郭佳林，劉江勤，花 靜

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 201204)

代謝性骨病(metabolic bone disease，MBD)是由多種因素引起鈣、磷等元素代謝異常為特點的疾病。在臨床上，可以有骨質(zhì)疏松、骨皮質(zhì)變薄、軟化，嚴重時發(fā)生骨折等[1]。在骨的微結(jié)構(gòu)方面，以骨皮質(zhì)、松質(zhì)結(jié)構(gòu)受損及礦物質(zhì)組分和骨的基質(zhì)等比例持續(xù)降低且變薄變脆為特點[2]。隨著早產(chǎn)兒存活率越來越高，MBD也倍受關(guān)注。早產(chǎn)兒的MBD在各時期有其他別稱，曾被稱為“早產(chǎn)兒佝僂病”等，但這樣的名稱既不精準、也不夠全面。歐美的有關(guān)營養(yǎng)學機構(gòu)，如兒科營養(yǎng)協(xié)會傾向于認為“早產(chǎn)兒MBD”這樣的描述更為確切[2]，它的發(fā)病主要與骨骼生長有關(guān)的鈣、磷等元素發(fā)生了代謝異常有關(guān)，臨床可表現(xiàn)體內(nèi)的Vit D缺乏、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)異常分泌，同時血堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)上升可以使得骨礦含量持續(xù)降低，骨小梁的微結(jié)構(gòu)數(shù)量下降；放射影像學可有骨皮質(zhì)變薄、骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density，BMD)下降，嚴重時出現(xiàn)佝僂病樣改變，甚至骨折[3]。因此，早產(chǎn)兒MBD是由于骨礦物質(zhì)減少和代謝紊亂導致骨化異常，從而引起影像和生化改變的一種疾病?，F(xiàn)階段對于早產(chǎn)兒MBD，我國和國外多數(shù)地區(qū)依然缺少統(tǒng)一標準診斷及防治的方案，故而國內(nèi)早產(chǎn)兒MBD的真實發(fā)病率尚無確切數(shù)據(jù)[4]。新生兒期的骨狀況對人體有重要的影響。有研究顯示，出生體重與成年人和老年人的BMD相關(guān)，它是一種“影響老年生活的兒童疾病”[1]。因此，開展MBD的早期預測和診斷，對減少由其導致的骨折等合并癥及并發(fā)癥的發(fā)生、改善其預后顯得尤為重要。

1 早產(chǎn)兒MBD的高危因素

1.1 孕產(chǎn)期的高危因素

胎兒期是骨生長發(fā)育的最關(guān)鍵階段，人的骨骼主要由中胚層組織發(fā)育而來，顱骨則是由外胚層當中的神經(jīng)嵴部分對應(yīng)發(fā)育而來，中軸骨是由軸旁的中胚層組織發(fā)育的，四肢骨則是由側(cè)中胚層組織發(fā)育的。在胎齡3～4周左右，軸旁中胚層所具有的間充質(zhì)干細胞逐步分化并且生長發(fā)育成段，胎齡到5周的時侯，中軸骨已具雛形；胎齡5～8周的時侯，一部分間充質(zhì)干細胞(來自側(cè)中胚層)已經(jīng)發(fā)育成了胎兒的四肢骨。在此期間，骨質(zhì)發(fā)育與生長激素、PTH、細胞因子，以及Vit A、Vit C、Vit D等的水平息息相關(guān)。因此，母親懷孕時的營養(yǎng)狀況、影響鈣和磷代謝的藥物(類固醇激素、利尿劑、氨茶堿等)均有可能造成胎兒骨代謝的紊亂[5]。一方面，孕婦懷孕期的營養(yǎng)和身體狀況直接會影響到宮內(nèi)胎兒的生長發(fā)育，比如孕母若有Vti D、鈣、磷等營養(yǎng)元素缺乏，會造成宮內(nèi)胎兒營養(yǎng)不良，影響到出生后的嬰兒期健康狀態(tài)。如果孕婦有酗酒吸煙、胎盤損傷(高血壓、感染等)、多胎妊娠等情況時，會進一步減少輸送給宮內(nèi)胎兒的礦物質(zhì)等營養(yǎng)，從而增加了MBD的發(fā)生風險[6]。

此外，早產(chǎn)本身就是MBD發(fā)生的獨立風險因子[5]。MBD與宮內(nèi)的鈣、磷等儲備不足、出生以后早期的吸收量不夠及新生兒期骨胳和骨質(zhì)高速成長相關(guān)。由于在胎齡24～40周完成了胎兒80%的鈣、磷元素儲備，故孕周越小，胎兒從母親處得到的鈣、磷元素就越少，從而使得用來合成骨結(jié)構(gòu)的無機物不足，MBD發(fā)生率就越高。低出生體重兒(low birth weight，LBW)，特別那些出生體重小于1 500g的極低出生體重兒(very low birth weight，VLBW)和小于1 000g的超低出生體重兒(extremely low birth weight，ELBW)消化道的功能非常不完善、不成熟，短時間內(nèi)很難做到全腸內(nèi)營養(yǎng)。目前，我國國內(nèi)生產(chǎn)的腸外營養(yǎng)制劑大多不含鈣和磷，適合用于早產(chǎn)兒靜脈補液的磷制劑更少，對早產(chǎn)兒難以有效進行磷的補充，進一步使得磷缺乏。此外，通過靜脈補充鈣劑，很容易發(fā)生外滲而使血管周圍組織損傷甚至壞死。因此，臨床工作中，一般血鈣不是很低時，不輕易通過靜脈途徑補鈣。但要注意的是，受PTH的影響，早產(chǎn)兒的血鈣在即使正常范圍也不能代表其體內(nèi)未缺鈣。經(jīng)口補鈣吸收率低，也增加了早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生情況[7]。

1.2 新生兒期的高危因素

早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生與出生體重密切相關(guān)，其中VLBW和ELBW的MBD發(fā)生率為16%～40%。研究發(fā)現(xiàn)，未給予喂養(yǎng)母乳強化劑(human milk fortifier，HMF)或未給予含充足鈣、磷配方奶喂養(yǎng)的VLBW中，MBD的發(fā)生率約為23%，ELBW中MBD的發(fā)生率可高達55%[5]。患兒常有血生化方面的異常，如ALP的量過多或者血磷酸鹽過少，還會有甲狀旁腺繼發(fā)性的功能亢進，導致類似佝僂病的癥狀，嚴重時出現(xiàn)骨折，大約有1/10的MBD嬰兒在糾正36～40周齡時出現(xiàn)了骨折的情況[5-6]。

早期的MBD可無明顯癥狀，但會出現(xiàn)一系列生化指標的改變，其可作為早期預測的指標。早產(chǎn)兒生后24～30小時，血鈣呈快速降低的進程[8]。此時PTH分泌開始增多，來抑制血鈣的降低，其作用的主要靶器官是骨和腎臟。它動員骨鈣入血，提升血鈣，并提高腎臟對磷酸鹽的排泄和鈣離子的重吸收，使血磷濃度下降和血鈣濃度上升。雖促進了腎臟對鈣的重吸收，但也導致了磷的丟失過多；如果生后早產(chǎn)兒又持續(xù)存在Vit D儲備少，鈣、磷元素攝入相對不足，最終則導致MBD發(fā)生。骨骼除了起到支撐人體、保護內(nèi)臟作用之外，還具有維持體內(nèi)造血及礦物質(zhì)平衡、酸堿平衡等功能。在礦物質(zhì)平衡的維持方面，首先是平衡血液中的鈣、磷、鎂，當血漿中三者有不足時，可以通過破壞骨骼來釋放礦物質(zhì)，以保障血漿中的礦物濃度[8-9]。當人體內(nèi)礦物質(zhì)含量不足時，骨質(zhì)大量被破壞并且合成又不充分，可使得成人發(fā)生骨質(zhì)疏松；而對于嬰兒來說，可以導致佝僂病、軟骨病等。對于早產(chǎn)兒人群，由于其本身的鈣、磷儲備不足，成骨合成出現(xiàn)障礙，骨礦含量降低，從而發(fā)生MBD。

早產(chǎn)兒出生后，由于母乳中鈣、磷和Vit D等的含量不足，無法保障其生長速度達到宮內(nèi)的水平，所以在使用純母乳喂養(yǎng)時需要添加HMF，才能滿足早產(chǎn)兒對鈣、磷等營養(yǎng)元素的要求。在早產(chǎn)兒配方奶中，雖然其中的鈣、磷水平比母乳高，但其吸收率僅僅約為母乳的一半，無法滿足早產(chǎn)兒的生長需要。另外，銅、鋅含量攝入不足，或腸道吸收膠原蛋白不足，也會影響骨吸收及骨形成，發(fā)生早產(chǎn)兒MBD。因此，腸外營養(yǎng)早產(chǎn)兒的低血磷、低血鈣，支氣管肺發(fā)育不良長時間上呼吸機及影響礦物質(zhì)代謝的藥物(氨茶堿、利尿劑、類固醇激素等)的長時間使用，均會降低其體內(nèi)骨礦物質(zhì)的含量，影響骨骼的長度和橫截面的面積，增加MBD的發(fā)生情況[10-11]。

2 MBD的早期診斷方法

2.1 骨代謝生化指標診斷法

MBD的傳統(tǒng)評價方法有骨代謝生化指標檢查和影像學診斷兩個大類[12]。骨代謝檢查指標法主要是通過測定尿液或血液中與骨轉(zhuǎn)化有關(guān)的標志物水平，包括血ALP、鈣、磷、骨鈣素、鈣調(diào)激素、Ⅰ型膠原的N端前肽、Ⅰ型膠原的交聯(lián)C端肽，以及尿鈣、磷等。但這些生化指標與BMD的相關(guān)性欠佳。此外，這些生化指標不能直接反映BMD，只能間接體現(xiàn)骨轉(zhuǎn)化的狀況，診斷的靈敏度和特異度都較低。也有研究提示，當血ALP大于900IU/L伴有血磷小于1.8mmol/L時，診斷早產(chǎn)兒MBD的靈敏度可達100%，特異度提高至70%[12-13]。但是在早產(chǎn)兒中反復靜脈采血帶來不便，尤其是對于需要動態(tài)監(jiān)測的患者人群。

2.2 影像學診斷法

影像學檢查是基于對BMD的測定，主要包括：X線檢查法、雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)和定量CT(quantitative computed tomography，QCT)，以及定量超聲技術(shù)(quantitative ultrasound，QUS)等。

2.2.1 X線檢查法

MBD的主要表現(xiàn)為骨的皮質(zhì)變薄、骨質(zhì)軟化、結(jié)構(gòu)疏松、間隙變寬、出現(xiàn)骨折等。X線檢查只能發(fā)現(xiàn)有骨折或骨質(zhì)明顯疏松的嚴重MBD，且只能檢出骨量減少大于30%的骨質(zhì)疏松，所以對于早期發(fā)現(xiàn)診斷MBD沒有幫助。

2.2.2 DEXA法

DEXA法一直是診斷成人骨質(zhì)疏松的金指標，也可評估新生兒的BMD情況。DEXA法對早產(chǎn)兒礦化和BMD微小改變較敏感，可多次測量，是目前測量BMD比較多用的方法。但是，DEXA只能體現(xiàn)骨骼二維面積密度，不能反映三維立體密度。將DEXA法用于早產(chǎn)兒MBD的常規(guī)篩查存在技術(shù)困難，如具有放射性和臨床操作可行性問題。另外，因早產(chǎn)兒骨礦沉積與骨骼發(fā)育不完全同步，BMD不能充分體現(xiàn)骨骼的真實生長狀況，故該方法存在較大局限性[14]。

2.2.3 定量CT法

相較于DEXA法只能反映骨骼的二維面積密度，定量CT可檢測骨的立體三維密度，然而當被用來測量新生兒時，定量CT法面臨相同的局限性，由于輻射量較大一般不用于兒科臨床。上述方法都是利用骨內(nèi)無機鹽吸收射線的原理，檢測結(jié)果只能反映骨中礦物質(zhì)的“量”，不能反映“質(zhì)”。由于骨的強度并不只由BMD反映的骨量決定，還與骨的微小構(gòu)造和材料特性息息相關(guān)，所以要對骨的質(zhì)和量進行綜合評估，方能評價骨的實際營養(yǎng)狀況。

2.2.4 QUS技術(shù)

QUS技術(shù)是上世紀80年代研發(fā)的新技術(shù)，不僅能夠反映BMD，也可反映骨的微小結(jié)構(gòu)和骨的強度及彈性等參數(shù)[15]。QUS具有無創(chuàng)傷、無輻射、省時和可床邊操作等優(yōu)點，使其在骨質(zhì)疏松和MBD的臨床診斷中具有很大的優(yōu)勢。目前常用的QUS參量是采用超聲透射法測量骨的超聲傳播速度(speed of sound，SOS)和骨的寬帶超聲衰減(broadband ultrasound attenuation，BUA)。有研究顯示，對SOS和BUA的測量能夠反映新生兒的骨骼狀態(tài)[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)新生兒脛骨SOS值和肱骨SOS值與胎齡均呈正相關(guān)(r分別為0.40、0.84，P<0.05)，早產(chǎn)兒SOS值明顯低于足月兒[17]。對于早產(chǎn)兒生后SOS值的隨訪研究中還發(fā)現(xiàn)，脛骨SOS值在生后到糾正胎齡足月期間呈顯著下降趨勢[16]。

骨組織是一種非均勻的流體多孔復合介質(zhì)，具有物理學的各向異性。當用超聲探測時，不可避免地出現(xiàn)頻散和散射。有學者發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)狀況變差的主要原因是骨強度下降，其中70%～75%骨強度由BMD決定，另外25%～30%是由骨的微小結(jié)構(gòu)來決定，且這些微小結(jié)構(gòu)與骨的硬度、強度和發(fā)生骨折相關(guān)[18]。

2.2.5 QUS中的超聲導波技術(shù)

目前在診斷MBD方法中廣泛關(guān)注的是超聲導波技術(shù)。由于導波信號對整個長骨皮質(zhì)骨和骨內(nèi)膜區(qū)域非常敏感，在長骨皮質(zhì)骨中傳播時衰減較小，所接收到的信號中包含可反映長骨皮質(zhì)骨狀況的全部信息，在評價長骨狀況方面極具潛力[19]。現(xiàn)階段研究已證明，超聲導波技術(shù)具備評價長骨強度與預測骨折風險的能力[16]，優(yōu)點有：①導波信號在皮質(zhì)骨厚度內(nèi)傳播，對其厚度敏感，可收獲較全面的皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)及BMD等重要參量；②導波對皮質(zhì)骨很敏感，可測彈性模量等；③導波模式能量系數(shù)、反射透射系數(shù)對長骨皮質(zhì)骨的形狀信息比較敏感，可用于分析長骨皮質(zhì)骨損傷情況，進一步可用于皮質(zhì)骨骨折愈合分析，以及X線較難檢測到的皮質(zhì)骨微裂紋與應(yīng)力性骨折等骨疾病的診斷。因此，相較傳統(tǒng)的超聲檢測而言，超聲導波技術(shù)能反映更多關(guān)于皮質(zhì)骨特性的參數(shù)，在評價診斷長骨的皮質(zhì)骨狀況和骨質(zhì)疏松等方面具有較強優(yōu)越性。

近年來，國內(nèi)外嘗試開展了“超聲導波評價長骨狀況的研究”[20]。針對超聲導波評價長骨皮質(zhì)骨這一方向，從仿真與離體骨實驗出發(fā)，重點圍繞長骨皮質(zhì)骨厚度與裂紋診斷兩大內(nèi)容開展了一系列的研究，包括長骨中超聲導波信號處理方法與仿真、長骨皮質(zhì)骨厚度評價、長骨皮質(zhì)骨骨裂診斷等，為超聲導波技術(shù)對長骨評價提供了重要的理論依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，超聲導波技術(shù)檢測法除了具備傳統(tǒng)超聲設(shè)備共有的特點，如不含電離輻射、快速、簡便、可攜帶、適合普查等優(yōu)點外，還可反映骨幾何形狀(包括皮質(zhì)骨厚度、皮質(zhì)骨截面形狀)及材料特性(包括BMD、微孔率和楊氏模量)等信息[20]。應(yīng)用超聲導波技術(shù)檢測骨質(zhì)狀況已成為當前定量超聲研究中極具前景的課題之一。

3 小結(jié)

早產(chǎn)兒MBD是影響其近期和遠期預后的重要疾病之一，如未能及時發(fā)現(xiàn)治療，可嚴重影響其日后骨骼狀況及生活的質(zhì)量，短期可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、呼吸機撤機困難、發(fā)生骨折等；長期可導致患兒身材矮小、成年易骨質(zhì)疏松等嚴重后果[4]。賀曉日等(2021年)的一項全國早產(chǎn)兒MBD多中心回顧性調(diào)查提示，該病目前在預防、篩查、診斷、治療方面不規(guī)范，缺乏統(tǒng)一標準；醫(yī)師大多是結(jié)合臨床表現(xiàn)或血生化報告、或影像檢查，憑借個人經(jīng)驗決策，缺乏同質(zhì)性。因此認為，對早產(chǎn)兒MBD應(yīng)以加強預防和早期干預為主；亟待探索建立從孕期開始的超早期預測-診斷模式，對高風險人群開展早期的預防和干預，在一定程度上對減少早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生、減輕其不良預后具有重要的作用。

超聲檢測技術(shù)具有效率高、無輻射、可反映骨質(zhì)狀況和結(jié)構(gòu)信息等優(yōu)點，通過QUS中的超聲導波技術(shù)，結(jié)合圍產(chǎn)期相關(guān)高危因素預測，是今后開展早產(chǎn)兒MBD早期預測、篩查、監(jiān)測，及時采取干預措施，改善其近、遠期預后的一個重要創(chuàng)新嘗試。