是二維橫截面的，而NSCLC往往在CT上并不是一個規(guī)則的結(jié)構(gòu)，很多會出現(xiàn)分葉，毛刺等不規(guī)則的特征，這就導(dǎo)致在橫截面上的最大直徑往往并非腫瘤實際的最大直徑，那其測量的實性成分往往與實際腫瘤的實性成分含量不符。當(dāng)然隨著計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，開發(fā)了很多三維重建軟件，如DeepInsight重建系統(tǒng)，3D synapse重建軟件（富士公司，日本東京）等，針對臨床需要開發(fā)了針對肺結(jié)節(jié)的測量功能，可以在三維上重建出結(jié)節(jié)的同時，直接計算出GGO的實性成分與磨玻璃成分大小與比值，其真實性與準(zhǔn)確性較傳統(tǒng)的二維算法要高出許多。Kamiya等[17]對96例CT表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié)的NSCLC患者進(jìn)行比較，統(tǒng)計了包括二維最大直徑，三維最大直徑，結(jié)節(jié)體積與實性部分體積等指標(biāo)，并于患者無病生存期進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)相比于其他影像學(xué)指標(biāo)，實性部分體積是患者預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)。Li等[25]也收集了128例可切除腺癌患者的影像學(xué)資料，對比二維和三維的測量指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)非浸潤組的三維腫瘤總體積和實性成分體積均顯著大于浸潤性腺癌組，且高實性體積與肺腺癌浸潤性顯著相關(guān)。Furumoto等[26]在對Ia期肺NSCLC預(yù)后的影響因素研究中，多因素回歸分析表明實體部分體積是唯一的預(yù)測因素而實體部分直徑卻不是，并且在比較實體部分體積與實體部分直徑的受試者工作特征曲線下面積時，實體部分體積也具有一定的優(yōu)勢。這些研究充分肯定了基于三維重建的結(jié)節(jié)測量方式在對部分實性結(jié)節(jié)的診斷與治療中的意義。相似的結(jié)果在Li等[18]的回顧性研究中得到證實，他們發(fā)現(xiàn)在T1N0M0的早期肺腺癌中，實性部分體積比值與貼壁為主的病理亞型百分比呈明顯負(fù)相關(guān)，而貼壁型往往預(yù)示著較好的預(yù)后，因此更高的實性部分體積比往往預(yù)示著更高的病理侵襲性。

2.2 對亞實性結(jié)節(jié)影像學(xué)特征的三維評估 在三維重建系統(tǒng)將亞實性結(jié)節(jié)在三維上重建出來后，我們可以通過在軟件中旋轉(zhuǎn)、移動、切割后，從不同角度去觀察結(jié)節(jié)本身的形態(tài)和特征，比如對于結(jié)節(jié)的形狀是否規(guī)則、分葉、胸膜牽拉等?？戮萚27]對結(jié)節(jié)影響特征的二維表現(xiàn)和三維表現(xiàn)的比較研究中發(fā)現(xiàn)，三維重建后，在識別患者的支氣管空氣征、血管集束征、分葉征和胸膜牽拉等陽性率均高于二維CT平掃。這個原因可能是由于癌腫的生長方向往往是三維的，而且肺動脈在胸部CT上走行角度與靜脈不同，多半為斜行的，在肺窗上往往表現(xiàn)為連續(xù)層面的高密度圓形血管影，在重建后，可以很好的體現(xiàn)非水平角度的生長方向和血管支氣管穿行情況，因此可以發(fā)現(xiàn)一部分在二維CT平掃上被疏漏的部分。

2.3 定位結(jié)節(jié)位置與深度 除了對于結(jié)節(jié)特征的定量分析，三維重建的發(fā)展使得胸外科醫(yī)師可以更好的定位結(jié)節(jié)的位置與深度。李響等[28]基于三維重建提出三維位置定義法，通過結(jié)節(jié)所在肺葉的葉支氣管開口中心為O點，取結(jié)節(jié)中心為A點，連接OA并向外延長，與臟層胸膜相交于B點三點位置，提出深度比這一概念（圖3），通過深度比0%-33.3%、33.4%-66.6%、66.7%-100%來將結(jié)節(jié)分為外區(qū)、中區(qū)、內(nèi)區(qū)，相較傳統(tǒng)的二維位置定位法更加精確，更加有利于合理地進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃和手術(shù)方式的確定。不僅如此，日本富士的3D synapse在三維重建的基礎(chǔ)上研發(fā)出支氣管鏡模擬功能，該功能在重建出肺部支氣管的同時，可以計算出與結(jié)節(jié)相距垂直距離最近支氣管開口之間的距離，從而方便臨床醫(yī)師在支氣管鏡操作時選取最合適的路徑。總而言之，三維重建可以使臨床醫(yī)師更加輕易而精準(zhǔn)地識別結(jié)節(jié)，定位結(jié)節(jié)，并且制定最合適的治療方案。

3 展望

我們認(rèn)為盡管近幾年影像組學(xué)飛速發(fā)展，可以從醫(yī)學(xué)影像中提取大量肉眼難以發(fā)覺的數(shù)據(jù)，但是目前依舊尚處于開發(fā)階段，對于不同數(shù)據(jù)提取工具和結(jié)果處理方式也都不同，尚未出現(xiàn)全面、公認(rèn)有效的影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫及處理方法。與此同時，傳統(tǒng)影像學(xué)分析依然是廣大臨床醫(yī)師對NSCLC患者進(jìn)行診斷和治療的最根本方式。而現(xiàn)在，隨著三維重建的發(fā)展，如同給傳統(tǒng)影像學(xué)研究配備先進(jìn)的武器，使得臨床醫(yī)師能夠?qū)Σ≡钣懈娴恼J(rèn)識，能夠更好的實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的概念。當(dāng)然目前三維重建也依舊有許多可以改進(jìn)的地方，如操作方式的簡化、對低質(zhì)量的影像資源的處理、人工智能制定手術(shù)方案等，筆者相信隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，這些都能一一改善。最后，我們認(rèn)為，目前基于三維重建的影像學(xué)研究還比較少，還有許多值得去挖掘的信息，這有待將來更多高質(zhì)量的研究去完善這方面的空缺。