程俊銘，鮮印，何明，呂小東，戢薪如，任亦星

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院胃腸外一科，四川 南充 637000； 2.川北醫(yī)學院肝膽胰腸研究所，四川 南充 637000)

目前肥胖已成為一個主要的公共健康問題。糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，除遺傳因素外，生活條件改善導致的肥胖是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要環(huán)境因素[1]。預計到2040年，世界糖尿病患者人數(shù)將達到6.4億，且90%以上是T2DM，亞洲人群體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)普遍偏低，當BMI>24 kg/m2時，代謝綜合征(高血糖、高血壓、高血脂)的患病風險顯著增加，此時胰島β細胞功能可能已經(jīng)開始惡化，這導致低BMI的T2DM患者同樣出現(xiàn)代謝性疾病[2]。目前T2DM的治療方式主要有健康教育、飲食控制、運動、藥物等手段，短期內(nèi)上述療法有一定效果，但由于糖尿病藥物治療費用高、不良反應多、需終身服藥等不足以及患者對健康教育、飲食控制、運動等控制血糖的方式依從性差，患者血糖難以控制[3]。與保守治療相比，代謝手術(shù)治療低BMI的T2DM具有術(shù)后血糖下降明顯、穩(wěn)定維持，且不需要額外服用糖尿病藥物等優(yōu)勢[4]。但現(xiàn)有的臨床指南并不支持對低BMI的T2DM患者行代謝手術(shù)治療?，F(xiàn)就代謝手術(shù)治療低BMI的T2DM的研究進展予以綜述。

1 代謝手術(shù)的發(fā)展

代謝手術(shù)起源于20世紀50年代的歐美國家，Henrikson在當時提出小腸切除術(shù)可作為治療肥胖的假設(shè)，并對1名肥胖婦女進行了小腸切除術(shù)，由此開啟了代謝手術(shù)治療肥胖癥的歷史[5]。1967年，Mason和Ito[6]將胃體上部1/3橫行離斷，胃和空腸進行環(huán)形吻合，意外獲得了減重的效果。Alden[7]將這種環(huán)形吻合術(shù)改良為Roux-en-Y胃空腸吻合術(shù)，是較為早期的Roux-en-Y胃旁路手術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)，后期又將胃縮小成一個容積為15～30 ml的小胃袋，并將小胃袋與空腸吻合，使食物繞過95%的胃、十二指腸、近端空腸，逐漸演變成較為成熟的RYGB。1993年，Marceau切除胃大彎側(cè)3/4的胃體積，形成一管狀殘胃，并離斷十二指腸，將其近端與回腸吻合，這種術(shù)式被稱之為十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)[8]。袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)最初被用于肥胖患者行十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)前的前期處理措施，后來發(fā)現(xiàn)單獨的SG后也能達到理想的減重效應，所以逐漸推廣應用[9]。目前RYGB和SG是治療肥胖癥的主流手術(shù)，在臨床上廣泛應用。

2 代謝手術(shù)治療T2DM的現(xiàn)狀

1995年，Pories等[10]首次報道糖耐量減低或診斷為T2DM的病態(tài)肥胖患者行RYGB后，血糖、胰島素及糖化血紅蛋白水平恢復正常，并能長時間維持。Buchwald等[11]報道135 246例肥胖合并T2DM的患者行代謝手術(shù)后78.1%的患者完全緩解，86.6%的患者改善或緩解。2007年在意大利羅馬舉行的糖尿病外科手術(shù)峰會上制訂了世界上第一個T2DM外科手術(shù)治療指南[12]。2009年，美國糖尿病學會在T2DM治療指南中正式將代謝手術(shù)列為肥胖伴T2DM的措施之一。2010年，代謝手術(shù)寫入中國T2DM治療指南[13]。目前代謝手術(shù)在高BMI的T2DM人群中廣泛應用，是一種安全有效的治療方法，與藥物干預相比，代謝手術(shù)能有效地改善患者血糖水平，使患者血糖達到長期緩解的目的[14-15]。隨著對代謝手術(shù)的不斷探索及研究，目前糖尿病臨床指南指出BMI≥32.5 kg/m2的T2DM患者建議積極手術(shù)治療；27.5 kg/m2≤BMI<32.5 kg/m2的T2DM患者推薦行手術(shù)治療；而25 kg/m2≤BMI<27.5 kg/m2的T2DM患者，經(jīng)過改變生活方式及內(nèi)科治療難以控制，且存在兩項代謝綜合征組分或存在合并癥，則慎重選擇手術(shù)治療，不推薦代謝手術(shù)作為常規(guī)治療方案，僅用于臨床研究[16]。代謝手術(shù)在低BMI的T2DM患者中的臨床效果證據(jù)不足，且患者在代謝手術(shù)后可能存在體重下降過多所致的營養(yǎng)不良等問題。

鑒于代謝手術(shù)后體重大幅降低對低BMI的T2DM患者的臨床結(jié)局尚不明確，探索代謝手術(shù)在低BMI的T2DM患者中的臨床療效及安全性對于促進代謝外科的發(fā)展具有重要意義。

3 代謝手術(shù)在低BMI的T2DM中的應用

3.1低BMI的T2DM患者的術(shù)式選擇 SG是目前代謝手術(shù)治療肥胖的主流術(shù)式，主要用于肥胖合并糖尿病病情相對較輕或僅有胰島素抵抗的患者。SG可明顯縮小胃體積，術(shù)后殘留的小胃囊可導致快速的胃排空和加速的腸蠕動，進而通過觸發(fā)激素調(diào)節(jié)機制調(diào)節(jié)血糖代謝[17]。雖然SG和RYGB均能發(fā)揮降血糖的作用[18]，但RYGB術(shù)式經(jīng)典、療效顯著，較為常用，通過曠置部分小腸，使食物繞過小腸上段，改變正常的胃腸道生理結(jié)構(gòu)，而胃腸道作為人體最大的內(nèi)分泌器官，這種變化對改變胃腸道的內(nèi)分泌狀態(tài)有重要影響[19]。因此，RYGB對于糖尿病病情嚴重以及合并有代謝綜合征的患者是較好的選擇，在代謝手術(shù)改善代謝性疾病中占有重要地位，目前推薦將RYGB應用于低BMI的T2DM患者的治療[20]。

3.2代謝手術(shù)治療低BMI的T2DM的療效 目前關(guān)于代謝手術(shù)在低BMI的T2DM中的研究報道較少，但均得出了積極的結(jié)果。Wang等[21]納入78例接受RYGB的T2DM患者，并以BMI=27.5 kg/m2為界將其分為兩組進行對比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2年后BMI>27.5 kg/m2組(38例)和BMI<27.5 kg/m2組(40例)的臨床完全緩解率分別為52.63%和35%，差異無統(tǒng)計學意義。Gong等[22]研究發(fā)現(xiàn)，BMI<28 kg/m2的T2DM患者LRYGB術(shù)后6個月的空腹血糖、C肽、空腹胰島素、糖化血紅蛋白水平均顯著低于術(shù)前，且所有患者的胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)均高于術(shù)前，血糖代謝相關(guān)指標逐漸向正常轉(zhuǎn)變。吳壯煒等[23]研究發(fā)現(xiàn)，BMI<27.5 kg/m2的患者術(shù)后血糖改善，且3年后血漿三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白水平均低于術(shù)前。此外，有研究報道，低BMI患者代謝手術(shù)后血糖恢復正常、血脂水平改善，且術(shù)后未再服用降壓藥物[24]。低BMI的T2DM患者雖然發(fā)生肥胖相關(guān)合并癥的風險較低，但代謝手術(shù)在低BMI的T2DM患者中的療效與高BMI的T2DM相當，術(shù)后不僅可改善患者血糖，還可改善血脂、血壓。因此，代謝手術(shù)不僅可以減重，還能改善機體代謝狀態(tài)，從而達到治療代謝相關(guān)疾病的目的。

3.3代謝手術(shù)治療低BMI的T2DM的安全性 低BMI患者雖然超重，但并未被定義為肥胖，在進行RYGB后可能因腸道解剖改變導致的營養(yǎng)吸收障礙而使體重過度下降出現(xiàn)營養(yǎng)不良等并發(fā)癥。Baskota等[25]的薈萃分析顯示，低BMI患者的主要手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為6.2%，包括腸梗阻、腸穿孔和腹腔內(nèi)出血。其中早期手術(shù)并發(fā)癥(<30 d)發(fā)生率為3.4%，包括胃腸道漏(瘺)、胃腸道出血、尿路感染、肺炎和切口感染，隨訪21.7個月后一些患者出現(xiàn)晚期并發(fā)癥，包括長期腹瀉、痛風發(fā)作、長期嘔吐、尿路感染或真菌性食管炎，但納入的研究中均未報告死亡病例。而有報道指出，肥胖合并T2DM的RYGB早期并發(fā)癥發(fā)生率為4.8%，病死率為0.2%[26]。上述結(jié)果表明，低BMI的T2DM患者行代謝手術(shù)是安全、可靠的，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相對高BMI的T2DM患者并未升高[27]。

綜上，代謝手術(shù)可顯著緩解低BMI的T2DM患者的血糖水平，同時降低血脂水平，預防代謝綜合征的發(fā)生。其短中期的代謝益處十分明確，但需要長期、高效、嚴謹?shù)呐R床隨機對照試驗評估其安全性和有效性。

4 代謝手術(shù)治療低BMI的降糖機制

4.1代謝手術(shù)改善血糖與BMI無關(guān) 目前研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在接受RYGB治療后幾天即可停止注射胰島素或口服降血糖藥物，血糖控制效應發(fā)生在體重下降前，在術(shù)后體重沒有顯著下降的情況下就能達到抗糖尿病的效果[28]。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，RYGB、SG和十二指腸空腸旁路術(shù)對非肥胖T2DM大鼠均有降糖效果[29]。Zhou等[30]對非肥胖的GK大鼠行RYGB后發(fā)現(xiàn)大鼠的胰島β細胞增生，胰島素抵抗恢復。上述研究表明，代謝手術(shù)對單純的T2DM仍具有降糖作用，但降糖機制與體重下降無關(guān)，可能與改變機體內(nèi)分泌以及調(diào)節(jié)機體代謝狀態(tài)相關(guān)。

4.2代謝手術(shù)的非BMI降糖機制

4.2.1前腸學說 Naeem等[31]發(fā)現(xiàn)RYGB后食物繞過前腸，結(jié)果葡萄糖代謝改善和胰島素釋放增加等，因此提出前腸假說理論。該理論認為前腸曠置是RYGB后快速改善T2DM的機制，在十二指腸和空腸近端存在某種抑制腸腔分泌促胰液素的物質(zhì)，而RYGB避免了食物從“前腸”通過，減少了抑制胰島素合成及激素的分泌，進而改善胰島素抵抗及葡萄糖代謝。Patel等[32]的動物模型證實，兩組自發(fā)糖尿病大鼠分別行十二指腸空腸旁路術(shù)以及胃空腸造口術(shù)(食物能夠快速到達空腸遠端，但仍可以進入十二指腸)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)行十二指腸空腸旁路術(shù)治療的大鼠葡萄糖耐量顯著改善，行胃空腸造口術(shù)的大鼠葡萄糖耐量無變化，因此提出了十二指腸可能分泌“抗腸促胰島素”因子而改變血糖的假說。

4.2.2后腸學說及腸道激素變化 后腸學說認為代謝手術(shù)(RYGB)后，營養(yǎng)物質(zhì)繞過近端小腸而迅速轉(zhuǎn)移到遠端小腸，可能改變某些腸道激素(如GLP-1、肽YY、饑餓素)的分泌，而這些腸道激素具有調(diào)節(jié)食欲以及改善糖代謝的作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)后血漿肽YY、GLP-1水平上升，饑餓素水平下降[34]。GLP-1由胰島β細胞分泌，是一種由30個氨基酸殘基組成的肽激素，源于胰高血糖素原翻譯后加工，是已知作用最強的降血糖素[35]。GLP-1的主要生理功能是刺激胰島素釋放以響應營養(yǎng)攝入，增強胰島素生物合成，減緩胃排空、增加飽腹感、抑制誘導葡萄糖依賴性胰高血糖素分泌、刺激胰島β細胞增殖、抑制胰島β細胞凋亡等作用[36]。肽YY是一種由遠端胃腸道的L細胞合成的含有36個氨基酸殘基的多肽，能調(diào)節(jié)食欲和體重，增強胰島素誘導的葡萄糖處理，改善血糖穩(wěn)態(tài)[37]。饑餓素是一種具有獨特促食欲特性的含有28個氨基酸殘基的多肽，其來源于前饑餓素，主要由胃底的P/D1細胞和胰腺的ε細胞產(chǎn)生，其次是小腸[38]。饑餓素能調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖的輸出，抑制胰島素敏感激素脂聯(lián)素分泌，在磷脂酰肌醇-3-激酶水平上阻斷肝臟胰島素信號，并抑制胰島素分泌，這些作用均會導致血糖水平急劇升高，SG后胃組織減少的同時饑餓素的絕對分泌減少[39]，有利于改善術(shù)后葡萄糖穩(wěn)態(tài)[40]。目前還有學者提出，SG后切斷的迷走神經(jīng)能減弱饑餓素的促食欲作用，增加肽YY、GLP-1的厭食效應，這也有助于緩解術(shù)后T2DM患者病情[41]。

4.2.3膽汁酸及腸道菌群的變化 據(jù)報道，RYGB后肥胖患者血漿膽汁酸水平顯著升高，且膽汁酸水平與餐后血糖呈負相關(guān)，與GLP-1的分泌量呈正相關(guān)，表明膽汁酸可能在代謝手術(shù)后改善葡萄糖代謝[42]。膽汁酸是膽固醇衍生的代謝產(chǎn)物，膽汁酸可通過與多個器官中的核激素法尼酯X受體和G蛋白偶聯(lián)受體5結(jié)合而成為控制葡萄糖、脂質(zhì)及能量代謝的關(guān)鍵信號分子，通過調(diào)節(jié)腸道降血糖素的分泌、肝糖異生、糖原合成、能量消耗、腸道微生物組分構(gòu)型改善血糖[43]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿膽汁酸的升高和膽汁酸成分的改變與微生物群的組成變化有關(guān)，在RYGB后個體腸道微生物群中細菌種類及分布發(fā)生變化影響膽汁酸合成的法尼酯X受體通路，使血漿膽汁酸水平升高[44]。代謝手術(shù)后擬桿菌種類增加，在宿主腸道內(nèi)分解糖類產(chǎn)生短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸通過G蛋白偶聯(lián)受體5途徑促進GLP-1及肽YY的分泌，從而調(diào)控血糖代謝[45]。

4.2.4鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-dependent glucose cotransporter，SGLT)的變化 SGLT是腸腔中葡萄糖吸收的重要膜蛋白，以主動轉(zhuǎn)運方式將葡萄糖轉(zhuǎn)入細胞[46]。SGLT1是該家族中的重要成員，主要分布于近端小腸，參與機體葡萄糖吸收，從十二指腸到回腸中呈現(xiàn)從高到低的濃度梯度分布，在維持血糖平衡中起重要作用[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)后血糖改善可能與術(shù)后SGLT1的表達改變有關(guān)，正常大鼠在RYGB后膽胰支中SGLT1分布發(fā)生改變，葡萄糖轉(zhuǎn)運能力下降，葡萄糖攝取減少，推測RYGB后由于營養(yǎng)物質(zhì)繞過十二指腸及近端空腸，SGLT1結(jié)合轉(zhuǎn)運的葡萄糖減少，血漿葡萄糖水平降低，促使血糖改善[48]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SG后小鼠腸道中的SGLT3表達減少，推測SGLT3可能在腸腔中作為感受器，下調(diào)SGLT1表達，降低血漿葡萄糖水平，在血糖代謝中發(fā)揮作用[49]。

5 展 望

糖尿病屬于慢性代謝性疾病，病程長，對身體各組織和器官危害較大。代謝手術(shù)已成為T2DM的有效治療手段，但由于傳統(tǒng)觀念的影響，以及代謝手術(shù)在低BMI的T2DM中的有效性、安全性缺乏長期的高質(zhì)量臨床研究，大眾對于代謝手術(shù)的認識仍處于初級階段。目前在糖尿病病情嚴重并伴有代謝綜合征，且內(nèi)科治療糖尿病效果欠佳的情況下，代謝手術(shù)可能是低BMI的T2DM患者最佳的治療方式。但在施行手術(shù)的同時臨床醫(yī)師不僅要觀察患者血糖緩解情況，還應關(guān)注低BMI患者術(shù)后是否出現(xiàn)體重過度降低而導致的營養(yǎng)不良等長遠期并發(fā)癥。未來探索代謝手術(shù)的降糖機制，有利于發(fā)現(xiàn)更多糖尿病的治療靶點，以促進糖尿病的臨床治愈，提高患者的生活質(zhì)量。