張 靜，余成新

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院放射科，湖北 宜昌 443000)

釓對(duì)比劑(gadolinium-based contrast agent, GBCA)是含順磁性金屬釓離子(Gd3+)的螯合物，可通過(guò)增加T1WI信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity, SI)而提高病灶與正常組織間的對(duì)比度，并可顯示病灶血流動(dòng)力學(xué)特征，進(jìn)而檢出平掃M(jìn)RI或其他成像方式不能發(fā)現(xiàn)或定性的病灶，近年來(lái)應(yīng)用日趨廣泛。釓屬于鑭系重金屬稀土元素，游離釓離子對(duì)人體有一定毒性；游離釓離子與螯合配體結(jié)合形成穩(wěn)定的螯合物即GBCA，有助于防止釓于組織中沉積[1]。定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)可檢測(cè)釓沉積。本文對(duì)QSM檢測(cè)腦部釓沉積研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GBCA概述

根據(jù)不同結(jié)構(gòu)，GBCA可分為線形與大環(huán)形或非離子型與離子型。常見(jiàn)線形GBCA包括釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)和釓貝葡胺(Gd-BOPTA)等；常見(jiàn)大環(huán)形GBCA包括釓特酸葡胺(Gd-DOTA)、釓布醇(Gd-BT-DO3A)及釓特醇(Gd-HP-DO3A)等。

GBCA的穩(wěn)定性取決于其分子結(jié)構(gòu)，對(duì)此可從熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)兩方面進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。相同條件下，大環(huán)形GBCA的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)明顯大于線形，故大環(huán)形GBCA的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性高于線形GBCA[3]；離子型GBCA的穩(wěn)定性一般較非離子型GBCA更高。

盡管GBCA安全性較高，但亦有致腎源性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)風(fēng)險(xiǎn)。NSF為罕見(jiàn)致命性全身性疾病，以廣泛組織纖維化為主要特征，晚期NSF可引起內(nèi)臟多器官纖維化，最終導(dǎo)致死亡。研究[4]表明，NSF與患者應(yīng)用GBCA史存在聯(lián)系，在NSF患者的皮膚及其他器官組織中可檢測(cè)到釓元素。GBCA解離對(duì)于NSF的發(fā)生、發(fā)展具有核心作用[5]。

2 腦部釓沉積機(jī)制

近年來(lái)，顱腦增強(qiáng)MR檢查常以GBCA作為對(duì)比劑；患者多次接受GBCA后，可于其腦部檢出釓沉積。目前腦部釓沉積的機(jī)制尚未完全明確，但有證據(jù)表明，腦脊液中的GBCA可通過(guò)血腦脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier,BCB)進(jìn)入腦組織。BERGER等[6]采用電感耦合等離子體質(zhì)譜檢測(cè)50例接受增強(qiáng)MR檢查患者的腦脊液樣本，發(fā)現(xiàn)可在給予釓特酸葡胺后8 h采集的樣本中檢測(cè)到較高濃度的釓沉積[(1 152.00±734.60)ng/ml]。NEHRA等[7-8]的研究結(jié)果也證實(shí)靜脈注射釓布醇可致腦脊液內(nèi)釓沉積。

腦脊液與間質(zhì)液的交換系統(tǒng)被稱為類淋巴系統(tǒng)；血管周圍間隙(perivascular space, PVS)是類淋巴系統(tǒng)的門戶。有學(xué)者[9]認(rèn)為類淋巴系統(tǒng)可能是GBCA進(jìn)入腦組織的途徑之一，即釓可能沉積于自PVS到類淋巴系統(tǒng)的間質(zhì)中。TAOKA等[10]報(bào)道，靜脈注射GBCA后4 h可見(jiàn)PVS強(qiáng)化，進(jìn)一步證實(shí)了類淋巴系統(tǒng)是GBCA進(jìn)入腦組織的途徑之一。

3 腦部釓沉積與GBCA類型的關(guān)系

注射線形或大環(huán)形GBCA后，腦組織中可見(jiàn)微量釓離子沉積，線形GBCA沉積量較多，而大環(huán)形沉積極少[11-15]。KOBAYASHI等[11]針對(duì)28具注射過(guò)釓特醇的尸體和9具注射過(guò)釓貝葡胺的尸體進(jìn)行研究，尸檢結(jié)果顯示，注射釓貝葡胺后腦內(nèi)釓沉積量是注射釓特醇的3.0～6.5倍。ROWE等[12]報(bào)道，多次注射線形GBCA后，MR T1WI顯示腦部蒼白球(globus pallidus, GP)和齒狀核(dentate nucleus, DN)的SI增加，但注入相同劑量大環(huán)形GBCA后SI增加并不明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[13]表明，大環(huán)形GBCA與較低水平的釓沉積相關(guān);注射大環(huán)形GBCA后，大鼠顱腦T1WI僅見(jiàn)DN的SI輕微增加。YOO等[14-15]發(fā)現(xiàn)，注射大環(huán)形GBCA后，腦部T1WI可見(jiàn)GP或DN的SI僅有微量增加。OLCHOWY等[16]指出，線形GBCA注射次數(shù)越多， T1WI上DN和GP的SI越高。

4 QSM評(píng)價(jià)腦部釓沉積

QSM是采用梯度回波相位成像定量檢測(cè)組織磁化率的技術(shù)；腦組織中含有鐵、釓等順磁性物質(zhì)時(shí)，其磁敏感率增加，導(dǎo)致磁化率值升高[17-18]。

CHOI等[19]回顧性分析既往接受多次大環(huán)形GBCA注射者的腦部QSM和T1WI，發(fā)現(xiàn)QSM可顯示細(xì)微的腦組織磁化率變化，且GP磁化率增加與注射GBCA次數(shù)呈正相關(guān)，而基于T1WI分析未發(fā)現(xiàn)注射次數(shù)與GP和DN的SI有關(guān)，提示QSM評(píng)價(jià)腦部環(huán)形釓沉積較T1WI更具優(yōu)勢(shì)。

4.1 QSM基本原理 QSM與磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging, SWI)[20]均為相位對(duì)比增強(qiáng)成像技術(shù)，反映不同組織間磁敏感性的差異。通過(guò)檢測(cè)組織磁敏感性差異，SWI有助于識(shí)別磁化率為負(fù)的物質(zhì)(如鈣化)、高順磁性物質(zhì)(如出血)或順磁性外源性對(duì)比劑(如GBCA)，還可提供有關(guān)鐵含量、髓磷脂含量及靜脈血氧飽和度等信息；并可聯(lián)合幅度、相位等信息顯示組織磁場(chǎng)變化。QSM則能量化潛在的磁敏感性，其結(jié)果受人為因素影響相對(duì)較小，可用于監(jiān)測(cè)潛在疾病進(jìn)展。

SWI描述磁場(chǎng)的不均勻性變化，延伸到ROI之外的邊緣區(qū)域時(shí)，可形成依賴于組織幾何形狀和方向的“開(kāi)花”偽影；QSM則可通過(guò)直接顯示與外部場(chǎng)無(wú)關(guān)的底層材料屬性而消除上述影響，但需進(jìn)行一系列步驟加以后處理[21]。

4.2 QSM后處理步驟 QSM后處理包括梯度回波采集、相位解纏繞、去除背景場(chǎng)和磁化率反演4個(gè)步驟[22]。多回波梯度回波采集多采用最小二乘算法。相位解纏繞即展開(kāi)存在纏繞現(xiàn)象的相位數(shù)據(jù)，較常用算法有拉普拉斯算法和區(qū)域生長(zhǎng)法[23]。去除背景場(chǎng)指消除ROI以外的場(chǎng)強(qiáng)產(chǎn)生的偽影，常用方法包括偶極場(chǎng)投影法[24]、復(fù)雜諧波偽影減少算法[25]及拉普拉斯邊值法；偶極場(chǎng)投影法應(yīng)用較多，雖可致出現(xiàn)一些較小的邊界偽影，但在ROI內(nèi)表現(xiàn)良好。磁化率反演指對(duì)局部組織場(chǎng)進(jìn)行去卷積，以獲得磁化率值。多方位采樣計(jì)算磁化率[26]為獲得磁化率的金標(biāo)準(zhǔn)，但要求至少采樣3個(gè)方向的數(shù)據(jù)，較為繁瑣，使其臨床應(yīng)用受限。目前較常用于評(píng)價(jià)磁化率的算法是偶極子反演算法[27]，該算法能進(jìn)一步改善圖像質(zhì)量，且添加Tikhonov正則化項(xiàng)后，可利用先驗(yàn)信息最小化條紋偽影，減少去除背景場(chǎng)的步驟。正確選擇正則化參數(shù)可充分抑制偽影，使磁化率圖像更為平滑，以獲得最佳磁化率值[26,28]。

4.3 QSM測(cè)量腦部釓沉積 采用QSM定量測(cè)量磁化率可反映釓沉積；磁化率與順磁性物質(zhì)濃度之間存在相關(guān)性[29]。

4.3.1 QSM測(cè)量腦部線形釓沉積 HINODA等[30]觀察48例多次使用線形GBCA的腦腫瘤患者(GBCA組)和48例未使用GBCA者(非GBCA組)，測(cè)量QSM所示DN磁化率值和T1WI所示DN與腦橋的SI比值(即T1比值)，分析GBCA組內(nèi)GBCA給藥次數(shù)與磁化率值及T1比值的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GBCA組DN的磁化率值為(0.107±0.029)ppm，顯著高于非GBCA組 [(0.079±0.025)ppm,P<0.000 1]；GBCA組T1比值為1.059±0.070，顯著高于非GBCA組的0.993±0.016(P<0.000 1)；GBCA組磁化率值與線形GBCA給藥次數(shù)呈顯著正相關(guān)，T1比值與線形GBCA給藥次數(shù)亦呈正相關(guān)[31]。

4.3.2 QSM測(cè)量腦部大環(huán)形釓沉積 多項(xiàng)研究[14，32]觀察多次注射大環(huán)形GBCA(釓布醇)對(duì)深部灰質(zhì)SI的影響，所獲結(jié)果各不相同。YOO等[14]在多次注射釓布醇的患者腦部T1WI中未發(fā)現(xiàn)DN或GP的SI增加。而另一項(xiàng)基于T1WI評(píng)估釓沉積的研究[32]結(jié)果顯示，多次注射釓布醇者GP的T1弛豫時(shí)間短于未注射釓布醇等對(duì)比劑者。作為一項(xiàng)定量測(cè)量組織磁化率的技術(shù)，QSM測(cè)量組織磁化率值以ppb(1/10億)為單位[33]。CHOI等[19]以QSM與T1WI對(duì)比觀察90例平均接受8次釓布醇注射受檢者的腦部釓沉積與釓布醇劑量之間的關(guān)系，結(jié)果顯示DN與GP的磁化率值與注射釓布醇的次數(shù)呈正相關(guān)，每次注射釓布醇后，GP磁化率值平均增加1.4 ppb，而T1WI所見(jiàn)SI變化并不明顯。上述研究結(jié)果證實(shí)大環(huán)形GBCA可在腦部沉積，同時(shí)表明QSM非侵入性定量檢測(cè)大腦中微量釓沉積的效果優(yōu)于T1WI。

CHOI等[19]報(bào)道，廣義估計(jì)方程顯示，大環(huán)形GBCA在DN沉積的磁化率增加量約為GP沉積的50%。相反，ZHANG等[34]的研究結(jié)果顯示，T1WI所示線形GBCA在DN的沉積是GP的2倍以上。結(jié)果不同的原因可能在于上述兩類GBCA沉積機(jī)制不同，未來(lái)可采用QSM進(jìn)一步探討不同類型GBCA沉積模式和沉積機(jī)制差異。

綜上所述，QSM檢測(cè)GBCA，尤其大環(huán)形GBCA腦內(nèi)沉積的效果較好。未來(lái)可進(jìn)一步改進(jìn)QSM技術(shù)，在提高釓沉積檢測(cè)敏感性基礎(chǔ)上減少GBCA用量，以降低NSF風(fēng)險(xiǎn)。