李迎巧，高二超，王茂生

(廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)系起源于骨髓漿細(xì)胞，以單克隆性免疫球蛋白增殖為特征的惡性腫瘤性疾病，隨著對其研究的深入，新藥的開發(fā)層出不窮，多發(fā)性骨髓瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時代，臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，以骨痛、病理性骨折、貧血、發(fā)熱、感染、蛋白尿及腎功能不全等為主要表現(xiàn)。在血液系統(tǒng)疾病中，其發(fā)病率僅次于淋巴瘤，位居第 2 位，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的 10%[1]。本病好發(fā)于老年人，發(fā)病率為(2～3)/10萬人，平均發(fā)病年齡為69歲[2]。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化時代和檢測手段的不斷進(jìn)步[3]，本病的發(fā)病率呈指數(shù)增長，且呈年輕化趨勢。雖然本病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療進(jìn)入免疫治療時代[4-5]，脂質(zhì)體藥物[6]、CAR-T、Daratumumab等藥物的上市，結(jié)合自體造血干細(xì)胞移植，但仍屬于臨床不可根治性疾病。全國名老中醫(yī)經(jīng)驗繼承指導(dǎo)老師、河北省首屆名中醫(yī)楊淑蓮教授結(jié)合多年中醫(yī)辨治經(jīng)驗，臨證強(qiáng)調(diào)“五臟一體，病本于腎”，應(yīng)用益腎、活血、解毒三法，結(jié)合精準(zhǔn)分層、分期論治、辨證辨病相結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤療效顯著，可明顯控制疾病進(jìn)展，減輕化療并發(fā)癥，保障化療的進(jìn)行，明顯提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存期。筆者有幸隨楊教授出診，略得恩師診治經(jīng)驗，總結(jié)以饗讀者。

1 病因病機(jī)-腎虛為本，邪毒、瘀血為標(biāo)

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對本病尚無統(tǒng)一病名，根據(jù)其臨床特征，如骨痛、腰痛、乏力、發(fā)熱等，歸屬于中醫(yī)學(xué)的“骨痹”“骨蝕”“骨瘤”“虛勞”“腰痛”“癥瘕”等范疇，目前國家中醫(yī)藥管理局全國中醫(yī)血液病重點?？茀f(xié)作組將其命名為“骨髓瘤”[7-8]。楊淑蓮教授認(rèn)為本病臨床起病隱匿，多以骨痛、腰痛、溶骨損害為首發(fā)癥狀，為臟腑虛損、氣血不足、痰瘀痹阻、邪毒內(nèi)蘊所致。病機(jī)具有腎虛為本，邪毒、瘀血為標(biāo)的特點，腎虛不能主骨生髓，氣血生化乏源，肌肉筋骨失其濡養(yǎng)，痰瘀毒邪乘虛流注于骨，搏結(jié)于內(nèi)，膠結(jié)不散，形成骨痛、骨蝕，病位在骨髓，涉及肝脾腎等臟，尤以腎虛為本。如《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“邪氣者，虛風(fēng)之賊傷人也，其中人也深，不能自去……內(nèi)搏于骨則為骨痹……虛邪之人于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著……內(nèi)傷骨而為骨蝕?！薄端貑枴け园Y》曰：“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)合于腎?！薄吨T病源候論》曰：“骨痹不已，又遇邪，以移于腎”，為本病腎虛為本提供了理論支持。而脾主運化，肝主筋而藏血，肝腎同源，精血互生，肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，則骨不堅，骨痛易折；脾虛運化失常，水谷精微不能化生氣血，肌肉四肢失其充養(yǎng)致乏力；氣虛運血無力，致使氣虛血瘀；脾腎兩虛，氣化失司，水濕內(nèi)停，聚濕成痰；痰瘀互結(jié)，外合邪毒，留連筋骨之間，搏結(jié)于骨，故易出現(xiàn)骨蝕及骨痛，經(jīng)久難愈；毒邪內(nèi)蘊，日久化熱，耗血傷津，迫血妄行，可見發(fā)熱、乏力、出血等癥。故本病為本虛標(biāo)實之證。正虛于腎，邪毒蘊于髓，因毒致虛，因虛致瘀，毒瘀互結(jié)，構(gòu)成了MM中醫(yī)病機(jī)的主線[9]?，F(xiàn)代中醫(yī)的回顧性及前瞻性研究也從不同角度提供了MM 的“腎虛”病機(jī)的數(shù)據(jù)支持[10]。

2 辨證施治 虛實為綱

楊教授認(rèn)為本病本虛標(biāo)實為特點，臨床往往虛實夾雜，故治療首當(dāng)辨別虛實。虛責(zé)之肝脾腎之陰陽氣血虧虛，實責(zé)之痰凝、血瘀、熱毒。治療當(dāng)分清標(biāo)本緩急，急則治標(biāo)，緩則治本。補益肝腎、健脾益氣、調(diào)和氣血陰陽當(dāng)為治療之重點，根據(jù)血瘀、痰濁、熱毒等標(biāo)證不同，活血化瘀、祛痰通絡(luò)、清熱解毒隨證加減治療。但當(dāng)痰瘀痹阻或熱毒熾盛時，應(yīng)急則治標(biāo)，當(dāng)以祛邪為先。治療中在謹(jǐn)守病機(jī)的基礎(chǔ)上“觀其脈癥，知犯何逆，隨證治之”。臨床辨證多分為痰瘀痹阻、熱毒熾盛、肝腎陰虛、脾腎陽虛、氣血兩虛等五型。痰瘀痹阻證多見于疾病早期，常伴有腰痛、胸痛、脅痛等，或有鼻衄、齒衄，面色紫暗或晦暗，治宜滌痰散結(jié)，化瘀解毒，方選滌痰湯合膈下逐瘀湯加減；熱毒熾盛證見于外邪入里化熱、或臟腑虛損，氣血陰陽失于調(diào)和，毒熱內(nèi)生者，常伴有高熱不退，頭痛，骨痛劇烈，煩躁不安，鼻衄齒衄，皮膚瘀斑，小便黃赤，大便干結(jié)，治宜清熱涼血解毒，方選犀角地黃湯合清瘟敗毒散加減；肝腎陰虛證見于精虧血少，臟腑機(jī)能虛亢者，常伴有身熱骨痛，盜汗，頭痛耳鳴，目花眼干，口燥咽干，腰膝酸軟，煩躁易怒，五心煩熱，尿赤便干等，治宜滋腎養(yǎng)肝，清熱解毒，方選三才封髓丹合二至丸加減；脾腎陽虛證多見于元氣虧損，臟腑機(jī)能衰退者，常伴有面色無華，畏寒肢冷，小便清長，大便溏薄，面浮肢腫，脘悶納差，自汗，骨痛酸軟，或見陽痿、滑精等。治宜溫腎健脾，化瘀通絡(luò)，方選右歸丸加減等；氣血兩虧證多見于年老體弱或病程日久、耗氣傷精者，常伴有頭暈乏力，腰膝酸軟，骨痛隱隱，心悸氣短，納呆食少，可兼有氣虛血瘀的表現(xiàn)。治宜益氣養(yǎng)血，補腎通絡(luò)，方選八珍湯或歸脾湯加減。

楊淑蓮教授近年在上述辨證分型基礎(chǔ)上結(jié)合多年診療經(jīng)驗，認(rèn)為本病常常癥候兼夾，虛實共存，臨證難以精確分證，但腎虛、血瘀、邪毒均有不同程度體現(xiàn)，故提出益腎活血解毒法為本病的治療大法，逐步形成驗方益腎活血解毒方為基礎(chǔ)方劑，上述分證均可在此基礎(chǔ)上加減。基本方組成：黨參、生地黃、半枝蓮各15 g，黃芪、白花蛇舌草各30 g，枸杞、當(dāng)歸、黃藥子各10 g，地龍9 g，蜈蚣3條，乳香、沒藥、甘草各6 g。根據(jù)患者證候，將三法貫穿治療始終，臨床應(yīng)用時各有側(cè)重，如腎陽虛者，加附子、肉桂各6 g，巴戟天、菟絲子、杜仲、補骨脂、淫羊藿各15 g，肉蓯蓉、鹿角膠各10 g等藥物；腎陰虛者，加生熟地、丹皮各12 g，山萸肉、女貞子、旱蓮草、地骨皮各15 g，鱉甲30 g；痰瘀互阻者加象貝母10 g，清半夏12 g，夏枯草15 g等；脾虛者，加山藥、薏苡仁、茯苓各30 g。臨證亦可據(jù)患者典型癥狀加減：如骨痛明顯者，加蜈蚣3條,全蝎5 g,地龍10 g,三棱、莪術(shù)各15 g或活絡(luò)效靈丹等；蛋白尿者，加益母草15 g,澤蘭12 g,芡實、金櫻子各30 g等；血尿明顯者，用大小薊、藕節(jié)、茜草各15 g,白茅根炭、地榆炭各30 g等；腎功能損傷，尿素氮、肌酐升高者加用車前子、石韋各30 g，扁蓄15 g，大黃、黃連各6 g等。

3 精準(zhǔn)分層，分期論治

楊教授指出，將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢測手段，與中醫(yī)辨證治療有機(jī)結(jié)合，可更好地提高中醫(yī)療效[11]。結(jié)合MM目前西醫(yī)常用的DS分期系統(tǒng)及修訂的IPSS(IPSS-R)等評分系統(tǒng)，將患者精準(zhǔn)分層；低危組多為Ⅰ期患者，腫瘤負(fù)荷輕，病變相對輕微，正尚未甚虛，而邪多實，此時以攻伐為主，以解毒化瘀為主，兼以健脾補腎扶正；高危組多為Ⅲ期患者，存在高腫瘤負(fù)荷，骨骼溶解、腎損害等靶器官損害嚴(yán)重，甚而腎功能衰竭、病理性骨折，且多存在不良遺傳學(xué)特征。此時病情重，正衰邪盛，治療上補虛扶正為主，祛邪為輔，不宜攻伐太過，一味攻伐瘀毒，則正氣會進(jìn)一步受損，使病情遷延難愈。標(biāo)危組，則正已虛，邪已實，要以扶正祛邪并舉，審時度勢。

結(jié)合治療過程，可分為化療期、化療間歇期、化療后期。各期針對不同病機(jī)的演變，方藥各有側(cè)重。化療期，VRD、VAD、VCD等方案化療藥石攻伐，多伴有四肢末梢麻木、疼痛的周圍神經(jīng)病變和便秘、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。楊教授指出現(xiàn)階段患者以扶正氣、健脾胃為主，佐以活血解毒。在辨證論治基礎(chǔ)上，如惡心、嘔吐明顯者，給予二陳湯、小半夏湯等[12]加減，同時可應(yīng)用法半夏、生姜汁等神闕穴穴位貼敷治療，明顯減輕患者化療胃腸道不良反應(yīng)，提高患者化療耐受性；如伴四肢末梢麻木、疼痛的周圍神經(jīng)病變可聯(lián)合黃芪桂枝五物湯[13]、當(dāng)歸四逆湯加蜈蚣、地龍等蟲類藥治療，并可聯(lián)合中藥泡浴、針灸等治療。如化療間歇期，強(qiáng)調(diào)初期仍以扶正補腎、益氣養(yǎng)血為主，改善化療導(dǎo)致的骨髓抑制，中后期，正氣來復(fù)，可加大解毒抗癌之品的用量以祛邪，兼以活血化瘀。中醫(yī)藥貫穿疾病始終，取得更好療效。

4 病癥結(jié)合辨治合并癥

楊教授認(rèn)為血液病為臨床難治之重癥，單純辨證論治在臨床中稍有偏頗，臨癥之時，應(yīng)注重辨證論治基礎(chǔ)上聯(lián)合辨病論治。有病始有證，辨證方能識病，識病后方可施治，故辨證與辨病密不可分[14]。MM是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的臨床綜合征，臨床有以骨痛為首診者，亦有貧血或腎損害為突出表現(xiàn)者，楊教授采用辨證辨病相結(jié)合思路治療MM相關(guān)并發(fā)癥，臨床中常獲良效。

4.1 溶骨損害 溶骨損害是本病常見并發(fā)癥，骨痛、骨質(zhì)疏松為其主要表現(xiàn)，致病之臟責(zé)之于腎?！夺t(yī)經(jīng)精義》云：“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，腎之合也，髓者，精之所生也，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)?！盡M多發(fā)于老年人，女子“七七”和男子“八八”，先天腎氣衰微，骨失所養(yǎng)，痰瘀毒邪乘虛而入，內(nèi)外互擾，相互膠結(jié)，致骨痛難忍。楊教授指出骨痛的關(guān)鍵在于 “不通則痛”，加蜈蚣、全蝎、地龍、三棱、莪術(shù)等活血化瘀通絡(luò)止痛，并酌加續(xù)筋接骨之品，如補骨脂、骨碎補等，每獲良效。并可給予中藥生南星、生附子、生川烏、五靈脂、麝香、冰片、重樓、蘆根、黃藥子、穿山甲、皂角刺各適量，共研極細(xì)末和勻，制成散劑，于患者疼痛最劇烈或阿是穴位置敷藥，如疼痛范圍模糊者，可選取周圍穴位進(jìn)行敷藥。適用于多發(fā)性骨髓瘤陽虛型患者有骨骼疼痛者。

本病臨床表現(xiàn)往往虛實夾雜，如腎虛分陰陽。偏于腎陽虛者加用附子、肉桂、杜仲、巴戟天、菟絲子、補骨脂、肉蓯蓉、鹿角膠、淫羊藿等溫補腎陽之品；偏于腎陰虛者加用生熟地、枸杞、鱉甲、山萸肉、山藥、丹皮、女貞子、墨旱蓮、地骨皮等滋陰補腎瀉熱之品；以瘀血癥狀突出者加用桃仁、紅花、蒲黃、赤芍、丹參、血竭、炒五靈脂等活血祛瘀，通絡(luò)止痛；痰濁阻絡(luò)加用祛痰通絡(luò)藥物如橘紅、半夏、白芥子、山慈菇、天南星、膽南星、全蝎等。各型均可適當(dāng)配伍強(qiáng)筋壯骨之品，如牛膝、川斷、桑寄生等。

4.2 腎損害 腎損害是多發(fā)性骨髓瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥，約占骨髓瘤患者的50%[15]，如單純化療，患者生存期一般少于兩年。楊師強(qiáng)調(diào)腎精虧虛是其根本病因，腎虛失固，統(tǒng)攝失常，精微外泄，與肝脾亦密切相關(guān)。正氣本虛，加之痰瘀毒邪壅滯于內(nèi)，致使水道失調(diào)，氣化失司，濁毒內(nèi)生，加重腎臟損害。臨床表現(xiàn)虛實夾雜，治療較為棘手。針對治療之法現(xiàn)代許多醫(yī)家提出扶正祛邪，扶正當(dāng)以補腎為主，兼以健脾益氣、養(yǎng)血疏肝。祛邪當(dāng)以活血化瘀、清熱解毒為要，佐以祛痰通絡(luò)。

疾病之初，正虛邪實，正虛尚未突出，注意此時不可大量投以補益固攝之品，以防邪之難去。活血化瘀藥物可有效的改善腎臟微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫，減少尿蛋白的排泄，改善腎功能[16-17]。如熱毒熾盛者，以清熱解毒為主，兼以扶正，熱毒去，營血寧，臟腑功能恢復(fù)。

病久耗氣傷精，日久及陽，或失治誤治之后耗傷氣血，出現(xiàn)肝腎陰虛、氣血不足、脾腎陽虛等證，治療當(dāng)以扶正固本為主。治腎之要，本著陰中寓陽、陽中寓陰的原則，常用補腎藥物有懷山藥、何首烏、女貞子、墨旱蓮、山萸肉、紫河車、肉蓯蓉、巴戟天、菟絲子、桑椹子、枸杞、補骨脂、鎖陽等，脾腎陽虛者預(yù)后不良，正氣不足，命門火衰，多用淫羊藿、巴戟天、杜仲、肉蓯蓉、菟絲子等溫潤補陽之品，使命門之火，緩緩圖之，大辛大熱之品應(yīng)中病即止。氣血不足者常伴有氣虛血瘀之證，故常應(yīng)用活血養(yǎng)血之品，如丹參、當(dāng)歸、赤芍、雞血藤等，配伍黃芪、黨參，使脾氣健運，氣血得生，得以濟(jì)養(yǎng)先天，使腎氣充沛，統(tǒng)攝有權(quán)，精關(guān)得固。可重用黃芪至60～100 g。同時配合丹參川芎嗪注射液、黃芪注射液，諸藥合用可有效改善腎臟微循環(huán)，清除蛋白尿。

此外，中醫(yī)外治法對腎衰竭患者也有一定的治療作用，促進(jìn)毒素排泄。如中藥保留灌腸，藥物組成為大黃、煅牡蠣、黃芪各30 g。熱邪明顯者加蒲公英、黃柏等；血瘀明顯者可加槐花、丹參、益母草；脾腎陽虛者加附子，大黃減量應(yīng)用。針對不宜應(yīng)用中藥灌腸或極度虛弱者，可應(yīng)用中醫(yī)離子導(dǎo)入治療或中藥穴位貼敷等治療[18]。

5 活血化瘀貫穿始終

楊淑蓮教授團(tuán)隊采用丹參注射液配合小劑量CTX治療MM可以緩解患者的高黏滯綜合征，有利于鈣的吸收，促進(jìn)血液循環(huán)，減少骨痛，二藥合并治療MM不良反應(yīng)小，16例患者中部分緩解9例，進(jìn)步7例[19]。此后，進(jìn)一步探討了丹參酮抑制多發(fā)性骨髓瘤(MM)RPMI8226細(xì)胞生長及其對細(xì)胞黏附分子CD54和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的影響，結(jié)果表明丹參酮對RPMI8226細(xì)胞具有明顯的生長抑制作用，呈量效關(guān)系；丹參酮可誘導(dǎo)RPMI8226細(xì)胞凋亡，作用于RPMI8226細(xì)胞48 h導(dǎo)致VEGF和CD54表達(dá)減少。結(jié)論表明丹參酮抑制RPMI8226細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡，同時降低VEGF、CD54等細(xì)胞黏附分子表達(dá)[20-21]，該項研究為活血化瘀治療多發(fā)性骨髓瘤提供理論支持，并強(qiáng)調(diào)活血化瘀可貫穿疾病治療始終。

6 善取蟲類之品

早在《山海經(jīng)》《五十二病方》中均有關(guān)于中醫(yī)學(xué)對蟲類藥的認(rèn)識記載。之后《神農(nóng)本草經(jīng)》也對蟲類藥進(jìn)行了歸納總結(jié)，如全蝎、水蛭、僵蠶、蜜蜂等[22]。蟲類藥物，一方面為血肉有情之品，具有扶正之功效，可以壯陽益腎、補益培本;另一方面因其藥專力宏，具有祛邪之功效，可入里入絡(luò)，直達(dá)病所，以攻堅破積、活血化瘀[23-24]。MM多發(fā)于老年人，此時天癸將盡或已盡，虛、毒、瘀膠結(jié)，不易消散，一般草木之品無力驅(qū)散，而蟲類善動，飛升走竄，其性猛而力專，堪此重任。正如葉天士所言:“久病邪正混處其間，草木不能見效，當(dāng)以蟲蟻疏通逐邪?！眳蔷贤ㄋ?“以食血之蟲，飛者走絡(luò)中氣分，走者走絡(luò)中血分，可謂無微不入，無堅不破?！毕x類藥可直擊病所以搜剔毒瘀。

7 討 論

多發(fā)性骨髓瘤是血液惡性疾病中常見的腫瘤性疾病，隨著對其研究的深入，新藥的開發(fā)層出不窮，多發(fā)性骨髓瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時代，使得患者療效進(jìn)一步提高，生存期延長，但對于本病仍不可治愈，中醫(yī)藥在提高患者生活質(zhì)量及減毒增效中發(fā)揮著重要作用[29]。楊教授針對其“虛、毒、瘀”的病機(jī)，提出益腎、活血、解毒三法，在臨床治療中采用辨證與辨病相結(jié)合，并積極汲取現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的精準(zhǔn)分層，強(qiáng)調(diào)分子遺傳學(xué)檢查的重要性，治療過程中靈活運用三法，并以化療分期，針對各期中，扶正、祛邪用藥各有側(cè)重。同時本病易合并貧血、骨病、周圍神經(jīng)病變及腎損害等并發(fā)癥，楊教授對其并發(fā)癥的治療也有其獨到的臨床經(jīng)驗，證實血瘀在疾病過程中參與，強(qiáng)調(diào)活血化瘀的治療貫穿疾病始終。同時強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥的治療應(yīng)全程參與，才能為多發(fā)性骨髓瘤患者帶來更好的生存質(zhì)量。