劉宇峰，麥一峰

華法林的抗凝療效和安全性與其抗凝質(zhì)量密切相關(guān)，通常采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在抗凝目標(biāo)值范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）來評(píng)價(jià)抗凝質(zhì)量。國(guó)外指南建議針對(duì)口服華法林抗凝治療的患者，TTR 應(yīng)達(dá)到65%以上[1]，TTR 較高的患者可繼續(xù)使用華法林，對(duì)TTR 較差的患者建議改為非維生素K拮抗劑型口服抗凝藥（NOACs）[2]。如何辨別哪些患者在華法林抗凝治療中能有良好抗凝質(zhì)量，是臨床上的一個(gè)難題。2013 年Apostolakis 等[3]首次提出SAMe-TT2R2評(píng)分，用來評(píng)估華法林的抗凝質(zhì)量，進(jìn)而預(yù)測(cè)患者可否在法華林治療中受益，幫助識(shí)別抗凝不良的高?；颊?。本文對(duì)SAMe-TT2R2評(píng)分系統(tǒng)的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SAMe-TT2R2 評(píng)分的臨床應(yīng)用

使用華法林治療產(chǎn)生的抗凝效果受很多因素的影響，故SAMe-TT2R2評(píng)分系統(tǒng)將性別、年齡、既往病史、治療史、吸煙史及種族等因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。評(píng)分內(nèi)容：女性（1 分）；年齡＜60 歲（1 分）；既往病史合并下述疾?。? 種（1 分）：包括高血壓、糖尿病、冠心病或心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、卒中史、肺部疾病、肝腎疾?。恢委熓罚ㄊ褂孟嗷プ饔玫乃幬锶绨返馔?，1分）；2 年內(nèi)吸煙史（2 分）；非白種人（2 分），總分為8分。

SAMe-TT2R2評(píng)分0～2 分的患者表示華法林抗凝控制效果好，＞2 分的患者表示服用華法林不能獲得比較好的抗凝控制質(zhì)量[3]。SAMe-TT2R2評(píng)分可以幫助心房顫動(dòng)患者在華法林和NOAC之間的進(jìn)行決策選擇。越來越多的指南將SAMe-TT2R2作為推薦工具來預(yù)測(cè)華法林抗凝質(zhì)量和輔助華法林的治療決策，以達(dá)到最佳的抗凝控制[4-5]。西方多個(gè)國(guó)家己經(jīng)在不同患者群體中使用SAMe-TT2R2評(píng)分來評(píng)估和驗(yàn)證華法林在心房顫動(dòng)（瓣膜性和非瓣膜性）和靜脈血栓（肺血栓和深靜脈血栓）患者的抗凝控制效果。SAMe-TT2R2評(píng)分系統(tǒng)不僅可以有效預(yù)測(cè)TTR，還可以有效預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者的預(yù)后，并可以適度預(yù)測(cè)不良事件（如缺血性腦卒中、出血等）。

1.1 SAMe-TT2R2評(píng)分與TTR Proietti等[6]分析了3 665 例在SPORTIF 試驗(yàn)中接受華法林治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，發(fā)現(xiàn)SAMe-TT2R2評(píng)分與TTR 存在負(fù)性線性關(guān)系（P ＜0.001），即隨著SAMe-TT2R2評(píng)分分?jǐn)?shù)增加，TTR逐漸減低。SAMe-TT2R2評(píng)分＞2 分與TTR ＞65%（P=0.014）、TTR ＞70%（P=0.011）呈負(fù)相關(guān)。西班牙一項(xiàng)前瞻性多中心的心房顫動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果：SAMe-TT2R2評(píng)分0～2 分的患者平均TTR高于＞ 2 分的患者（61.9% vs 57.8%，P=0.044），即SAMe-TT2R2評(píng)分與TTR呈負(fù)相關(guān)[7]。澳大利亞一項(xiàng)納入3 954 例心房顫動(dòng)患者的研究中，根據(jù)SAMe-TT2R2評(píng)分分為0～1 分及≥2 分，兩組平均TTR 有顯著差異（80.9%vs 78.6%，P ＜0.05）[8]。一項(xiàng)納入了19 項(xiàng)研究的薈萃分析表明，SAMe-TT2R2評(píng)分能夠適度預(yù)測(cè)接受華法林治療的心房顫動(dòng)患者的抗凝質(zhì)量，C 指數(shù)在0.56～0.72[9]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)，SAMe-TT2R2評(píng)分的預(yù)測(cè)能力并不強(qiáng)。Alhmoud 等[10]納入295 例接受華法林治療的靜脈血栓栓塞患者，患者以阿拉伯血統(tǒng)為主（n%=59%），將SAMe-TT2R2評(píng)分分為0～1 分和≥2分兩組，將TTR≥70%定義為良好的抗凝質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)ROC曲線下面積為0.517，顯示預(yù)測(cè)能力較弱。分析導(dǎo)致C 指數(shù)差異較大的原因：（1）不同指南對(duì)于良好抗凝質(zhì)量的定義不同，有TTR≥60%、TTR≥65%，或者TTR≥70%；（2）SAMe-TT2R2評(píng)分的截值點(diǎn)不同，作者提出的截值點(diǎn)為1 分，而評(píng)分內(nèi)容中非白人占2 分，因此非白人種族的患者SAMe-TT2R2評(píng)分被過分高估，故多種族研究或以非白人為主的研究會(huì)提高截值點(diǎn)。目前多以1分或2 分作為截值點(diǎn)。

1.2 SAMe-TT2R2評(píng)分與不良臨床事件及預(yù)后 SAMe-TT2R2評(píng)分對(duì)不良臨床事件也有一定的預(yù)測(cè)能力。Kataruka 等[11]納入了1 943 例接受華法林治療的急性靜脈血栓栓塞患者進(jìn)行隊(duì)列分析，根據(jù)SAMe-TT2R2評(píng)分將患者分為3 組（0～1 分、2 分、＞2 分），定義TTR＜60%為抗凝質(zhì)量不佳，發(fā)現(xiàn)與低分值組（0～1分）比較，高分值組（＞2 分）患者中靜脈血栓栓塞的復(fù)發(fā)率增加（4.2/100 人×年vs 1.5/100 人×年，P=0.0003），而在ISTH定義的大出血事件方面，高分組比低分組發(fā)生的事件多，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.7/100 人× 年 vs 3.0/100 人× 年，P=0.43）。Chan 等[12]分析了1 428 例接受華法林治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，以SAMe-TT2R2評(píng)分進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)SAMe-TT2R2評(píng)分0～2 分的患者發(fā)生缺血性卒中的年風(fēng)險(xiǎn)比3 分、＞3 分的患者低（3.49%/年vs 4.56%/年vs 6.41%/年，P＜0.001），但隨著評(píng)分增加，卻沒有明顯的顱內(nèi)出血增加趨勢(shì)。Pastori 等[13]回顧性觀察了1 406 例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，平均隨訪31.3 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)發(fā)生心血管事件患者比未發(fā)生心血管事件患者有更高的SAMe-TT2R2評(píng)分（P=0.001），SAMe-TT2R2評(píng)分越高，心血管事件發(fā)生率越高（HR=1.331，P ＜0.001）。以上研究均提示SAMe-TT2R2評(píng)分與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加及缺血性卒中等不良事件有關(guān)。大出血發(fā)生概率少可能與抗凝治療過程中抗凝強(qiáng)度不足有關(guān)。

2 SAMe-TT2R2評(píng)分在我國(guó)應(yīng)用中的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

SAMe-TT2R2評(píng)分的臨床驗(yàn)證主要集中在西方國(guó)家，聚焦于白種人。我國(guó)心房顫動(dòng)男性患者評(píng)分最低為2 分，女性患者評(píng)分最低為3 分；如果以SAMe-TT2R2評(píng)分1 分或2 分作為截值，所有接受華法林治療的患者都將面臨華法林亞抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)。近些年來，隨著華法林基因組學(xué)的不斷完善，極大推動(dòng)了華法林精準(zhǔn)治療、個(gè)體化給藥的發(fā)展。臨床研究結(jié)果越來越多地證實(shí)華法林治療的個(gè)體間療效及不良反應(yīng)與其相關(guān)基因多態(tài)性密切相關(guān)[14]。因此有學(xué)者提出SAMe-TG2R2評(píng)分系統(tǒng)可用華法林相關(guān)基因型替換非白種人的變量。

3 華法林代謝酶的基因組學(xué)

不同人種的抗凝質(zhì)量及不良事件發(fā)生率有明顯差異。多項(xiàng)研究中表明，白種人的TTR 高于其他種族[15-16]。有研究表明CYP2C9、VKORC1 基因多態(tài)性與抗凝治療期間抗凝過度及出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能相關(guān)，具有單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)突變的患者出血概率是沒有突變患者的3 倍[17]。因此明確基因型對(duì)合理抗凝起到重要作用。

3.1 細(xì)胞色素酶P4502C9（CYP2C9）CYP2C9 是編碼細(xì)胞色素P450 家族酶2C9 蛋白的基因，其編碼的蛋白與華法林代謝酶活性有關(guān)，主要在肝臟和腸道中催化體內(nèi)多種內(nèi)、外源物質(zhì)。CYP2C9 基因具有高度的遺傳多態(tài)性，相關(guān)報(bào)道最多的為CYP2C9*1（野生型）、CYP2C9*2（突變型）、CYP2C9*3（突變型），CYP2C9 基因頻率分布存在明顯的種族差異，在歐洲人群中最為常見[18]。Dai 等[19]研究的我國(guó)2 127 例漢族患者中，顯示CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 的出現(xiàn)頻率分別為94.48%、0.14%，2.94%。而另一篇研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9*2、CYP2C9*3的突變率分別為0.1%、4.73%[20]。酶的活性由野生型的等位基因決定，野生型的CYP2C9*1 編碼的蛋白具備正常酶代謝的活性，而突變型的酶活性則相對(duì)降低。Bader 等[21]納入150 例口服華法林卡塔爾患者的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C9*2 或CYP2C9*3 基因患者華法林周維持劑量低于未攜帶該基因患者周維持劑量。

3.2 維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1（VKORC1）VKORC1 編碼的蛋白是維生素K 依賴性凝血因子生成的限速酶，同時(shí)也是華法林的作用靶點(diǎn)。VKORC1 基因的一個(gè)SNP（VKORC1-1639）的基因型分布（GG、AG、AA）具有一定的種族特征，其中白種人VKORC1-1639AA等位基因頻率明顯低于亞洲人種，其AA、GG、AG 的分布頻率分別為14%、47%、39%，而我國(guó)漢族人群則分別為80%、18%、2%[22]。研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人種中VKORC1-1639AA基因型分布頻率表現(xiàn)為地區(qū)由東向西逐漸遞減[23]。攜帶VKORC1-1639GG野生型患者所需的華法林劑量比攜帶VKORC1-1639AA純合突變型患者所需的劑量要更多[24]。上述研究可以很好地解釋不同人種、不同地域的個(gè)體對(duì)于華法林劑量需求不同。明確華法林代謝酶基因的多態(tài)性可以對(duì)患者使用華法林的劑量做出指導(dǎo)，不同于SAMe-TT2R2評(píng)分系統(tǒng)的作用。

4 SAMe-TT2G2 評(píng)分

SAMe-TT2G2評(píng)分于2017 年由Liu等[25]首次提出，其研究將基因型為CYP2C9*1*1+VKORC1-1639GG、CYP2C9*1*1+VKORC1-1639GA、CYP2C9*3*3+VKORC1-1639AA 定義為華法林非最佳應(yīng)答患者，有上述基因型的患者SAMe-TT2G2評(píng)分增加2 分。并將TTR≥70%定義為良好的抗凝質(zhì)量。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SAMe-TT2G2評(píng)分與TTR 呈負(fù)相關(guān)，TTR 隨著SAMe-TT2G2評(píng)分的增加而逐漸降低（P=0.001）。SAMe-TT2G2評(píng)分也顯示出良好的預(yù)測(cè)能力，C 指數(shù)為0.67（95%CI 0.63～0.70，P＜0.001），相比于SAMe-TT2R2評(píng)分的C指數(shù)為0.60（95%CI 0.56～0.64，P=0.01）。SAMe-TT2G2評(píng)分為0～ 1 分的患者將有 69%的機(jī)會(huì)TTR≥70%，而如果 SAMe-TT2G2評(píng)分≥2 時(shí)TTR≥70%的機(jī)會(huì)有46%。SAMe-TT2G2評(píng)分≥2 分患者華法林抗凝不良（TTR ＜70%）的OR 值為2.64（95%CI 1.44～4.87，P=0.002），SAMe-TT2G2評(píng)分≥3 分患者的OR 值為2.85（95%CI 1.58～ 5.13，P=0.001）。與SAMe-TT2G2評(píng)分為0～1 分的患者相比，SAMe-TT2G2評(píng)分≥2 分的患者大出血（HR=4.91，95%CI 1.03～ 23.37，P=0.04）和全部出血（HR=1.93，95%CI 1.14～3.25，P=0.01）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。類似的還有2020 年的一項(xiàng)前瞻性研究：379 例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，SAMe-TT2G2評(píng)分0～2 分與＞2 分的相比，TTR 顯著降低（60.65%vs 51.05%，P=0.002）[26]。在SAMe-TT2R2基礎(chǔ)上進(jìn)行修改的SAMe-TT2G2評(píng)分，通過刪除白種人變量，增加華法林基因型變量，似乎更加適合不同種族心房顫動(dòng)患者對(duì)華法林良好抗凝質(zhì)量的預(yù)測(cè)，同時(shí)SAMe-TT2G2評(píng)分對(duì)華法林相關(guān)的大出血事件也有很高的預(yù)測(cè)性。

5 小結(jié)與展望

SAMe-TT2R2評(píng)分主要在西方國(guó)家為白種人建立，并在白種人中世界得到驗(yàn)證的一種臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，主要用于華法林治療后的用藥指導(dǎo)，對(duì)于TTR及預(yù)后有良好的預(yù)測(cè)作用。而目前的研究發(fā)現(xiàn)SAMe-TT2R2評(píng)分系統(tǒng)并不適合其他種族人群，如亞洲人；另外，CYP2C9、VKORC1 基因多態(tài)性能解釋不同患者對(duì)華法林劑量的需求不同，且基因多態(tài)性還可以解釋種族差異，所以通過添加用于替換種族差異的基因型因素來修改SAMe-TT2R2評(píng)分，可能更加適合國(guó)內(nèi)患者。但是目前的相關(guān)研究較少，需要更多的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。