陳佳陽(yáng) 李 淏 殷玉琨 江正龍 金 偉 馮 利

(1 國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京，100021； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京，100021)

惡性腫瘤是導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的主因之一，占全部死因的23.9%[1]。約80%的惡性腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移(Bone Metastasis)[2]。因難以忍受的骨癌痛(Bone Cancer Pain，BCP)及其他諸癥，對(duì)患者生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。臨床中，尤其以乳腺癌、前列腺癌等對(duì)激素敏感的腫瘤及在我國(guó)發(fā)病率和死亡率均為最高的肺癌，最常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療，以疼痛程度降低或無(wú)痛，癥狀改善及防范骨相關(guān)事件發(fā)生為原則[3-5]；以抗骨吸收藥聯(lián)合常規(guī)治療為主，輔助以對(duì)癥等支持治療為治療指南。但針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療存在止痛效果不良反應(yīng)發(fā)生等問(wèn)題[6-7]。中醫(yī)藥在臨床中能起到較好的止痛效果，且對(duì)系統(tǒng)治療能起到“增效減毒”的作用[8]。減輕骨癌痛是骨繼發(fā)惡性腫瘤研究的核心設(shè)計(jì)原則和目的。中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及其疼痛方面，具有很強(qiáng)的研究潛力。本研究通過(guò)檢索惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及其疼痛相關(guān)研究中的中藥處方，采用數(shù)據(jù)挖掘方法，探討中藥治療骨轉(zhuǎn)移的治療理論及治法，總結(jié)用藥規(guī)律，為臨床推廣中藥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及疼痛提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database，CSPD)和PubMed，篩選中藥惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及其疼痛的相關(guān)研究，應(yīng)用NoteExpress刪除重復(fù)的研究。以“骨轉(zhuǎn)移”“bone metastasis”“bone metastases”“traditional Chinese medicine”“herbal medicine”“prescription”“formula”等為關(guān)鍵詞檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 中藥辨證論治湯劑治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床研究及經(jīng)驗(yàn)探析等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)以外用藥、注射液及離子導(dǎo)入等為治療方式的研究；3)以動(dòng)物為載體的研究；4)針對(duì)非骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀加減的藥物；5)相同處方(無(wú)加減)發(fā)表的研究或同團(tuán)隊(duì)處方多次發(fā)表的研究；

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范

1.4.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 應(yīng)用Microsoft Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將被納入研究中的中藥錄入，以“1”代表“有”，以“0”代表“無(wú)”。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 全部被收集的中藥，其名稱(chēng)與《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行核對(duì)并統(tǒng)一，方可納入數(shù)據(jù)庫(kù)。如“仙靈脾”規(guī)范名稱(chēng)為“淫羊藿”，“杭菊花”規(guī)范名稱(chēng)為“菊花”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Microsoft Excel對(duì)藥物、藥性、藥味及歸經(jīng)頻次進(jìn)行分析；應(yīng)用SPSS 23.0對(duì)使用頻次前30位的藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析；應(yīng)用Clementine 21.0，采用Apriori法對(duì)所納入研究中的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)定支持度≥10，置信度≥80[9]。展示支持度前10位藥物的關(guān)聯(lián)及網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

共納入研究144項(xiàng)，獲得治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的中藥處方150首，共有中藥198味，總頻數(shù)1 807次。

2.1 藥物頻數(shù)及頻率分析 頻次及頻率最高的藥物為熟地黃、補(bǔ)骨脂等。見(jiàn)表1。

表1 中藥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移藥物頻次頻率前30位

2.2 藥性分析 結(jié)果顯示，藥性頻率排名依次為溫(51.74%)、平(22.72%)、寒(16.30%)、熱(5.08%)、涼(4.17%)，并根據(jù)以上結(jié)果繪制雷達(dá)圖。見(jiàn)圖1。

2.3 藥味分析 結(jié)果顯示，藥性頻率排名為甘(32.43%)、苦(27.67%)、辛(27.22%)、咸(5.92%)、酸(4.69%)、淡(2.06%)，并根據(jù)以上結(jié)果繪制雷達(dá)圖。見(jiàn)圖2。

2.4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 結(jié)果顯示，藥物歸經(jīng)頻率排名依次為肝(28.68%)、腎(18.67%)、脾(15.69%)及肺(12.34%)，并依據(jù)頻次及頻率結(jié)果繪制雷達(dá)圖。見(jiàn)圖3。

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見(jiàn)表2，圖4。

表2 中藥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移藥物關(guān)聯(lián)置信度前10位(%)

2.6 聚類(lèi)分析 聚類(lèi)分析得到藥對(duì)2對(duì)，即補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)及當(dāng)歸、黃芪；3味藥藥組1組，即全蝎、桑寄生及白芍；聚類(lèi)方1首，即補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、甘草、黃芪、當(dāng)歸及熟地黃。見(jiàn)圖5。

3 討論

3.1 中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí) 惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移特性，是導(dǎo)致根治性治療無(wú)法實(shí)施、影響患者生活及導(dǎo)致死亡的緣故之一[10]。《靈樞·百病始生》記載：“是故虛邪之中人也，留之不去，傳舍于胃腸，留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積。”該論述將惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的特性以“傳”表示轉(zhuǎn)移流動(dòng)的過(guò)程，以“舍”表示停聚身體某處形成繼發(fā)的過(guò)程，合并以“傳舍”指代[11]。

對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移，中醫(yī)學(xué)主要?dú)w于“正氣虧虛”“痰飲流行”與“經(jīng)絡(luò)傳舍”3種學(xué)說(shuō)[12]?！罢龤馓澨摗睂W(xué)說(shuō)，指由于素體虧虛及腫瘤消耗，導(dǎo)致人體正氣虧虛，固攝作用減弱，即對(duì)癌毒的控制能力減弱，導(dǎo)致癌毒流注身體各處?！疤碉嬃餍小睂W(xué)說(shuō)，顧名思義，由于痰飲本身的流動(dòng)性，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移?！敖?jīng)絡(luò)傳舍”學(xué)說(shuō)，指癌毒順應(yīng)經(jīng)絡(luò)這一溝通人體內(nèi)外的“通道”循行，造成轉(zhuǎn)移。

3.2 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及其疼痛的中醫(yī)治療

根據(jù)對(duì)文獻(xiàn)中藥物處方的提取、分類(lèi)統(tǒng)計(jì)和關(guān)聯(lián)分析，總結(jié)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及疼痛的治療策略如下。

3.2.1 從“痰飲”論治 根據(jù)藥性統(tǒng)計(jì)結(jié)果，溫藥的使用占50%以上(51.74%)，說(shuō)明惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療，中醫(yī)學(xué)傾向使用溫性藥進(jìn)行治療。根據(jù)藥味統(tǒng)計(jì)結(jié)果，使用頻次前3位的分別是甘(32.43%)、苦(27.67%)、辛(27.22%)。根據(jù)藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，除肝腎2經(jīng)之外，仍有較多的藥物歸于脾(15.69%)及肺(12.34%)兩經(jīng)。依據(jù)上述結(jié)果可以認(rèn)為，采取“溫藥和之”的治則治療惡性腫瘤及骨繼發(fā)惡性腫瘤。

所謂“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，當(dāng)分兩部分進(jìn)行理解[13]。首先，對(duì)于溫藥如何治療痰飲的理解，對(duì)于痰的產(chǎn)生《金匱要略方論本義》曰：“痰生于胃寒，飲存于脾濕?！奔刺档漠a(chǎn)生，本源于脾胃虛寒，胃腑寒涼，無(wú)力受納、腐、熟，導(dǎo)致飲食不化，形成病理性水液并煉化、聚積成痰。脾臟運(yùn)化功能失司，水飲停聚，形成痰飲[14]。溫藥“助脾陽(yáng)，勝脾濕”“補(bǔ)胃陽(yáng)，燥脾土”。溫藥補(bǔ)充脾胃陽(yáng)氣，溫化痰飲其應(yīng)用，健運(yùn)脾胃，扶正治本；溫化痰飲，祛邪治標(biāo)。其次，對(duì)于“和之”的理解，第一層意思是溫補(bǔ)同時(shí)兼有行消之意——《金匱要略方論本義》云：“言和之則不專(zhuān)事溫補(bǔ)，即有行消之品……謂之和之?！币鉃槌藴鼗猓€應(yīng)使痰飲有所出口，故加用辛散之藥，行消開(kāi)導(dǎo)；第二層意思是，用藥溫和。癌毒毒性猛烈，嚴(yán)重?fù)p傷人體正氣，若過(guò)用溫補(bǔ)之藥，則更阻礙飲邪排除；對(duì)于癌毒痰飲的治療，不可使用藥性過(guò)于峻烈的藥物，損傷原本就虧虛的人體正氣。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，結(jié)合“痰飲”的治療總則，可以得出：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療，從藥性看，重用溫藥，溫化痰飲，祛邪治標(biāo)，溫補(bǔ)脾胃，扶正治本；從藥味上看，主用甘、苦及辛味藥，甘能和緩，符合“和化”痰飲的治療原則，同時(shí)培補(bǔ)正氣，兼有止痛緩急的功效；苦味藥燥濕堅(jiān)陰，協(xié)助祛邪；辛味藥發(fā)散，因勢(shì)利導(dǎo)，使痰飲有所出。就藥物歸經(jīng)而言，歸于脾經(jīng)之藥物健運(yùn)脾胃，使“生痰之源”得以阻斷；歸于肺經(jīng)之藥，通調(diào)水道，使痰飲有所行，有所出，不至停聚。

3.2.2 腎與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病與中藥治療 根據(jù)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果，主要應(yīng)用熟地黃、桑寄生、補(bǔ)骨脂、杜仲及牛膝等；歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，主要?dú)w于肝、腎及脾3經(jīng)；藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析前10位的藥物中，多具有溫補(bǔ)腎臟、填補(bǔ)腎精骨髓的功效。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移仍以“正虛邪侵”為核心病機(jī)，《素問(wèn)》云：“腎其充在骨?！蓖瑫r(shí)腎臟具有主司骨骼作用的理論依據(jù)，當(dāng)腎精減少，腎氣虛弱，癌毒乘虛而入，則在骨骼形成轉(zhuǎn)移[15-16]。

經(jīng)絡(luò)作為溝通內(nèi)外的復(fù)雜系統(tǒng)，兼有運(yùn)輸氣血的通道作用。癌毒乘虛循經(jīng)絡(luò)走行游走身體各處。根據(jù)“經(jīng)絡(luò)傳舍”學(xué)說(shuō)，腎經(jīng)之走行“起于小趾之下……出腘內(nèi)廉，上股內(nèi)后廉，貫脊屬腎”。癌毒沿腎經(jīng)走行傳舍，停聚于相應(yīng)部位的骨骼。同樣，癌毒循足厥陰肝經(jīng)走行，亦可造成胸骨(上貫膈)或肋骨(布胸脅)轉(zhuǎn)移。

脾臟在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中，同樣起到重要作用。腎精在后天需要經(jīng)由脾胃的作用進(jìn)行補(bǔ)充，故腎精之充乏，在后天有賴(lài)脾胃功能。脾胃功能失調(diào)，水谷運(yùn)化乏力，腎精無(wú)以補(bǔ)充，以致腎氣虧虛，癌毒侵入，形成骨轉(zhuǎn)移。而脾臟功能失調(diào)，產(chǎn)生痰飲，痰飲本身的流動(dòng)性即可造成腫瘤轉(zhuǎn)移。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的中藥治療，重用補(bǔ)益腎臟之藥，使腎精充沛，局部正氣充盛，骨強(qiáng)筋健。而統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，肝經(jīng)用藥排在首位，原因：1)中藥均具有多種歸經(jīng)；2)肝血有賴(lài)腎精補(bǔ)充濡養(yǎng)，腎精亦有賴(lài)肝血滋助，即肝腎同源之說(shuō)。肝血之充實(shí)同樣有益于腎之正氣的補(bǔ)充，預(yù)防骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。

3.2.3 骨轉(zhuǎn)移所致疼痛的治則 聚類(lèi)分析結(jié)果中“黃芪-當(dāng)歸”藥對(duì)的應(yīng)用，藥性統(tǒng)計(jì)中溫藥的應(yīng)用，藥味統(tǒng)計(jì)中甘味藥的應(yīng)用及統(tǒng)計(jì)結(jié)果中蟲(chóng)類(lèi)藥的應(yīng)用，均是針對(duì)骨轉(zhuǎn)移疼痛的相應(yīng)治法。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣血的盛羸均能導(dǎo)致疼痛發(fā)生[17]。不榮則痛，主要指由于氣血陰陽(yáng)虧虛，導(dǎo)致臟腑、筋脈失于濡養(yǎng)，拘攣而致疼痛。應(yīng)用滋補(bǔ)肝腎的中藥，生血益精，使骨及筋脈得以濡潤(rùn)，減輕疼痛[18]；通過(guò)黃芪當(dāng)歸等藥的應(yīng)用，培補(bǔ)正氣，使筋脈中氣血充盈，則可改善因“不榮”導(dǎo)致的疼痛。

“不通則痛”是指癌毒、痰飲或瘀血阻滯局部，郁久化熱化毒，損傷骨或筋脈；或是瘀久之后，陰陽(yáng)氣血交爭(zhēng)，累及筋脈致痛。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中藥治療中蟲(chóng)類(lèi)藥的應(yīng)用，即是針對(duì)“不通則痛”而應(yīng)用的?！墩f(shuō)文解字注》云：“瘤，流也。流聚而生腫也?！睈盒阅[瘤所致疼痛，常因瘀滯于“愈小愈多矣”的絡(luò)脈及其本身痰瘀膠結(jié)的程度，難以攻克，治療需采用“堅(jiān)者削之”的強(qiáng)硬手段。全蝎、地龍等蟲(chóng)類(lèi)藥“靈動(dòng)迅速，可追撥沉混氣血之邪”，通瘀之力峻猛，能達(dá)到治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移“不通則痛”的目的?，F(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)，蜈蚣、全蝎等蟲(chóng)類(lèi)藥，可能通過(guò)降低脊髓背角內(nèi)c-fos的表達(dá)，而起到鎮(zhèn)痛作用[19]。同時(shí)，甘味藥物緩急止痛，亦能起到緩解骨癌痛的作用。

3.2.4 專(zhuān)病專(zhuān)藥的應(yīng)用 根據(jù)藥物頻次及頻率統(tǒng)計(jì)結(jié)果，補(bǔ)骨脂及骨碎補(bǔ)最多，有助腎之陽(yáng)、填腎之精，間接強(qiáng)化骨骼并兼具修復(fù)損傷和鎮(zhèn)痛效果。在中藥治療各類(lèi)骨骼疾病中，補(bǔ)骨脂和骨碎補(bǔ)均是常用藥物。現(xiàn)代藥理學(xué)證明，補(bǔ)骨脂與骨碎補(bǔ)可能通過(guò)核因子κB通路等抑制骨破壞、并提高骨保護(hù)素量[20]，激活成骨、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[21-22]。

3.3 中藥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及疼痛用藥規(guī)律總結(jié) 中藥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及疼痛遵循：1)使用溫性藥，甘、苦及辛味藥，歸經(jīng)于脾肺的藥物，以溫藥行消和之為大法，祛邪扶正，抑制轉(zhuǎn)移；2)補(bǔ)腎益精填髓，使骨強(qiáng)筋健，防治骨轉(zhuǎn)移；3)甘溫藥物扶正培本、蟲(chóng)類(lèi)藥破積消瘀，能起到減輕骨癌痛的作用；4)使用專(zhuān)病專(zhuān)藥進(jìn)行治療。