胡子軒，王東娟，葉紅華

肌少癥是指與年齡增長相關(guān)的骨骼肌力量下降、骨骼肌質(zhì)量減輕及骨骼肌功能減退，最早于1989 年由Rosenberg教授提出[1]。肌少癥與年齡增長、缺乏運動、蛋白質(zhì)新陳代謝改變、內(nèi)分泌環(huán)境變化、神經(jīng)肌肉功能喪失等密切相關(guān)。慢性心力衰竭與肌少癥關(guān)系密切，常伴隨肌肉質(zhì)量減少和肌肉力量減弱。慢性心力衰竭患者的心輸出量降低，全身充血導(dǎo)致機體的運動能力下降，胃腸道淤血引起食物攝入減少，同時炎癥因子被釋放，體內(nèi)激素水平變化以及交感系統(tǒng)被激活，上述因素在骨骼肌中共同作用，導(dǎo)致骨骼肌的氧化損傷增加，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)被激活，引起肌細胞的自噬和凋亡，所有與慢性心力衰竭相關(guān)的因素都可能導(dǎo)致肌少癥的發(fā)展[2]。本文將對肌少癥與慢性心力衰竭的發(fā)病機制進行綜述。

1 動能力下降和肥胖

慢性心力衰竭患者臥床或久坐較為常見，長期臥床的患者左心室順應(yīng)性和舒張功能較正常人下降。缺乏運動會通過影響雷帕霉素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白表達來減少肌肉蛋白合成[3]。Drummond 等[4]發(fā)現(xiàn)在減少運動后老年人骨骼肌中Toll 樣受體4（TLR4）、核因子-B（NF-B）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）表達均上調(diào)。目前研究認為TLR4/NF-B信號軸與肌少癥細胞凋亡的病理過程密切相關(guān)，其可激活促炎細胞因子，如白細胞介素1（IL-1）、IL-6 和腫瘤壞死因子-（TNF-）的表達，造成骨骼肌蛋白質(zhì)損失[5]。

慢性心力衰竭患者運動能力下降的同時總能量消耗下降，造成去脂體質(zhì)量下降，腹部內(nèi)臟脂肪增加和骨骼肌脂肪浸潤。脂肪組織堆積可引起亞臨床炎癥，使瘦素水平增加引起瘦素抵抗，進而減少骨骼肌中脂肪酸氧化，進一步導(dǎo)致肝臟、心肌、骨骼肌異位脂肪組織沉積，加劇骨骼肌衰減過程[6]。雙能X 線（DXA）檢測發(fā)現(xiàn)老年慢性心力衰竭患者的下肢脂肪占比及體脂率較正常老年人增加，同時下肢肌肉占比明顯降低；磁共振成像發(fā)現(xiàn)在大腿骨骼肌中有異常脂肪浸潤[7]。脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，通過與骨骼肌脂聯(lián)素受體結(jié)合，激活P38 絲裂原活化蛋白激酶與過氧化物酶體增殖物，激活受體發(fā)揮抗炎作用，并增加肌肉對胰島素敏感性。心力衰竭患者體內(nèi)脂聯(lián)素減少使NF-kB 水平失調(diào)，從而導(dǎo)致骨骼肌損耗[8]。鳶尾素（Irisin）是一類由運動中肌細胞產(chǎn)生的肽，誘導(dǎo)白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織，增加解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）含量來調(diào)控能量代謝；其還可通過細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶通路增強胰島素樣生長因子1（IGF-1）表達，降低肌肉生長抑素表達[9]。除骨骼肌外，心肌也是鳶尾素的重要產(chǎn)生來源，心力衰竭可能會影響其水平。Li 等[10]發(fā)現(xiàn)射血分數(shù)保留的心力衰竭患者體內(nèi)鳶尾素水平明顯高于射血分數(shù)降低的心力衰竭患者。此外，體內(nèi)脂肪細胞可產(chǎn)生過多的游離脂肪酸，并沉積在骨骼肌纖維外引起線粒體功能障礙、活性氧增加與-氧化異常，活化后的脂質(zhì)還可在非儲存脂肪組織中引起脂肪毒性，這可能是心力衰竭、胰島素抵抗與肌肉衰減的共同通路之一[11]。隨著運動能力下降，鳶尾素產(chǎn)生減少引起脂肪組織堆積，脂肪細胞與促炎因子的相互作用，最終造成肌少癥性肥胖。

2 骨骼肌血流減少

慢性心力衰竭患者心排血量下降，導(dǎo)致骨骼肌血流量減少，毛細血管密度降低被認為是影響骨骼肌的質(zhì)量與功能的重要潛在因素之一。骨骼肌血流減少引起骨骼肌有氧代謝減弱，無氧糖酵解增強，進而影響骨骼肌肌纖維由富含線粒體的氧化性I 型肌纖維轉(zhuǎn)化成依賴無氧代謝的II 型肌纖維[12]。在慢性心力衰竭患者中還可觀察到微血管舒張能力的減弱使骨骼肌的氧氣輸送下降。SICAHF 研究項目對慢性心力衰竭患者進行了前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭患者中出現(xiàn)前臂和下肢反應(yīng)性充血血流量峰值與基線下降，這表明慢性心力衰竭患者更易引起內(nèi)皮功能受損，并且血管舒張能力降低對運動能力造成影響[13]。此外，由于中心靜脈壓增加而引起的灌注壓力梯度不足會加重組織缺血并促進乳酸積累，造成肌肉功能障礙[14]。

3 營養(yǎng)不良和厭食

慢性心力衰竭患者靜息狀態(tài)下能量代謝增加，導(dǎo)致機體能量處于負平衡狀態(tài)，嚴重的慢性心力衰竭患者由于胃腸道淤血常引起代謝紊亂與營養(yǎng)不足。慢性心力衰竭治療相關(guān)藥物（地高辛、受體阻滯劑、利尿劑）引起的惡心或味覺障礙也可能與患者營養(yǎng)不良有關(guān)[15]。厭食還與老年患者肌肉質(zhì)量、力量呈獨立相關(guān)[16]。Saitoh 等[17]對166 例慢性心力衰竭患者進行了厭食情況的評估，發(fā)現(xiàn)厭食癥在慢性心力衰竭患者中較為普遍，kaplan-meier 生存曲線分析提示厭食表現(xiàn)的患者死亡率也較高。目前研究發(fā)現(xiàn)補充氨基酸和蛋白質(zhì)的攝入對肌少癥有一定改善作用。Yoshimura 對44 例老年肌少癥患者進行8 周的營養(yǎng)干預(yù)，干預(yù)組服用富含亮氨酸的蛋白質(zhì)補充劑，而對照組不服用，同時兩組均進行低強度抗組訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組肌肉質(zhì)量、力量和軀體機能較對照組明顯改善[18]。

4 內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變

慢性心力衰竭患者肌肉衰減可能和體內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝相關(guān)的激素增加，以及合成相關(guān)激素減少有關(guān)。生長激素-胰島素樣生長因子-1（GH-IGF-1）軸是體內(nèi)合成蛋白質(zhì)的重要通路，研究發(fā)現(xiàn)肌少癥患者IGF-1、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號傳導(dǎo)途徑發(fā)生改變，且與肌肉質(zhì)量和功能下降有關(guān)[19]。慢性心力衰竭患者還可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液來進行代償，其中血管緊張素II 可以通過改變IGF-1 的信號傳導(dǎo)，增加細胞凋亡，加快骨骼肌內(nèi)蛋白質(zhì)的分解，并抑制骨骼肌干細胞的增殖[20]。肌肉生長抑制素（GDF-8）和激活素II B 受體結(jié)合可負調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量。有研究證實慢性心力衰竭小鼠中GDF-8 基因敲除的小鼠肌肉質(zhì)量明顯增加[21]，慢性心力衰竭患者血漿GDF-8 水平也被發(fā)現(xiàn)明顯升高[22]。慢性心力衰竭患者睪酮缺乏可導(dǎo)致肌肉功能下降和重量減輕，并且會選擇性地影響支撐體質(zhì)量的下肢肌肉的功能[23]。

5 炎癥

慢性心力衰竭患者機體炎癥狀態(tài)十分普遍。炎癥因子IL-6、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-等與肌肉質(zhì)量和功能下降相關(guān)[24]。肌少癥肥胖患者可能通過激活巨噬細胞、肥大細胞和T 細胞釋放炎癥因子，導(dǎo)致胰島素抵抗，增加脂肪量，進而促進肌少癥發(fā)展[25]。TNF-可通過激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）直接或間接作用于肌肉降解過程，導(dǎo)致肌少癥發(fā)生。IL-6 是一種可以促進TNF-產(chǎn)生，誘導(dǎo)肥胖相關(guān)胰島素抵抗的促炎細胞因子，其與膜結(jié)合受體結(jié)合后，通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MEK1）介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解使骨骼肌丟失[26]。近年來研究發(fā)現(xiàn)白細胞介素13（IL-13）通過白細胞介素131 受體直接作用于骨骼肌，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子Stat3 激活，使肌肉脂肪酸利用率增加，線粒體功能改善。Knudsen 等[27]發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)IL-13 水平隨著運動量增加而增加，同時發(fā)現(xiàn)IL-13 可增加氧化肌纖維的數(shù)量，改善線粒體呼吸功能，而IL-13-Stat3 軸受阻的小鼠骨骼肌脂肪酸氧化減弱，機體耐力降低。

6 氧化應(yīng)激

在慢性心力衰竭患者中多次檢測到線粒體功能異常，并且與活性氧/活性氮產(chǎn)生有關(guān)[28]。晚期慢性心力衰竭患者外周血單核細胞線粒體中ROS生成增高，并且與慢性心力衰竭嚴重程度和運動耐受能力相關(guān)[29]。在小鼠模型利用細胞溶質(zhì)抗氧化劑銅鋅超氧化物歧化酶（Cu-ZnSOD）重現(xiàn)了肌少癥，并表現(xiàn)出肌肉與神經(jīng)的損傷，這提示抗氧化劑在防治肌少癥中的可能性[30]。

7 心肌細胞釋放microRNA

慢性心力衰竭患者可能通過細胞外囊泡的形式，從受損的心肌細胞釋放microRNA進入血液循環(huán)，作用于骨骼肌并調(diào)控肌肉萎縮[31]。miR-1、miR-133、miR-208 和miR-499 被認為是可能影響肌肉質(zhì)量與肌肉功能的 miRNA。Kuwabara 等[32]發(fā)現(xiàn)在心血管疾病的患者心肌組織與血循環(huán)中 miR-1 和miR-133a 均升高。Latet 等[33]研究證實miR-155 與左心室重構(gòu)功能不良有關(guān)，且miR-150 參與新生血管生成，其機制與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、酪氨酸蛋白激酶Src 有關(guān)。酪氨酸蛋白激酶Src通過激活磷酸肌醇3 激酶/蛋白激酶B通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，在組織缺血的情況下激活一氧化氮合成酶（NOS），通過VEGF 誘導(dǎo)血管生成，而miR-150 可阻斷SRC 信號抑制因子1（SRCIN1）作用來增強Src 的效力[34]。Qiao 等[35]研究結(jié)果也證實心力衰竭患者miR-21-5p 水平較正常對照組下降，造成miR-21-5p抑制磷酸酯酶與張力蛋白同源物來增強蛋白激酶B活性功能減弱影響新生血管生成。老年肌少癥患者中miR-532-3p水平明顯下降，機制可能為TLR4、NFB 的NFKB1 亞基特異性結(jié)合miR-532的啟動子區(qū)域-3p來抑制其表達，從而引起凋亡基因（BAK1）上調(diào)[5]。目前對心肌細胞釋放的 microRNA 類型與不同microRNA 作用于骨骼肌的機制大多還未明確，仍需進一步探討與研究。

綜上所述，肌少癥與慢性心力衰竭在發(fā)病機制上互相聯(lián)系，并加重兩者的不良后果。目前對肌少癥的發(fā)病機制尚未完全明確，仍需進一步的深入研究。