劉艷飛 綜述；張春澤，張慶懷審閱（1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，天津 301617；.天津市人民醫(yī)院肛腸外科，天津 30011）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）又名大腸癌，在全球常見(jiàn)的惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率均居于前三位[1]。雖然在對(duì)CRC 的臨床治療上取得了巨大進(jìn)展，但CRC 對(duì)傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生耐藥性和患者術(shù)后預(yù)后不良的情況日益突顯，需要進(jìn)一步尋找有效療法。熱激蛋白70（heat shock proteins70，HSP70）是細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下異常高表達(dá)的蛋白[2]，參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊、降解以及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[3]。研究[4]表明，與正常細(xì)胞相比，HSP70在多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，這可能是腫瘤發(fā)生和腫瘤對(duì)化療藥物耐藥的原因之一。因此，研究HSP70 在CRC 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的分子機(jī)制以及HSP70抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制，有助于找到使患者受益的新治療策略。

1 HSP70在維持細(xì)胞的生存和功能中發(fā)揮重要作用

HSP70家族是進(jìn)化最保守的蛋白家族之一，其家族主要包括HSP72、熱激同源蛋白70（heat shock cognate protein70，HSC70）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmicreticulum，ER）中的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（78 kD glucose?regulated protein，GRP78；又稱heat shock 70 kD protein 5，HSPA5）和線粒體中的mtHSP70[mitochondrial HSP70，mtHSP70又稱壽命蛋白（mortalin，MOT）等[5]。HSP70的結(jié)構(gòu)主要包括核苷酸結(jié)合域（nucleotide?binding domain，NBD）、底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域（substrate?binding domain，SBD）、底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域Lid 和C?末端結(jié)構(gòu)域（C?terminal peptide?binding domain，CTD）[3]。NBD可與ATP相結(jié)合，并將其水解為ADP，多肽底物與SBD結(jié)合后，HSP70可對(duì)后者進(jìn)行折疊、組裝、穿膜運(yùn)輸或降解[6]，HSP70 C?末端的EEVD基序（一種保守的EEVD四肽）負(fù)責(zé)底物的結(jié)合和再折疊[7]。

HSP70 水解ATP 的速度非常緩慢，需要協(xié)同伴侶來(lái)提高其ATP 酶的活性，從而加速水解。協(xié)同蛋白主要與HSP70 的不同結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合而發(fā)揮作用。協(xié)同伴侶，其主要包括以下3 類：（1）J 域協(xié)同伴侶主要與HSP70 的NBD 相結(jié)合，引起NBD 變構(gòu)，刺激ATP 酶活性，加速ATP 水解。（2）核苷酸變換因子（nucleotide exchange factor，NEF），其與HSP70 的NBD 相結(jié)合，促進(jìn)ATP水解后ADP/ATP的交換[6]，NEF主要包括GrpE家族、Bcl2相關(guān)的異基因（Bcl2?associated athanogene，BAG）家族、HSP70?核苷酸交換因子Fes1 及人類同源HSP70 結(jié)合蛋白（HSP70?binding protein 1，HSPBP1）等。（3）與EEVD域相結(jié)合的協(xié)同伴侶，主要包括HSP70/HSP90 組織蛋白（HSP organizing protein，HOP）和聯(lián)合蛋白CHIP（C?terminal of HSP70 interacting protein）。HOP是HSP70 和HSP90 共同伴侶蛋白，可以促進(jìn)兩者相互結(jié)合，參與蛋白折疊[3]。而CHIP 是泛素?蛋白酶體系統(tǒng)與熱激反應(yīng)途徑之間的重要聯(lián)系,負(fù)責(zé)HSP70/HSP90的相互作用，參與多種底物的泛素化與錯(cuò)誤蛋白的降解過(guò)程[8]。

2 HSP70家族蛋白在CRC細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)

HSP70 在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)如缺氧、熱激、營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)表達(dá)被上調(diào)[9]。研究[2]表明，HSP70 在包括CRC 在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，并介導(dǎo)多種惡性行為，如抗細(xì)胞凋亡、抗腫瘤免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和細(xì)胞遷移等。HSP70 在CRC的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。研究[10]發(fā)現(xiàn)，HSP70與CRC 的不良預(yù)后和生存率相關(guān)。而且MOT 通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和EMT來(lái)促進(jìn)CRC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，且與患者總生存率呈正相關(guān)[11]，這表明HSP70可能是一個(gè)很有潛力的腫瘤轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)。此外，GRP78 在CRC中過(guò)表達(dá)，可調(diào)節(jié)CRC中關(guān)鍵的失調(diào)信號(hào)通路，如減少蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊、增加蛋白質(zhì)清除等[12]。而下調(diào)GRP78的表達(dá)可以抑制CRC細(xì)胞的增殖和遷移并誘導(dǎo)其凋亡[13]。GRP78還與CRC患者生存率密切相關(guān)，低水平GRP78患者生存率更高[14]，因此GRP78可能具有治療CRC 的潛力并有望成為其預(yù)后標(biāo)志物。

3 HSP70抑制劑對(duì)CRC的治療

3.1 腺苷衍生物類HSP70抑制劑VER?155008

VER?155008 是一類有代表性的腺苷衍生類HSP70抑制劑，可與HSC70和HSP70的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制HSP70 ATP酶活性[15?16]。VER?155008 還可以與HSP70 的NBD 域結(jié)合，抑制NBD 和SBD 之間的變構(gòu)作用[17]。此外，VER155008通過(guò)抑制HSP27、HOP和HSP90的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[18]。除了結(jié)合HSC70 和HSP70，VER?155008 還可以抑制GRP78[19]，這說(shuō)明它很可能是一種非特異性的廣泛抑制劑，可作用于HSP70家族的各種亞型。VER?155008具有對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞系的抗癌活性，如CRC、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、胸膜間皮瘤等[20?23]。但VER?155008 因其疏水性會(huì)在體內(nèi)被快速代謝和清除，導(dǎo)致生物利用度低，且在腫瘤組織內(nèi)的水平低于預(yù)期的藥理活性水平[24]，有研究[22]表明，納米給藥系統(tǒng)為增強(qiáng)VER?155008 的滲透性和保留性提供了可能，將VER?155008包封在納米顆粒中形成VER?155008 膠束，并證明了VER?155008 膠束可下調(diào)HSP70 的表達(dá)，降低CRC 細(xì)胞的耐熱性，增強(qiáng)溫?zé)嶂委煹牡蛲鲂?yīng)，從而提高療效。納米給藥系統(tǒng)可能為提高VER?155008等化療藥物的療效提供切實(shí)可行的方法。

3.2 GRP78抑制劑

GRP78是一種具有抗凋亡特性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)調(diào)節(jié)因子，其過(guò)表達(dá)可以激活PI3K?Akt 和MAPK信號(hào)通路從而抑制細(xì)胞凋亡，以及增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境的適應(yīng)和抵抗[25]，還可以激活未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）促進(jìn)癌細(xì)胞的生存、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥[26]。此外，GRP78 在調(diào)節(jié)某些腫瘤微環(huán)境的血管系統(tǒng)方面起著重要作用。敲除GRP78可以顯著降低腫瘤的血管形成和生長(zhǎng)，且GRP78 相關(guān)的UPR也參與腫瘤血管形成[27]。GRP78水平還與CRC 對(duì)化療誘導(dǎo)凋亡的敏感性相關(guān)，其高表達(dá)可以增加CRC的抗藥性[28]，抑制GRP78可以降低ER應(yīng)激信號(hào)并通過(guò)PERK/eIF2α 和IRE1α/XBP?1 和促進(jìn)CRC 凋亡[14]。因此，抑制GRP78 可能成為治療CRC并增強(qiáng)化療藥物療效的一種有效策略。

研究表明，釕（Ⅱ/Ⅲ）復(fù)合物不僅可以誘導(dǎo)CRC凋亡并導(dǎo)致G2/M期細(xì)胞周期停滯，還可以通過(guò)增加BAX 和caspase?3 表達(dá)、減少Bcl2 表達(dá)殺死癌細(xì)胞，還可以通過(guò)抑制血管生成來(lái)預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[29]。PURUSHOTHAMAN 等[30]合成了一種新型的釕（Ⅱ）三嗪絡(luò)合物1[Ru（bdpta）（tpy）]2+，該復(fù)合物與GRP78之間的直接相互作用可引起活性氧自由基（ROS）介導(dǎo)的GRP78泛素化，可顯著降低GRP78水平，因此被認(rèn)為可能成為克服鉑類衍生物引起的耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的替代化療藥物。此外，siRNA 能夠抑制CRC增殖并誘導(dǎo)其凋亡[31]、通過(guò)抑制GRP78 表達(dá)提高CRC 對(duì)化療藥物的敏感性[32]，如增強(qiáng)CRC 的凋亡和對(duì)5?氟尿嘧啶（5?FU）的敏感性[33]，還可以使CRC 對(duì)奧沙利鉑敏感[34]。

3.3 天然化合物衍生的HSP70抑制劑

天然存在的生物活性化合物在癌癥預(yù)防和治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。GONG 等[13]發(fā)現(xiàn)三萜類小檗堿可以抑制GRP78的表達(dá)及其在細(xì)胞表面的定位，還可以通過(guò)抑制Bcl2、原癌基因c?Myc和波形蛋白的表達(dá)，上調(diào)CRC角蛋白的表達(dá)，從而抑制CRC的增殖和遷移。

表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是從綠茶中提取的一種有效的兒茶素。EGCG 在ATP 結(jié)合位點(diǎn)直接與GRP78 相互作用，并通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP從而抑制ATP酶的活性。EGCG 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可導(dǎo)致GRP78 從其活性單體轉(zhuǎn)化為非活性二聚體和低聚物形式[35]。EGCG 還可以抑制GRP78 的表達(dá)、激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF?κB）通路，導(dǎo)致caspase?3 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）活化、Bcl2降低，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡[36]。此外，EGCG可以增強(qiáng)CRC對(duì)5?FU的敏感性，研究[36]數(shù)據(jù)顯示，與5?FU 或EGCG 單獨(dú)治療相比，兩者的聯(lián)合應(yīng)用可顯著促進(jìn)CRC細(xì)胞凋亡和DNA損傷。

槲皮素（3，3'，4'，5，7?五羥基黃酮）是一種天然類黃酮化合物，可以通過(guò)促進(jìn)caspase?3的激活和PARP的裂解降低HSP 的常見(jiàn)轉(zhuǎn)錄因子熱激因子1（heat shock factor 1，HSF1）的水平，從而抑制HSP70 表達(dá)，以劑量和時(shí)間依賴性方式抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[37]。槲皮素抑制HSP70的表達(dá)可激活c?JunNH2?末端激酶（JNK）途徑、抑制ERK的磷酸化并增加caspase?3的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，其中MAPK 信號(hào)通路也參與了該過(guò)程[38]。槲皮素可以有效抑制HSP27、HSP70 和HSP90 的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[37]。同時(shí)，槲皮素可 以通過(guò)介導(dǎo)hsa_circ_0006990/miR?132?3p/MUC13軸顯著抑制CRC 的進(jìn)展[39]。但是，槲皮素極端不溶于水的特性和口服時(shí)生物利用度低的問(wèn)題，阻礙了探索其不同給藥方案在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。有研究[40]發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體槲皮素可以顯著提高槲皮素的溶解度和生物利用度，改善其在作用部位的靶向能力。此外，槲皮素基于脂質(zhì)體的藥物遞送系統(tǒng)與其他抗癌藥物聯(lián)用不僅具有顯著的治療活性、安全性、生物相容性、生物降解性，還可以減輕藥物毒性[41?42]。

另一種天然化合物咖啡白脂，主要從咖啡中提取，可以抑制HSP70 的表達(dá)，增加caspase?3 和PARP的表達(dá)，以劑量依賴的方式降低Bcl2和磷酸化Akt的表達(dá)，從而誘導(dǎo)CRC細(xì)胞凋亡。此外，用HSP70抑制劑雷公藤內(nèi)酯預(yù)處理可以增強(qiáng)咖啡白脂的毒性、進(jìn)一步降低CRC 細(xì)胞活力，證實(shí)了咖啡白脂通過(guò)抑制HSP70從而誘導(dǎo)CRC細(xì)胞凋亡的機(jī)制[43]。

對(duì)香豆酸（p?Coumaric acid，p?CA）是天然存在的酚酸，存在于大多數(shù)植物和蔬果中，可以通過(guò)激活PERK?eIF2α?ATF?4?CHOP 途徑從而抑制CRC 細(xì)胞中GRP78 的上調(diào)、靶向激活UPR 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[44]。p?CA還能夠通過(guò)改變BAX和Bcl2表達(dá)水平，顯著增加CRC細(xì)胞凋亡[45]。

斑蝥素（cantharidin，CTD）是一種從水泡甲蟲(chóng)中分離出來(lái)的萜類化合物，可以通過(guò)阻止HSF1與其啟動(dòng)子結(jié)合，抑制HSP70和Bag3蛋白的表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)CRC細(xì)胞凋亡[46]。但是CTD的細(xì)胞毒性限制了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用，因此臨床通常使用毒性減弱的CTD衍生物或制備負(fù)載膠束以降低毒性[47]。

3.4 苯乙基磺酰胺衍生的HSP70抑制劑

2?苯基乙炔磺酰胺（pifithrin?μ，PES）是一種強(qiáng)效的HSP70 選擇性抑制劑，可以與HSP70 的SBD 結(jié)合使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，破壞HSP70 與其他分子伴侶的相互作用[48]。PES 還可以作用于HSP70/HSP90 或直接與p53 交聯(lián)，影響p53 蛋白的修飾、積聚及輸出能力，從而破壞自噬溶酶體和蛋白酶體途徑[49]。研究[50]發(fā)現(xiàn)，PES 可以抑制X 連鎖凋亡抑制蛋白（X?linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP）及Akt和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，破壞HSP70和XIAP之間的相互作用，從而抑制癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡。MCKEON等[51]發(fā)現(xiàn)一種合成2?苯基乙炔磺酰胺的新方法，該方法可得到高純度的2?苯基乙炔磺酰胺，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了PES和奧沙利鉑聯(lián)合對(duì)CRC具有較強(qiáng)的協(xié)同治療作用，與順鉑聯(lián)合對(duì)前列腺癌具有中等程度的協(xié)同治療作用。

3.5 咪唑衍生的HSP70抑制劑

凋亡因子（apoptozole，Az）是抑制HSC70 和HSP70的小分子物質(zhì)[52]，可以與HSP70的ATP酶域結(jié)合而抑制其ATP酶活性，激活caspase誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但不影響HSP40、HSP60 和HSP90[53]。Az 還可以作用于癌細(xì)胞的溶酶體，誘導(dǎo)溶酶體膜通透化，促進(jìn)溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在小鼠CRC 模型中可以觀察到Az 顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用[12]。Az衍生物Az?TPP?O3主要定位于癌細(xì)胞的線粒體，通過(guò)抑制線粒體中MOT與p53的相互作用并誘導(dǎo)線粒體外膜通透化導(dǎo)致線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。與Az 不同的是，Az?TPP?O3對(duì)癌細(xì)胞中的自噬過(guò)程沒(méi)有影響[54]。

3.6 MKT?077類抑制劑與藜蘆堿

MKT?077 是一類陽(yáng)離子的花氰染料，可與HSP70的NBD結(jié)合，干擾蛋白的相互作用，其結(jié)合位點(diǎn)位于HSC70 核苷酸結(jié)合裂口附近的口袋中，有利于保持偽ADP 結(jié)合構(gòu)象[55]。用MKT?077 處理CRC HCT116 細(xì)胞可使其對(duì)膜攻擊復(fù)合物介導(dǎo)的細(xì)胞死亡敏感[56]。MKT?077還可以通過(guò)抑制壽命蛋白、增加線粒體膜通透性誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞凋亡[57]。雖然MKT?077有抗增殖活性，但代謝迅速，這限制了其作為化學(xué)探針或潛在治療劑的應(yīng)用，因此LI 等[58]研究并合成了多種結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的衍生類似物，如YM?1、JG?83、JG?84 和JG?98。JG?98 是第二代衍生物，主要通過(guò)與HSP70 結(jié)合下調(diào)熱激反應(yīng)破壞HSP70 與Bag3 的相互作用，抑制ERK1/2 的去磷酸化、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。敲除HSP70 基因可下調(diào)CRC模型中的原癌基因c?Myc，且不受Bag3 的影響[59]。JG?98通過(guò)抑制MOT可以有效抑制對(duì)凡德他尼和卡博替尼耐藥的甲狀腺癌細(xì)胞的活力[60]。與MKT?077相比，JG?98 對(duì)HSP70 具有更好的結(jié)合力，其抗腫瘤能力也更強(qiáng)，其活性和半衰期分別提高了至少3倍和7倍[58]。JG?98的變構(gòu)類似物JG?231和JG?294具有中等納摩爾濃度，對(duì)非轉(zhuǎn)化細(xì)胞的毒性相對(duì)較小，可以結(jié)合HSP70上預(yù)期的變構(gòu)位點(diǎn)，中斷HSP70?Bag3在體外和細(xì)胞中的相互作用。JG?231及其類似物可能將作為POC化學(xué)探針用于研究HSP70在癌癥和其他疾病中的作用[61]。

藜蘆堿（veratridine，VTD）是一種從植物中提取的生物堿，可通過(guò)誘導(dǎo)抗癌蛋白UBXN2A 在CRC 細(xì)胞中表達(dá)，從而抑制MOT 和腫瘤抑制蛋白WT?p53的再激活，還可以促進(jìn)CHIP 的羧基末端泛素化，增加CRC 細(xì)胞中MOT2 的蛋白酶體降解，而且UBXN2A?CHIP 軸在富含MOT2 的CRC 細(xì)胞中具有協(xié)同的抑癌活性[62?63]。

3.7 青蒿素衍生物類抑制劑

青蒿素是經(jīng)典的抗瘧藥物，其半合成衍生物雙氫青蒿素（Dihydroartemisinin，DHA）可以降低HSP70 mRNA 和蛋白水平，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡[64]，還可以增強(qiáng)CRC 細(xì)胞對(duì)5?FU 的敏感性[65]。青蒿素另一個(gè)半合成衍生物青蒿琥酯（artesunate，ART）不僅可以抑制HSP70 ATP 酶活性，還可以通過(guò)抑制HSP70 表達(dá)誘導(dǎo)caspase 依賴性細(xì)胞凋亡[66]。ART 在體內(nèi)外均可以使caspase?3、PARP、caspase?9水平升高，使Bcl2水平下降，從而誘導(dǎo)CRC凋亡和自噬[67]。此外，ART 通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激和促炎信號(hào)的抑制，可以降低患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[68]。

3.8 其他種類抑制劑

亞甲藍(lán)（methylene blue，MB）是一種藥物及染料，可作為抗氧化劑和抗炎劑。MB通過(guò)抑制HSP70可降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞活性，從而發(fā)揮抗癌活性，與應(yīng)用HSP90的抑制劑新霉素相比，經(jīng)MB處理的癌細(xì)胞具有較低的細(xì)胞活力，兩者聯(lián)合應(yīng)用可致使癌細(xì)胞活力進(jìn)一步降低[69]。亞甲藍(lán)的光動(dòng)力療法可以用于治療CRC，但含有亞甲藍(lán)制劑的給藥問(wèn)題以及在適當(dāng)?shù)耐Ａ魰r(shí)間內(nèi)不能與特定部位獲得緊密接觸，使其不能廣泛應(yīng)用，而包含亞甲藍(lán)的黏膜黏附熱反應(yīng)系統(tǒng)構(gòu)成了一種可能有用的治療CRC 的方法[70]。

4 結(jié)語(yǔ)

HSP70作為有潛力的抗癌靶點(diǎn)，在臨床試驗(yàn)和應(yīng)用方面都取得了巨大進(jìn)展，HSP70 抑制劑在CRC 的增殖、轉(zhuǎn)移、抗藥性等方面都發(fā)揮了重要作用，但這些抑制劑的應(yīng)用也存在一些弊端。如VER?155008雖然是應(yīng)用廣泛的HSP70 抑制劑，但是會(huì)在體內(nèi)被快速代謝和清除，其生物利用度較差，納米給藥系統(tǒng)雖然為彌補(bǔ)這一不足提供了可能，但仍需改善；釕（Ⅱ/Ⅲ）復(fù)合物和PES 對(duì)CRC 的作用和分子機(jī)制仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究；多種天然化合物均可通過(guò)抑制HSP70 或GRP78 促進(jìn)CRC 細(xì)胞凋亡，且大多對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯不良影響，但大多停留在臨床前的研究階段，而其中CTD 則因?yàn)槠浼?xì)胞毒性導(dǎo)致在進(jìn)一步的臨床應(yīng)用中受到限制；MKT?077 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出現(xiàn)不可逆的腎臟毒性和低鎂血癥，這阻礙了其治療劑量相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究；MB大多作為染料用于CRC 的鏡檢和淋巴結(jié)檢測(cè)，對(duì)CRC 的治療作用仍有待開(kāi)發(fā)。相信隨著對(duì)HSP70 研究的不斷深入，抑制HSP70 作為一種有前景的CRC 的治療策略方向，在該領(lǐng)域有望出現(xiàn)高活性、高選擇性、低不良反應(yīng)和良好特性的藥物。