梁營(yíng)營(yíng) 張娟 秦瑞丹

原發(fā)性高血壓（primary hypertension，PH）是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的循環(huán)系統(tǒng)疾病，可引起多個(gè)靶器官損害，對(duì)人類(lèi)的生命健康構(gòu)成巨大威脅，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。相關(guān)研究表明，血壓變異性（blood pressure vari-ability，BPV）是心血管事件和死亡的可靠獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高BPV 進(jìn)一步加重靶器官損傷[2]。動(dòng)脈血管壁改變是高血壓最重要和致命的并發(fā)癥之一[3]。研究報(bào)道顯示，動(dòng)脈硬化是一種慢性炎癥性疾病，脂質(zhì)代謝異常加速動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或斑塊形成的進(jìn)程[4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）由巨噬細(xì)胞高度表達(dá)，被認(rèn)為可能是血管炎癥的特異性標(biāo)記物，與斑塊的形成和發(fā)展密切相關(guān)[5]。小而密低密度脂蛋白膽固醇（small and dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C）是低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的亞組分之一，有研究證明sdLDL-C 比LDL-C 更容易致動(dòng)脈硬化，與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。綜合以上背景，本研究分析了原發(fā)性高血壓患者BPV、Lp-PLA2、sdLDL-C 與頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系，旨在為高血壓患者早期臨床干預(yù)提供更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021 年1 月-2022 年5 月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的151 例高血壓患者的臨床資料為高血壓組，根據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）將高血壓組分為單純高血壓組54 例、高血壓頸動(dòng)脈硬化組97 例兩個(gè)亞組；另隨機(jī)選擇同期體檢的64 例健康人為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，臨床資料完整；（2）觀察組符合文獻(xiàn)[1]《中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）》中PH 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測(cè)量診室血壓（OBPM），收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mmHg；②SBP≥140 mmHg和DBP＜90 mmHg 為單純收縮期高血壓；既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，仍應(yīng)診斷為高血壓；③動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為平均24 h SBP/DBP≥130/80 mmHg；白天≥135/85 mmHg；夜間≥120/70 mmHg；④家庭血壓監(jiān)測(cè)（HBPM）的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為≥135/85 mmHg，與OBPM 的140/90 mmHg 相對(duì)應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急慢性感染、嚴(yán)重心肝腎功能受損；血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、罹患惡性腫瘤或腫瘤待排；（2）處于妊娠期或哺乳期婦女。高血壓組男90例，女61例，年齡35～87歲，平均（63.15±9.61）歲。對(duì)照組男38例，女26例，年齡42～85歲，平均（61.34±9.90）歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，入組者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 入組對(duì)象完善姓名、性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史等基本資料；所有對(duì)象空腹至少8 h 采集肘靜脈血3 mL，利用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）、肌酐（Scr）等生化指標(biāo)。

1.2.2 血漿Lp-PLA2、sdLDL-C 水平檢測(cè) 利用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定sdLDL-C 水平。另采集3 mL靜脈血采用ELISA 檢測(cè)循環(huán)Lp-PLA2 水平。

1.2.3 24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 入選患者均佩帶24 h 美高儀動(dòng)態(tài)血壓儀（MGY-ABPL 型）監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血壓，監(jiān)測(cè)期間禁煙酒，設(shè)定6：00～22：00 為白天，每30 min 自動(dòng)充氣測(cè)量并記錄血壓1 次；22：00～次日6：00 為夜間，每60 min 自動(dòng)充氣測(cè)量并記錄血壓1 次。并囑患者當(dāng)測(cè)量血壓時(shí)保持袖帶綁定側(cè)上肢靜止。24 h 血壓監(jiān)測(cè)期間每小時(shí)至少有1 次血壓讀數(shù)，確保有效讀數(shù)應(yīng)占總讀數(shù)次數(shù)的70%以上[1]。記錄24 h 平均收縮壓（24 h systolic blood pressure，24 h SBP）、24 h 平均舒張壓（24 h diastolic blood pressure，24 h DBP）、白天平均收縮壓（daytime systolic blood pressure，dSBP）、白天平均舒張壓（daytime diastolic blood pressure，dDBP）、夜間平均收縮壓（nighttime systolic blood pressure，nSBP）、夜間舒張壓均值（nighttime diastolic blood pressure，nDBP）、24 h 收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of 24 h systolic blood pressure，24 h SSD）、24 h 舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of 24 h diastolic blood pressure，24 h DSD）、白天收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of daytime systolic blood pressure，dSSD）、白天舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of daytime diastolic blood pressure，dDSD）、夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of nighttime systolic blood pressure，nSSD）、夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（the standard deviation of nighttime diastolic blood pressure，nDSD）等指標(biāo)。

1.2.4 頸動(dòng)脈超聲檢查 由本院彩超室同一有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)用三MOODEL-WS80A 超聲診斷儀檢查入組對(duì)象頸動(dòng)脈粥樣硬化情況，探頭的頻率為8～12 MHz，取頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端即分叉前2、1.0～1.5 cm范圍內(nèi)觀察頸總動(dòng)脈，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），記錄IMT 最厚處；頸動(dòng)脈分叉IMT 亦選取分叉處前、后壁IMT 最厚處；在舒張末期測(cè)定IMT值，記錄3 個(gè)心動(dòng)周期取平均值。IMT＜1.0 mm 為正常；IMT 在1.0～1.5 mm 為增厚；IMT＞1.5 mm 表示斑塊形成，IMT 增厚和斑塊形成標(biāo)記為頸動(dòng)脈硬化[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0 進(jìn)行所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用單因素方差分析，若方差齊，兩兩間采用LSD 法；若方差不齊，則采用Tamhane’s 法；呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料則以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；而計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；高血壓患者頸動(dòng)脈IMT 的影響因素采用Spearman相關(guān)分析和二元logistic 回歸分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組年齡、性別、吸煙史、TG、HDL-C、FPG、UA、BMI、Hcy、Scr、HbA1c比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高血壓頸動(dòng)脈硬化組TC、LDL-C 均高于對(duì)照組和單純高血壓組（P＜0.05）。單純高血壓組和對(duì)照組的TC、LDL-C 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 三組動(dòng)態(tài)血壓水平比較 單純高血壓組和高血壓頸動(dòng)脈硬化 組24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高血壓頸動(dòng)脈硬化組24 h SBP、dSBP、nSBP 水平均高于單純高血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組動(dòng)態(tài)血壓水平比較[mmHg，（）]

表2 三組動(dòng)態(tài)血壓水平比較[mmHg，（）]

*與對(duì)照組比較，P＜0.05；#與單純高血壓組比較，P＜0.05。

2.3 三組血壓變異性指標(biāo)比較 高血壓頸動(dòng)脈硬化組24 h SSD、24 h DSD、dSSD、nSSD、nDSD 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。高血壓頸動(dòng)脈硬化組24 h SSD、dSSD、nSSD 均高于單純高血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組血壓變異性指標(biāo)比較[mmHg，（）]

表3 三組血壓變異性指標(biāo)比較[mmHg，（）]

*與對(duì)照組比較，P＜0.05；#與單純高血壓組比較，P＜0.05。

2.4 三組Lp-PLA2、sdLDL-C 水平比較 高血壓頸動(dòng)脈硬化組Lp-PLA2、sdLDL-C 水平均高于對(duì)照組和單純高血壓組，且單純高血壓組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 三組Lp-PLA2、sdLDL-C水平比較（）

表4 三組Lp-PLA2、sdLDL-C水平比較（）

*與對(duì)照組比較，P＜0.05；#與單純高血壓組比較，P＜0.05。

2.5 高血壓組頸動(dòng)脈硬化程度與Lp-PLA2、sdLDL-C、動(dòng)態(tài)血壓及BPV 參數(shù)的相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)分析可得，高血壓組患者的頸動(dòng)脈硬化程度與Lp-PLA2、sdLDL-C、24 h SBP、dSBP、nSBP、24 h SSD、dSSD、nSSD 均呈正相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 頸動(dòng)脈硬化程度與Lp-PLA2、sdLDL-C、動(dòng)態(tài)血壓及BPV相關(guān)性分析

2.6 Lp-PLA2、sdLDL-C、動(dòng)態(tài)血壓及BPV 對(duì)高血壓患者IMT 影響的logistic 回歸分析 高血壓組以是否動(dòng)脈粥樣硬化為應(yīng)變量，以Lp-PLA2、sdLDL-C、BPV 及動(dòng)態(tài)血壓的各個(gè)指標(biāo)為協(xié)變量，依次進(jìn)行二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：β 值為2.752，P值為0.022，OR值為15.672，95%CI（1.487，165.179），提示sdLDL-C 是高血壓患者頸動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈硬化程度可間接反映冠脈、腦等全身大、中血管動(dòng)脈粥樣硬化的程度，被認(rèn)為是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，臨床上經(jīng)常通過(guò)超聲測(cè)量IMT 以早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血管硬化情況[3]。高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等易引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，具體機(jī)制如下：脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)。這些學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)主要源于血管內(nèi)皮損傷，血壓增高導(dǎo)致血流速度和沖擊力增加，造成了血管壁的機(jī)械性損傷，使脂質(zhì)、血小板等血管內(nèi)物質(zhì)易于沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜[8-9]，從而導(dǎo)致了動(dòng)脈硬化的發(fā)生。目前，高血壓患者BPV與Lp-PLA2、sdLDL-C 及頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究將高血壓患者作為研究對(duì)象，根據(jù)彩超結(jié)果將高血壓患者分為單純高血壓組、高血壓頸動(dòng)脈硬化組，擬探尋高血壓患者BPV 與Lp-PLA2、sdLDL-C 及頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系。

正常人24 h 血壓節(jié)律呈“雙峰雙谷”或“雙峰一谷”的曲線(xiàn)變化。在一定時(shí)間內(nèi)血壓變異的程度稱(chēng)為BPV，可以用動(dòng)態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）表示。本研究通過(guò)對(duì)151 例高血壓患者和64 例正常人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：與單純高血壓組比較，高血壓頸動(dòng)脈硬化組在24 h SBP、dSBP、nSBP、24 h SSD、dSSD、nSSD 水平升高，而在舒張壓水平則無(wú)明顯差異，提示收縮壓及收縮壓變異性可能在老年高血壓人群頸動(dòng)脈硬化過(guò)程中發(fā)揮了更重要的作用。相關(guān)性分析顯示頸動(dòng)脈硬化程度與24 h SSD、dSSD、nSSD、24 h SBP、dSBP、nSBP 均呈正相關(guān)，由此推測(cè)收縮壓及收縮壓變異性可能與高血壓患者靶器官損傷的關(guān)系更為密切，與國(guó)內(nèi)外研究基本一致[10]。BPV 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響主要表現(xiàn)在血壓晝夜節(jié)律改變加大了對(duì)血管壁的壓力，導(dǎo)致了血管內(nèi)皮損傷，另一方面也可以直接誘發(fā)炎癥反應(yīng)。Li 等[11]觀察了80 例高血壓患者24 h SBPV 與靶器官損害的關(guān)系，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)高血壓組患者24 h SBPV和dSBPV 明顯高于對(duì)照組，高BPV 組的冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、IMT 等發(fā)生率均高于低BPV 組。因此在老年患者降壓過(guò)程中，不僅要根據(jù)血壓變化特點(diǎn)合理選擇降壓藥將血壓控制在合適的水平，而且要盡量保持正常血壓節(jié)律，以減少靶器官損傷。

Lp-PLA2 又稱(chēng)血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是磷脂酶A2 家族的一個(gè)50 kD、Ca2+獨(dú)立成員，血液中大約80%的Lp-PLA2 與LDL-C結(jié)合，只有約20%與HDL-C 或其他循環(huán)脂蛋白結(jié)合，其分解氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿和氧化自由脂肪酸等物質(zhì)可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12]，被認(rèn)為是一種新出現(xiàn)的與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥生物標(biāo)志物[13]。地里夏提·吾斯曼等[14]認(rèn)為隨著高血壓的分級(jí)增高，Lp-PLA2 水平較對(duì)照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)關(guān)于頑固性高血壓患者的研究顯示，高血壓病情越重，血漿Lp-PLA2 水平越高[15]。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓組血漿Lp-PLA2 水平均明顯高于對(duì)照組，高血壓亞組分析時(shí)高血壓頸動(dòng)脈硬化組Lp-PLA2 水平高于單純高血壓組，Spearman 相關(guān)性分析顯示Lp-PLA2與頸動(dòng)脈硬化程度正相關(guān)。分析其原因可能為L(zhǎng)p-PLA2 的水平越高，氧化及誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的能力越強(qiáng)，促進(jìn)了動(dòng)脈硬化的形成；而隨著動(dòng)脈硬化程度的加重，機(jī)體通過(guò)復(fù)雜的生物反應(yīng)刺激大量Lp-PLA2 的產(chǎn)生，進(jìn)一步加重了血管內(nèi)皮的損傷，從而加速了動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，二者互為因果關(guān)系。但回歸分析尚未發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 與頸動(dòng)脈硬化的關(guān)系，原因可能是少量患者應(yīng)用了調(diào)脂藥物，會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，未來(lái)需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)Lp-PLA2 是否是高血壓頸動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究顯示根據(jù)LDL-C 顆粒的異質(zhì)性、脂蛋白直徑、密度和氧化等特點(diǎn)，可將其分為兩大類(lèi)，其中LDL-3-7 顆粒較小，稱(chēng)為sdLDL-C[16-17]。指南中指出LDL-C 在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）中起著關(guān)鍵性作用，LDL-C 水平降低是ASCVD 一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的主要治療目標(biāo)[18]。但在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)許多LDL-C 水平正常或低于正常范圍的患者仍可檢出動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[16]，提示亞組分可能影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。一項(xiàng)關(guān)于sdLDL-C與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性、大樣本的研究顯示：血清sdLDL-C 水平是未來(lái)冠心病發(fā)展的相關(guān)生物標(biāo)志物，它提供了除血清LDL-C 水平之外的益處[19]。Hanlu 等[20]臨床研究結(jié)果表明，sdLDL-C 是高危卒中患者心腦血管事件的危險(xiǎn)因素，與心腦血管事件呈正相關(guān)。但在高血壓患者的研究中目前相對(duì)較少，有部分小樣本研究顯示：與對(duì)照組相比，sdLDL-C水平在高血壓患者中更高[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓組sdLDL-C 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步對(duì)高血壓組分析，高血壓頸動(dòng)脈硬化組sdLDL-C 水平高于單純高血壓組，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明sdLDL-C 可能致高血壓患者頸動(dòng)脈硬化形成的能力更強(qiáng)，在高血壓治療過(guò)程中，降低sdLDL-C 水平有望成為新的方向；logistic 回歸分析表明sdLDL-C 是高血壓患者頸動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一觀點(diǎn)可解釋為：（1）sdLDL 顆粒較小，與肝臟LDL 受體的親和力較低，清除緩慢，在血液中滯留時(shí)間長(zhǎng)；（2）sdLDL 增加氧化修飾，抗氧化能力減低；（3）sdLDL 對(duì)動(dòng)脈蛋白多糖氧化親和力和敏感性增加等[21，23]。

本研究的局限性：為小樣本、單中心，未來(lái)需完善大樣本、多中心研究；其次影響動(dòng)脈硬化的因素眾多，尚未對(duì)混雜因素校正。

綜上所述，本文明確了Lp-PLA2、sdLDL-C、BPV 對(duì)高血壓患者頸動(dòng)脈硬化的影響，有助于在臨床上早期識(shí)別危險(xiǎn)因素，從而早期干預(yù)，使高血壓患早期臨床獲益，對(duì)預(yù)防高血壓患者心腦血管疾病具有重要意義。