帕金森病患者流涎的治療進(jìn)展

2022-12-12 15:19劉艷秋王運(yùn)良

中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志 2022年2期

劉艷秋王運(yùn)良

解放軍第960醫(yī)院，山東淄博 255300

流涎俗稱流口水，是指超過口唇邊緣的唾液過多，由4 歲以后唾液分泌過多或唾液排出異常引起。病理性流涎是由于不能控制口腔分泌物，引起口咽中唾液過多，嚴(yán)重情況下唾液積聚導(dǎo)致流口水［1］。流涎多見于神經(jīng)科和耳鼻喉科疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、非典型帕金森綜合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、腦癱、假性延髓麻痹和卒中。流涎可由神經(jīng)肌肉功能障礙、分泌過多、感覺功能障礙或解剖異常（即巨舌、面部或口咽無力）引起。流涎是PD的一種破壞性和致殘性并發(fā)癥，也是PD患者最常見的主訴之一，常被忽視和治療不足。研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)80%的晚期PD 患者出現(xiàn)流涎，可能是由患者的吞咽功能障礙和屈頭姿勢(shì)引起，而不是唾液分泌過多［2］。相反，與年齡匹配的對(duì)照組相比，PD 患者唾液分泌量減少［3］。流涎常導(dǎo)致社交尷尬和孤立、抑郁、皮膚感染、惡臭和吸入性肺炎。唾液在口腔殘留成為吸入源，分泌物累積增加了患者吸入的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致PD 患者吸入性肺炎發(fā)病率和病死率。吸入性肺炎占PD患者病死率的20%左右［4］。

1 唾液腺的解剖與功能

口腔中的主要唾液腺是腮腺、頜下腺和舌下腺，產(chǎn)生90%以上的唾液。腮腺是最大的唾液腺，位于下頜骨和乳突之間，由舌咽神經(jīng)通過耳神經(jīng)節(jié)和耳顳神經(jīng)的副交感神經(jīng)支配，并通過頸外神經(jīng)叢和頸神經(jīng)節(jié)進(jìn)行交感神經(jīng)支配，分泌的唾液最多。其次是頜下腺，下頜骨體的下方，分泌混合黏液和漿夜。舌下腺最小，位于舌和頦舌肌之間，分泌的唾液最少，只分泌黏液［5］。頜下腺和舌下腺接受來自面神經(jīng)的副交感神經(jīng)支配（穿過鼓索到達(dá)頜下腺神經(jīng)節(jié)，然后是舌神經(jīng)），以及來自頸外神經(jīng)叢和面動(dòng)脈叢的交感神經(jīng)支配。在非刺激狀態(tài)下，只有20%的分泌物來自腮腺，而大部分分泌物分別由頜下腺和舌下腺產(chǎn)生，分別為65%和8%。在刺激狀態(tài)下，唾液產(chǎn)量增加5倍，其中絕大多數(shù)由腮腺產(chǎn)生。人體每天產(chǎn)生的唾液量視具體情況而定，平均每日分泌量1～1.5 L，安靜時(shí)0.3 mL/min，受刺激時(shí)可達(dá)7 mL/min，刺激性唾液占每日分泌量大部分［6］。

唾液是由電解質(zhì)、免疫球蛋白、蛋白質(zhì)、酶、黏蛋白和含氮物質(zhì)組成的一種透明、低張、微酸性分泌物。唾液首先由腺泡細(xì)胞分泌，分泌物可以是漿液性、黏液性或混合性，具體取決于腺體。當(dāng)唾液流經(jīng)唾液導(dǎo)管時(shí)，其成分隨后通過電解質(zhì)交換而改變［7］。唾液有多種有益功能，其主要功能之一是潤(rùn)滑口咽并充當(dāng)保護(hù)屏障。潤(rùn)滑也有助于咀嚼和吞咽，小唾液腺分泌的黏液是主要的潤(rùn)滑劑。黏蛋白也有抗菌作用，有助于預(yù)防齲齒。然而，唾液也含有多種免疫制劑，對(duì)牙齒和黏膜有抗菌保護(hù)作用，防止細(xì)菌附著在口咽表面。此外，唾液通過中和酸提供緩沖，從而防止牙齒脫礦。最后，由于唾液的低滲，增強(qiáng)了食物的味道，并啟動(dòng)了糖和脂肪的分解［8］。

2 PD流涎流行病學(xué)

流涎在PD 患者中很常見，研究報(bào)道78%的PD患者在睡眠時(shí)口腔唾液增多，流口水或枕頭濕潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)，70%的PD患者唾液分泌異常，而對(duì)照組為6%［9］。流涎的確切機(jī)制仍知之甚少，一般來說，可能是由于唾液分泌過多或有吞咽功能障礙者難以從口腔中清除唾液或兩者兼而有之［10］。目前研究表明，PD患者的流涎不是由于唾液分泌過多，而是由于吞咽不頻繁或吞咽障礙所致，某些PD患者的屈頸姿勢(shì)可能導(dǎo)致唾液流出口腔。也有研究推測(cè)流涎可能是由于自主神經(jīng)功能障礙引起的唾液分泌過多，但進(jìn)一步的唾液測(cè)量顯示，PD患者的唾液分泌實(shí)際上比非PD患者減少。因此，人們轉(zhuǎn)而認(rèn)為可能的病因是吞咽能力下降，從而干擾唾液的清除［11］。唾液的清除依賴于足夠的肌肉協(xié)調(diào)啟動(dòng)吞咽反射。吞咽分為3 個(gè)階段：口腔期、咽期和食管期，口腔期受自主控制，后兩期受非自主控制。唾液刺激試驗(yàn)研究表明，PD 患者的刺激唾液分泌隨著疾病的嚴(yán)重程度而減少，認(rèn)為即使PD 患者臨床上未出現(xiàn)吞咽困難，其吞咽功能仍可能受損。＞60%的PD 患者在改良吞鋇（modified barium swallow，MBS）試驗(yàn)或熒光透視檢查中有異常發(fā)現(xiàn)，見于許多早期PD 患者［12］。UMEMOTO等［13］對(duì)PD患者定量視頻透視圖像進(jìn)行評(píng)估，以證明口腔期是否隨著PD 的進(jìn)展而惡化，結(jié)果表明輕度至中度（Hoehn-YahrⅡ期和Ⅲ期）PD患者的最大舌壓顯著高于晚期（Hoehn-Yahr IV 期和V 期）PD 患者，口咽轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間顯著縮短。此外，口咽肌肉運(yùn)動(dòng)速度與由此產(chǎn)生的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，這強(qiáng)化了口咽轉(zhuǎn)運(yùn)受損和吞咽頻率降低導(dǎo)致口腔相位惡化的假設(shè)。其他研究［14］表明，流涎與UPDRS 運(yùn)動(dòng)評(píng)分較高、運(yùn)動(dòng)功能喪失和PD 進(jìn)展相關(guān)，表明流涎可能是由口咽運(yùn)動(dòng)遲緩和無法清除唾液分泌物共同導(dǎo)致PD 患者唾液過度聚集。關(guān)于多巴胺能治療是否會(huì)影響唾液分泌存在爭(zhēng)議，研究發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療與唾液分泌減少有關(guān)，而另一項(xiàng)研究報(bào)告服用左旋多巴的患者唾液流量增加［15］。新發(fā)未經(jīng)治療的PD 患者的唾液流速與接受治療的患者相似，深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）對(duì)PD患者唾液分泌的影響不明，有報(bào)道某些患者在DBS后出現(xiàn)唾液增多，但多數(shù)研究對(duì)PD患者DBS后唾液變化缺乏深入研究，需進(jìn)一步研究來闡明多巴胺能治療和神經(jīng)刺激對(duì)流涎的作用［16］。

3 帕金森病患者流涎的評(píng)估

評(píng)估唾液流量和容量的方法包括唾液收集、吸痰、腮腺導(dǎo)管法、基于患者的吞咽計(jì)數(shù)或在患者口腔放置棉球、棉墊或海綿，但這些客觀測(cè)試通常過于耗時(shí)，無法在臨床常規(guī)應(yīng)用。便于管理的臨床評(píng)定量表對(duì)神經(jīng)科醫(yī)生記錄流涎的嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)更有用，目前用于評(píng)估PD患者流涎嚴(yán)重程度的量表包括流涎嚴(yán)重程度和頻率量表（drooling severity and frequency scale，DSFS）、流涎分級(jí)量表、統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）第6 項(xiàng) 和PD 流涎臨床量表（sialorrhea clinical scale for Parkinson’s disease，SCS-PD），這些量表各有自己的優(yōu)缺點(diǎn)［17］。DSFS 是對(duì)流涎的半定量評(píng)估，最初用于兒童流涎的評(píng)估，并在PD 患者中進(jìn)行研究。嚴(yán)重程度按5分制評(píng)定，頻率按4分制評(píng)定。盡管該量表廣泛使用，但尚未證實(shí)該量表與唾液分泌客觀指標(biāo)之間的相關(guān)性。MARKS 等［18］開發(fā)一種流涎評(píng)定量表，用于評(píng)估PD 患者的流涎，根據(jù)患者流涎嚴(yán)重程度分為0～3 分：分別在坐位、臥位、站立、說話或進(jìn)食時(shí)評(píng)定。遺憾的是，盡管該量表是為PD 患者開發(fā)的，但尚未進(jìn)行臨床驗(yàn)證。UPDRS是目前最常用的PD 運(yùn)動(dòng)障礙和殘疾評(píng)估量表，UPDRS 第6 項(xiàng)涉及PD 患者的唾液分泌。許多關(guān)于流涎治療的研究均使用該量表評(píng)價(jià)治療反應(yīng)。雖然該量表易于管理，可靠性較高，但對(duì)流涎的頻率測(cè)量或流涎對(duì)患者日常生活或社會(huì)功能影響的關(guān)聯(lián)性不足［19］。SCS-PD 是最近開發(fā)的，旨在解決缺乏有效工具評(píng)估PD中的流涎問題。SCS-PD包括7項(xiàng)問卷，評(píng)估流涎的嚴(yán)重程度和頻率，以及社會(huì)和功能損害，已證明其具有良好的內(nèi)部一致性和有效性，但需進(jìn)一步評(píng)估［20］。

4 流涎的治療

4.1 藥物治療口服藥物通常是治療流涎的主要方法，由于唾液分泌主要由副交感神經(jīng)纖維介導(dǎo)，因此，阻斷膽堿能毒蕈堿受體的抗膽堿能藥物可能有助于治療PD 的流涎。但這些藥物效果不理想且有明顯的不良反應(yīng)，尤其老年P(guān)D 患者的耐受性較差，往往導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)，如視力模糊、便秘、尿潴留、心動(dòng)過速和精神錯(cuò)亂［21］?？鼓憠A能藥物通過阻斷膽堿能受體發(fā)揮作用，通過抑制膽堿能副交感神經(jīng)和節(jié)后交感神經(jīng)活動(dòng)從而減少唾液的生成。唾液分泌減少可減輕口咽運(yùn)動(dòng)遲緩患者的負(fù)擔(dān)，但這些藥物并非僅針對(duì)毒蕈堿受體，因此可能導(dǎo)致多器官不良反應(yīng)，尤其是對(duì)神經(jīng)退行性疾病患者［22］。

鹽酸苯海索（安坦）是一種抗膽堿能藥物，常用于PD患者的震顫?？谇桓稍锸欠眠@種藥物的PD患者極為常見的不良反應(yīng)，但尚無安坦治療PD患者流涎的研究報(bào)道［23］。格隆溴銨是研究最多的用于治療流涎的抗膽堿能藥物，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響最小，而且對(duì)唾液分泌和汗腺活動(dòng)發(fā)揮最大作用，因此作為首選藥物。一種稱為Cuvposa 的格隆溴銨的新制劑已得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，用于治療3～16 歲兒童的長(zhǎng)期嚴(yán)重流涎，由于其不能透過血-腦屏障，從而大大減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用格隆溴銨治療的PD患者的流涎評(píng)分平均從4.6 分減少到3.8 分，且無明顯不良反應(yīng)［24］。其他研究發(fā)現(xiàn)，由于PD患者通常有一定程度的自主神經(jīng)功能障礙，因此對(duì)抗膽堿能藥普遍耐受性差。此外，鑒于PD患者多為老年人，且與該病相關(guān)的認(rèn)知障礙共病，患者更容易出現(xiàn)抗膽堿能藥的認(rèn)知不良反應(yīng)。也有對(duì)PD 和神經(jīng)退行性變流涎患者舌下含化阿托品的研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)自我報(bào)告的流涎嚴(yán)重程度和唾液分泌量均顯著降低［25］。FOX等［26］的一項(xiàng)異丙托溴銨治療PD流涎的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示，與對(duì)照組相比，患者UPDRS評(píng)分顯著改善，無明顯不良反應(yīng)，但唾液分泌量沒有顯著減少，流涎的嚴(yán)重程度或頻率無明顯差異。

PD患者使用α2腎上腺素能受體拮抗劑如育亨賓和氯氮平可引起流涎，刺激α2腎上腺素能受體可使流涎改善。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，可樂寧能改善PD患者的流涎，胍法辛可減少氯氮平引起的流涎，但尚未嘗試用于PD 流涎的治療。最近報(bào)道，莫達(dá)非尼（100 mg/d）對(duì)PD患者的流涎有益，由于莫達(dá)非尼是一種α1受體激動(dòng)劑，唾液的減少可能與吞咽困難有關(guān)，而不是唾液過多，但需要進(jìn)一步評(píng)估［27-28］。

4.2 肉毒桿菌毒素肉毒桿菌毒素也稱肉毒素，是由德國(guó)KERNER 博士在1820 年于變質(zhì)香腸中發(fā)現(xiàn)的肉毒桿菌產(chǎn)生的毒素，20 世紀(jì)80 年代用于臨床。肉毒素由神經(jīng)毒素和無毒成分組成，神經(jīng)毒素由一條輕鏈（相對(duì)分子質(zhì)量50 000）和一條重鏈（相對(duì)分子質(zhì)量100 000）組成，通過二硫鍵連接。無毒蛋白質(zhì)由血凝素復(fù)合物和非血凝素蛋白質(zhì)組成。肉毒桿菌神經(jīng)毒素有7 種不同的血清型（A、B、C、D、E、F、G），所有血清型都能通過阻斷突觸前神經(jīng)元-肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放干擾神經(jīng)傳遞。

肉毒素在治療流涎方面具有A級(jí)證據(jù)，肉毒素A和B均已用于治療流涎，且與對(duì)照治療相比，不良反應(yīng)較少。將肉毒素局部注射至唾液腺，可以減少唾液產(chǎn)生，并限制全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。PAL等［29］首次使用A 型肉毒素發(fā)現(xiàn)唾液減少顯著，患者主觀癥狀改善66%。表明B型肉毒素在治療流涎方面具有類似的療效，并成為FDA 批準(zhǔn)肉毒素治療流涎的療法。目前有3 種A 型肉毒素：Incobotulinumtoxin A（西馬，德國(guó)）、OnabotulinumtoxinA（保妥適，美國(guó)）、AbobotulinumtoxinA（吉適，法國(guó)）和一種B型肉毒素：RimabotulinumtoxinB（Myobloc，美國(guó)），每種類型有不同作用方式和不同的適應(yīng)證，且藥物的復(fù)雜度、純度、效力、劑量和免疫原性都不同。

西馬是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療流涎的A型肉毒素，也被批準(zhǔn)用于治療頸部肌張力障礙、上肢痙攣和眼瞼痙攣，是唯一在室溫下以凍干形式穩(wěn)定存在4 a 的肉毒桿菌產(chǎn)品，不含任何復(fù)合物蛋白，只由活性神經(jīng)毒素組成。動(dòng)物研究證實(shí)西馬不會(huì)導(dǎo)致血清中和抗體的產(chǎn)生，可能與其不含無毒副蛋白（nontoxic accessory protein，NAPs）有關(guān)。在一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照多中心Ⅲ期試驗(yàn)中，觀察安慰劑組、75 U毒素組100 U毒素組的PD、非典型PD、咳嗽變異性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）或創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic brain injury ，TBI）患者流涎情況，主要終點(diǎn)是4周時(shí)無刺激唾液流速的變化，發(fā)現(xiàn)100 U組流涎改善最明顯，且療效持續(xù)16周以上［30］。Myobloc 也被用于批準(zhǔn)治療長(zhǎng)期流涎和頸部肌張力障礙，能有效控制流涎，對(duì)膽堿能自主神經(jīng)元包括節(jié)后毒蕈堿受體，如M3的親和力較強(qiáng)。此外，在接受Myobloc 治療的頸部肌張力障礙患者，口干的發(fā)生率相對(duì)較高。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［31］發(fā)現(xiàn)，注射Myobloc（2 500 U和3 500 U）的PD、ALS和CVA患者與對(duì)照組相比流涎明顯減少。3 500 U 組在注射后1 周內(nèi)即可看到治療效果，并持續(xù)11～15 周，主要不良反應(yīng)包括口干、吞咽困難和齲齒。研究表明Myobloc能有效減少唾液分泌，安全且耐受性好。保妥適適用于慢性偏頭痛、上肢痙攣、頸部肌張力障礙、嚴(yán)重腋窩多汗、眼瞼痙攣、斜視、皺眉紋、外眥線和膀胱過度活動(dòng)。保妥適可引起一定程度的抗體誘導(dǎo)治療失敗，在頸部肌張力障礙患者治療失敗達(dá)17%。流涎癥狀改善顯著，不良反應(yīng)很小，但目前還缺乏大樣本臨床研究以評(píng)估保適妥療效的證據(jù)。吉適適用于頸部肌張力障礙、去皺紋、成人上肢痙攣和兒童肢體痙攣，療效與Myobloc 相當(dāng)，其安全性和耐受性好，是有效治療流涎的藥物，但需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

4.3 非藥物治療目前有多種非藥理學(xué)方法治療流涎，但很少用于PD患者。嚼口香糖可能會(huì)提供短暫的改善。作為一種運(yùn)動(dòng)或觸覺提示，讓患者更頻繁地吞咽，但并不適用于所有患者。一項(xiàng)對(duì)PD患者的矯正治療報(bào)道，讓患者有意識(shí)地定期做吞咽動(dòng)作，1～3 個(gè)月時(shí)流涎癥狀有所改善［32］。某些其他干預(yù)治療包括口腔運(yùn)動(dòng)療法和口腔面部調(diào)節(jié)療法對(duì)控制流涎也有某些效果，但更適用于口腔技能差或口周肌張力低的神經(jīng)損傷兒童。由于口干是頭頸部癌癥放射公認(rèn)的不良反應(yīng)，因此認(rèn)為放射治療是治療PD患者流涎的一種可能方法，據(jù)報(bào)道有效率達(dá)64%，但對(duì)PD患者的個(gè)體反應(yīng)還不清楚［33］。由于放療有誘發(fā)腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)，隨后的報(bào)道僅限于ALS人群［34］。此外，流涎的外科治療包括神經(jīng)切除術(shù)、涎腺切除、涎管結(jié)扎和涎管移位。鼓索神經(jīng)切斷能減少唾液分泌速度，但有味覺和聽力的風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)管結(jié)扎、導(dǎo)管移位和腺體切除術(shù)可以單獨(dú)或聯(lián)合進(jìn)行，但主要用于神經(jīng)受損的兒童及其他方法治療無效的嚴(yán)重流涎患者，其比藥物或肉毒素更具侵襲性，潛在的并發(fā)癥，如口干、齲齒和吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。

5 結(jié)論

流涎是PD的常見癥狀，80%的PD患者受流涎的影響。但對(duì)這一問題研究的數(shù)量和范圍有限，患者既痛苦又具有挑戰(zhàn)性，常導(dǎo)致社會(huì)孤立、尷尬、抑郁、皮膚感染和吸入性肺炎等。醫(yī)生、患者和家庭對(duì)流涎認(rèn)識(shí)不足、對(duì)待不足，雖然目前認(rèn)識(shí)到PD 患者的流涎可能是由于吞咽頻率過少而不是唾液分泌過多，但對(duì)吞咽困難和異常姿勢(shì)的相對(duì)作用缺乏了解。缺乏公認(rèn)的方法評(píng)估和定量PD 患者的流涎也阻礙了流涎的臨床研究，已開發(fā)的許多量表尚未在PD人群進(jìn)行評(píng)估。