劉清岳，孫甲君

0 引言

COVID-19肺炎自 2019 年出現(xiàn)以來，迅速蔓延擴(kuò)散，感染病例數(shù)目急速上升，大量危重病例出現(xiàn)，雖然近期有關(guān) COVID-19的研究不斷涌現(xiàn)[1-3]，但是關(guān)于危重癥患者的報(bào)道較少。本文回顧性分析 COVID-19肺炎合并呼吸衰竭的成年患者的臨床特征、治療及預(yù)后情況，并進(jìn)行總結(jié)分析，為COVID-19肺炎合并呼吸衰竭患者的搶救提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2020年1月28日至2020年2月24日湖北省黃岡市大別山區(qū)域醫(yī)療中心ICU收治的COVID-19肺炎合并呼吸衰竭的成年患者21例，均由外院轉(zhuǎn)入，確診18例、疑似3例。男16例(76.1%)，女5例(23.9%)，年齡46～86歲，中位數(shù)60.1歲，60歲以上14例(66.7%)；發(fā)病至就診時(shí)間5～11 d、中位數(shù)8.1 d，發(fā)病至入院時(shí)間 7～17 d、中位數(shù)10.3 d，發(fā)病至呼吸支持時(shí)間9～19 d、中位數(shù)11.7 d。有武漢旅居史13例(61.9%)、密切接觸史8例(38.1%)。本研究已通過山東省第一批援鄂醫(yī)療隊(duì)醫(yī)療隊(duì)委員會(huì)批準(zhǔn)，由于該傳染病的特殊性，豁免書面知情同意。

1.2 臨床特征 癥狀表現(xiàn)：發(fā)熱18例(85.7%)，咳嗽20例(95.0%)，呼吸困難19例(90.5%)，乏力17例(80.6%)，惡心、嘔吐并腹瀉1例(4.7%)，無癥狀1例(4.7%)?；A(chǔ)疾病：糖尿病10例(47.7%)，高血壓病8例(38.1%)，冠心病8例(38.1%)，腦出血術(shù)后3例(14.2%)，慢性粒細(xì)胞性白血病2例(9.5%)，肥胖1例(4.7%)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 COVID-19核酸檢測陽性18例(85.8%)；入院時(shí)首次血常規(guī)檢查WBC計(jì)數(shù)升高5例(包括慢性粒細(xì)胞白血病患者2例)、正常13例、降低3例，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值降低17例、正常4例，監(jiān)測D-二聚體升高19例。限于早期送檢條件所限，所有患者共送檢痰培養(yǎng)11例次，陽性結(jié)果6例次(54.5%)，ESBL(+)銅綠假單胞菌1例次，大腸埃希菌3例次、肺炎克雷伯桿菌2例次，痰涂片可見真菌菌絲2例次；血培養(yǎng)2例次，陽性1例次為表皮葡萄球菌。

1.4 影像學(xué)檢查 雙肺滲出(X線或CT)19例(90.5%)，受當(dāng)?shù)貤l件限制，所有患者轉(zhuǎn)入后沒有影像學(xué)資料。

1.5 診斷及鑒別診斷

1.5.1 診斷 按COVID-19肺炎疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)流行病學(xué)史：①發(fā)病前14 d內(nèi)有武漢地區(qū)或其他地區(qū)疫情傳播的旅行史或居住史；②發(fā)病前14 d內(nèi)曾接觸過來自武漢市或其他地區(qū)疫情有發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；③有聚集性發(fā)病或與COVID-19感染者有流行病學(xué)相關(guān)。(2)臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱；②具有上述肺炎影像學(xué)特征；③發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正常或降低，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。有流行病學(xué)史中的任何1條，符合臨床表現(xiàn)中任意2條即可診斷為疑似病例?；颊叽_診標(biāo)準(zhǔn)(同時(shí)滿足2條)：(1)COVID-19肺炎疑似病例；(2)痰液、咽拭子、下呼吸道分泌物等標(biāo)本行實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測COVID-19核酸陽性。重癥COVID-19肺炎確診或疑似患者[4]，符合以下情況之一：①呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；③合并其他器官功能衰竭需要ICU監(jiān)護(hù)治療。

1.5.2 鑒別診斷 (1)社區(qū)獲得性肺炎:包括病毒性肺炎，尤其甲型流感病毒性肺炎，本組中有兩例患者早期誤診為甲型流感病毒性肺炎；細(xì)菌性肺炎；非典型病原體肺炎，包括支原體、衣原體、軍團(tuán)菌肺炎等。住院患者需警惕醫(yī)院獲得性肺炎的可能；(2)非感染性疾?。鹤陨砻庖咝约膊』蛘哐合到y(tǒng)疾病累及到肺部等，如淋巴瘤、狼瘡及皮肌炎等肺部受累的表現(xiàn)、干燥綜合征的肺部表現(xiàn)等；(3)COVID-19肺炎肺外表現(xiàn)，惡心、嘔吐及腹瀉等，注意與急性胃腸炎、感染性腹瀉鑒別。

1.6 誤診病種 早期誤診甲型流感病毒性肺炎2例，慢性阻塞性肺部疾病急性加重1例，腦出血術(shù)后患者早期診斷墜積性肺炎2例、醫(yī)院獲得性肺炎1例，白血病診斷白細(xì)胞肺部浸潤1例，疫情早期診斷為感染性腹瀉1例。

1.7 治療及預(yù)后

1.7.1 治療方法 (1)呼吸支持治療：無創(chuàng)呼吸支持時(shí)，適度鎮(zhèn)靜(右美托咪定)，維持鎮(zhèn)靜深度Ramsay評(píng)分2～4分，癥狀及動(dòng)脈血?dú)夥治鰺o改善，盡早給予氣管插管有創(chuàng)呼吸支持治療；有創(chuàng)通氣患者嚴(yán)格執(zhí)行肺保護(hù)性通氣策略，醫(yī)療資源允許時(shí)，充分鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及肌松劑治療下盡早實(shí)施俯臥位通氣治療，每日12～15 h。本研究中經(jīng)鼻高流量支持治療6例，其中4例緊急轉(zhuǎn)有創(chuàng)通氣支持；無創(chuàng)支持治療12例，其中9例無創(chuàng)支持失敗轉(zhuǎn)有創(chuàng)呼吸支持；有創(chuàng)呼吸支持3例。共14 例有創(chuàng)呼吸支持治療患者均出現(xiàn)二氧化碳潴留合并高碳酸血癥，10例積極處理后無效，最終死亡，其中4例實(shí)施俯臥位通氣治療。(2)藥物治療：①α干擾素50萬U霧化治療，2次/d；洛匹那韋 400 mg口服，2次/d；②氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速的患者，酌情短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)。③預(yù)防性使用抗菌藥物，按照社區(qū)獲得性肺炎應(yīng)用抗菌藥物指導(dǎo)原則使用抗菌藥物[5]，積極留取病原學(xué)檢查，再按照病原學(xué)結(jié)果實(shí)時(shí)選擇適當(dāng)抗菌藥物。④患者均給予輔助中藥治療，在中醫(yī)醫(yī)師指導(dǎo)下使用。(3)血液凈化治療：對肌酐升高(2倍以上)同時(shí)伴尿少、液體出入量平衡調(diào)整困難及呼吸功能迅速惡化的患者，積極給予連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)。本研究中6例患者進(jìn)行CRRT治療，發(fā)生肌酐升高(正常值高限2倍以上)同時(shí)伴尿少的4例患者，給予CRRT治療均死亡，1例僅有肌酐升高而無尿量減少、未予CRRT治療，仍在治療中，2例因頑固性低氧血癥行CRRT治療，死亡。

1.7.2 預(yù)后 截至2020年2月24日，21例患者，死亡12例，存活9例，其中4例仍需呼吸支持治療(需持續(xù)有創(chuàng)呼吸支持2例，經(jīng)鼻高流量支持2例)，氧依賴需持續(xù)吸氧4例，1例治愈出院。

2 討論

COVID-19肺炎為新發(fā)疾病，誤診率較高。大多數(shù)患者以下呼吸道癥狀為主，常見臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、四肢乏力、頭痛等癥狀；有些僅表現(xiàn)為腹瀉、低熱、輕微乏力、嗜睡等，無肺炎表現(xiàn)[6]；部分患者甚至無任何臨床表現(xiàn)[1,7]，與普通流行性感冒相比無特殊性，多數(shù)患者早期在院外按照普通感冒給予對癥處理。本研究中多數(shù)患者查體無明顯臨床體征，但影像學(xué)改變出現(xiàn)較早，胸部CT優(yōu)于胸部X線檢查[8]，呼吸改變出現(xiàn)越早，影像學(xué)表現(xiàn)越重。本研究顯示，胸部CT在患者出現(xiàn)癥狀之前就有典型磨玻璃樣改變，1例患者早期無明顯全身癥狀，因有密切接觸史，胸部CT檢查可見典型的磨玻璃樣改變，病毒核酸檢測陽性，病情進(jìn)展后入ICU治療。另有2例確診患者由于早期胸部X線檢查未見明顯異常，但復(fù)查胸部CT可見典型磨玻璃樣改變。對于COVID-19肺炎患者，呼吸道分泌物核酸檢測陽性是確診的主要依據(jù)，但是由于早期疫區(qū)部分患者臨床表現(xiàn)不太典型，而且早期檢測能力及樣本采集均存在較大問題，存在較多的假陰性及疑似病例，臨床診斷病例較多，確診病例較少，導(dǎo)致大量患者漏診，這也是武漢早期疫情暴發(fā)的重要原因之一，所以有學(xué)者建議將胸部CT檢查作為一種COVID-19肺炎早期篩查手段[9]，可以彌補(bǔ)早期核酸檢測能力的不足。因此，對于疫區(qū)患者，以流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)以及典型影像學(xué)改變作為早期診斷的主要依據(jù)，可以更大程度減少患者漏診的發(fā)生，利于疫情早期防控。但是疫區(qū)以外的地區(qū)疫情防控建議仍以流行病學(xué)及核酸檢測為主，影像學(xué)檢查作為輔助手段。

COVID-19肺炎人群普遍易感，感染患者早期無明顯特異性癥狀，普遍存在5～7 d就診延遲的情況，這也是導(dǎo)致武漢早期疫情暴發(fā)的另一個(gè)原因。阻斷疫情傳播的重要手段就是控制傳染源，結(jié)合本研究中患者均有明確的武漢旅居史或確診患者密切接觸史，所以對患者的流行病學(xué)調(diào)查尤為重要。對于每一位有著明確流行病學(xué)史的患者以及其密切接觸人員均應(yīng)給予嚴(yán)格隔離觀察。無明確流行病學(xué)史的感染患者，需要關(guān)注聚集性感染的可能性，國內(nèi)已有相關(guān)報(bào)道[10]。我國武漢地區(qū)采取對社區(qū)的逐戶排查，建立方艙醫(yī)院，對于所有確診、疑似病例以及密切接觸者采取應(yīng)收盡收的政策是疫情得到控制的關(guān)鍵措施。

資料顯示，COVID-19肺炎患者以輕癥為主，大約26%的患者需要收入ICU進(jìn)行積極的呼吸支持治療[11]。本組患者多為危重型COVID-19肺炎患者，人群特點(diǎn)較為突出，多為合并基礎(chǔ)疾病的老年人，60歲以上患者的比例較高，男性多于女性，合并癥主要為糖尿病、冠心病、高血壓、腦血管病以及白血病，與現(xiàn)有報(bào)道資料一致[6,12]。本研究中合并糖尿病患者10例，有3例患者存在隱匿糖尿病，提醒臨床工作者需關(guān)注糖尿病患者，對于輕癥患者需加強(qiáng)血糖監(jiān)測，此類患者轉(zhuǎn)危重癥比例較高。本組中腦血管病患者3例，其中2例為腦出血術(shù)后，1例患者于武漢腦出血手術(shù)治療后轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)刂委?，術(shù)后患者意識(shí)狀態(tài)差，長時(shí)間臥床狀態(tài)，出現(xiàn)體溫升高，誤診為墜積性肺炎，給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染處理，后胸部CT顯示出典型的影像學(xué)改變，核酸檢測陽性，但是已導(dǎo)致當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員大面積感染，故臨床上需要注意，在疫情流行期間，特別是疫區(qū)，要高度關(guān)注，避免思想麻痹，注重防護(hù)，及時(shí)篩查，加強(qiáng)防控，避免疫情擴(kuò)散。本研究中有2例白血病確診患者，其中1例首次核酸檢查陰性，早期臨床癥狀明顯，但是臨床醫(yī)師誤診為白細(xì)胞肺部浸潤或免疫力低下導(dǎo)致普通細(xì)菌性感染，未給予充分重視，院外長時(shí)間給予經(jīng)驗(yàn)性治療，效果不佳后完善檢查后確診，患者病情進(jìn)展迅速，短時(shí)間死亡，也導(dǎo)致了當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員感染，故對于免疫功能低下患者，疫情期間，要引起臨床工作者高度關(guān)注。

本研究中患者均可見淋巴細(xì)胞絕對值嚴(yán)重降低，基本在(0.3～0.4)×109/L。已有文獻(xiàn)顯示，淋巴細(xì)胞絕對值與患者病情嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性[13]。經(jīng)治療后淋巴細(xì)胞絕對值上升的患者，特別是恢復(fù)到1×109/L以上的患者病情也相對穩(wěn)定[14]；淋巴細(xì)胞絕對值無改善或逐漸降低的患者，病情多無改善，預(yù)后較差。故對于COVID-19肺炎患者需加強(qiáng)淋巴細(xì)胞絕對值的監(jiān)測，對患者的病情評(píng)估有一定的臨床指導(dǎo)意義。研究及尸檢報(bào)告顯示，COVID-19肺炎患者肺內(nèi)可見大量黏稠分泌物堵塞小氣道，微血管內(nèi)可見血栓形成[15-16]。本研究中，重癥患者亦可見D-二聚體明顯升高，且病情越重，呼吸困難越明顯，D-二聚體水平越高，即使患者多數(shù)給了治療劑量的低分子肝素，仍可見D-二聚體持續(xù)在較高水平，尤其死亡病例中更為明顯。尚不清楚危重型COVID-19肺炎患者的肺泡終末毛細(xì)血管是否存在廣泛栓塞，有待進(jìn)一步研究或尸體解剖證實(shí)，但臨床需嚴(yán)密監(jiān)測COVID-19肺炎患者D-二聚體水平，對持續(xù)升高的患者要加強(qiáng)關(guān)注。

重癥COVID-19肺炎患者的主要表現(xiàn)為低氧血癥及呼吸窘迫，治療以氧療及呼吸支持為主。本研究中患者主要為危重型COVID-19肺炎，可能與早期當(dāng)?shù)蒯t(yī)院資源短缺有關(guān)，經(jīng)搶救治療觀察到無創(chuàng)呼吸支持手段[經(jīng)鼻高流量吸氧(HFNC)、無創(chuàng)呼吸機(jī)]雖可短暫改善患者癥狀及氧合狀態(tài)，但也導(dǎo)致部分患者氣管插管有創(chuàng)通氣時(shí)機(jī)延遲現(xiàn)象。因此，對于氧需求較大(FiO2>80%)的危重癥患者，建議嚴(yán)密觀察，持續(xù)氧需求增加，應(yīng)及時(shí)改有創(chuàng)呼吸支持治療，不能因?yàn)闀簳r(shí)的氧合改善而延誤氣管插管時(shí)機(jī)。有創(chuàng)呼吸支持治療需嚴(yán)格執(zhí)行肺保護(hù)性通氣策略，強(qiáng)化鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，必要時(shí)肌松劑治療。但研究顯示，有創(chuàng)呼吸支持治療后出現(xiàn)潮氣量下降，二氧化碳嚴(yán)重蓄積，積極俯臥位通氣、調(diào)整呼吸頻率或吸呼比等處理無改善的患者全部死亡。俯臥位通氣治療在插管早期2～3 d內(nèi)實(shí)施，氧合指數(shù)及呼吸功能可改善，但后期效果不佳。因此，若醫(yī)療資源允許，建議有創(chuàng)呼吸支持患者盡早實(shí)施俯臥位通氣治療，有可能改善患者呼吸功能甚至預(yù)后。α干擾素霧化治療在重癥、危重癥患者中使用時(shí)，需客觀評(píng)估患者耐受性，本研究中患者均需持續(xù)呼吸支持治療，均未使用α干擾素，無法評(píng)估其療效；口服洛匹那韋治療未出現(xiàn)明顯治療效果，但患者胃潴留較為常見，監(jiān)測可見轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象，不除外藥物引起的可能性。輔助治療主要是CRRT治療，在本研究中主要應(yīng)用于急性腎損傷、利尿劑后尿量維持不滿意、液體平衡難以控制的患者，有2例患者因氧合迅速惡化，插管后給予CRRT治療，擬清除細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)[17-18]，未見明顯改善，因樣本較少，CRRT治療在搶救危重癥COVID-19肺炎患者的作用尚不明確，需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究中早期由于檢測條件限制，病原學(xué)監(jiān)測欠缺，不能明確經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用是否給本組患者帶來益處，后期病原學(xué)檢測顯示，以革蘭陰性桿菌為主，長時(shí)間機(jī)械通氣患者需警惕耐藥菌感染的可能性，加強(qiáng)感染相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整抗菌藥物。

綜上，COVID-19肺炎為新發(fā)疾病，臨床表現(xiàn)無明顯特異性，傳染性強(qiáng)，防控需要高度重視流行病學(xué)調(diào)查，做到早識(shí)別、早隔離，早期疫區(qū)患者需重視胸部CT檢查，重點(diǎn)關(guān)注老年合并基礎(chǔ)疾病患者。對于并發(fā)呼吸衰竭患者，若醫(yī)療資源允許，應(yīng)盡早進(jìn)行氣管插管呼吸支持治療。