郝建云，鐘雪梅

(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100020)

蛋白丟失性胃腸病(protein-losing gastroinentero-pathy，PLG)是一種由多種病因所致的血清蛋白迅速丟失至腸腔，繼而引發(fā)以低蛋白血癥、水腫為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病，部分病例還可出現(xiàn)胸腔積液、心包積液及腹水等。PLG的發(fā)病率和流行率尚不清楚，其可影響任何年齡、種族或性別人群，無(wú)特定發(fā)病人群。1947年，Ménétrier病患者胃內(nèi)白蛋白丟失過(guò)多被提出，至今PLG已經(jīng)在60多種情況下被觀察到，包括克羅恩病、乳糜瀉、腸道感染等胃腸道疾病和大量的非腸道疾病(心臟、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病等)。單純累及胃部導(dǎo)致PLG的疾病主要有急性病毒性胃炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性細(xì)菌性胃炎、梅內(nèi)特里爾氏病等[1-2]。PLG是一種復(fù)雜、相對(duì)常見的表現(xiàn)，它發(fā)生在各種胃腸道及非胃腸道疾病狀態(tài)下，但是許多臨床醫(yī)師并沒有意識(shí)到PLG的存在，或者沒有意識(shí)到通過(guò)檢測(cè)α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，A1AT)清除率診斷和量化PLG，可見PLG并非一種疾病，而是一種“默默地”使多種疾病復(fù)雜化的現(xiàn)象。PLG的治療多集中于潛在的病因治療，只有極少數(shù)情況下(如在腸道淋巴管擴(kuò)張術(shù)或Fontan手術(shù)后)針對(duì)PLG進(jìn)行治療。目前，人們對(duì)PLG的認(rèn)識(shí)普遍缺乏，現(xiàn)對(duì)兒童PLG的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷及其治療進(jìn)展予以綜述。

1 兒童PLG的診斷

1.1病理生理學(xué)及病因 正常胃腸道不會(huì)大量參與血漿蛋白質(zhì)的分解代謝，僅有約10%的白蛋白和γ球蛋白的正常更替與胃腸道相關(guān)[3]。血漿蛋白質(zhì)進(jìn)入胃腸道后會(huì)迅速降解為氨基酸，并被重新吸收進(jìn)入門靜脈循環(huán)。當(dāng)胃腸道丟失的蛋白質(zhì)超過(guò)機(jī)體合成的蛋白質(zhì)時(shí)可發(fā)生低蛋白血癥，進(jìn)而引發(fā)PLG。從PLG的病理生理學(xué)角度分析，血漿蛋白質(zhì)可通過(guò)以下機(jī)制漏入腸道[4]：①炎性滲出。黏膜損傷可導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的體液穿過(guò)糜爛上皮滲出，而黏膜受累程度通常與蛋白質(zhì)丟失程度相關(guān)。②黏膜通透性增加。胃、小腸和結(jié)腸的黏膜完整性改變可導(dǎo)致蛋白質(zhì)漏入胃腸道腔內(nèi)，引起胃腸道炎癥和糜爛，黏膜損傷致其通透性增加，血清蛋白過(guò)度漏入腸道，導(dǎo)致蛋白質(zhì)重吸收不良，引發(fā)低蛋白血癥。③淋巴液從腸道丟失。肉芽腫或腫瘤累及淋巴系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)先天性異?；蜢o脈淤滯性疾病(如充血性心力衰竭或縮窄性心包炎)所致淋巴管阻塞可以導(dǎo)致淋巴管壓力升高。淋巴管壓力升高可引起乳糜微粒和脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)吸收減少、再循環(huán)進(jìn)入外周循環(huán)的腸道淋巴細(xì)胞減少，以及淋巴液漏入腸腔[5]。在PLG患兒中，血清蛋白質(zhì)漏入胃腸道與其分子量無(wú)關(guān)。除血清白蛋白外，其他血清成分也可經(jīng)胃腸道丟失，包括微量元素、鐵和脂質(zhì)等。若腸道蛋白質(zhì)的凈丟失程度超過(guò)了肝臟合成某些特定蛋白質(zhì)的能力，則發(fā)生低蛋白血癥。PLG患兒肝臟合成蛋白的能力通常正?；騼H輕度增加。因此，蛋白質(zhì)經(jīng)胃腸道丟失會(huì)引起分解、代謝速率慢的血清蛋白(如血清白蛋白、IgA、IgG和IgM)水平下降，而更替速率較快的血清蛋白(如IgE和胰島素)水平幾乎保持不變。

從PLG病因?qū)W角度來(lái)看，引起血清蛋白從胃腸道過(guò)量丟失的疾病主要為以下三組[6]：①原發(fā)性糜爛性或潰瘍性胃腸道疾病，包括炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和未定型的炎性腸病等)、胃/十二指腸的糜爛或潰瘍、胃腸道惡性腫瘤、感染性腸炎、移植物抗宿主病等。丁雪麗等[7]報(bào)道了1例以PLG為首發(fā)表現(xiàn)的緩癥鏈球菌感染后的急性化膿性胃炎。蘇藝勝等[8]曾報(bào)道1例潰瘍性結(jié)腸炎合并PLG及多發(fā)血栓。②非糜爛性或非潰瘍性胃腸道疾病，此類疾病的特點(diǎn)為腸道黏膜完整，但腸道黏膜對(duì)蛋白質(zhì)的通透性明顯增加，主要包括嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、變態(tài)反應(yīng)性疾病、乳糜瀉、混合結(jié)締組織病、腸道感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[9-10]。楊峰等[11]曾報(bào)道1例男性系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并PLG；Zhu等[12]曾報(bào)道1例嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎合并PLG。此外，Parisi等[13]也曾報(bào)道1例6月齡嬰兒腸道輪狀病毒感染后的PLG。③引起間質(zhì)壓力升高或淋巴阻塞的疾病，如小腸淋巴管擴(kuò)張癥、右心衰竭、縮窄性心包炎、先天性心臟病、肝硬化門靜脈高壓性胃病、肝靜脈流出障礙、腸系膜結(jié)核或結(jié)節(jié)病、淋巴瘤和胸腔導(dǎo)管阻塞等[14-16]。王洪麗等[17]對(duì)22例慢性腹瀉合并PLG患兒的研究顯示，PLG的主要病因?yàn)檠仔阅c病、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、過(guò)敏性胃腸病。而劉艷等[18]總結(jié)的兒童PLG的病因主要為原發(fā)性腸淋巴管擴(kuò)張癥、克羅恩病、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性紫癜等。由此可見，引起PLG的病因多種多樣，需認(rèn)真予以甄別。

1.2臨床特征 PLG的臨床特征取決于其潛在病因，基礎(chǔ)病因不同，PLG的臨床表現(xiàn)差異較大。血清蛋白丟失可致毛細(xì)血管腫脹、壓力降低，體液從毛細(xì)血管滲出到皮下組織，導(dǎo)致外周性水腫(最常見的臨床表現(xiàn))，若外周性水腫由受累肢體的淋巴管異常所致，病變可能不對(duì)稱，呈非凹陷性水腫；若外周性水腫由低白蛋白血癥所致，則呈凹陷性水腫。部分患兒因癥狀性胸腔積液或腹水而表現(xiàn)為漸進(jìn)性呼吸困難或無(wú)痛性腹部膨隆，還可因黃斑水腫導(dǎo)致可逆性失明。既往有小腸/結(jié)腸基礎(chǔ)疾病病史的患兒可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉、脂肪瀉等消化道癥狀。小腸淋巴管擴(kuò)張癥患兒則出現(xiàn)水腫、間歇性/持續(xù)性腹瀉、體重減輕、腹脹、惡心和嘔吐，部分會(huì)出現(xiàn)脂肪瀉表現(xiàn)。對(duì)47例小腸淋巴管擴(kuò)張癥患兒的研究顯示，水腫(94%)、腹瀉(89%)、合并感染(74%)及腹水(64%)為主要臨床表現(xiàn)，且合并貧血、體重減輕及嘔吐較多見，而腹脹、腹痛、胸腔積液及心包積液等較少出現(xiàn)[19-20]。因心臟疾病導(dǎo)致的PLG患兒可出現(xiàn)心力衰竭的表現(xiàn)，如凹陷性水腫、頸靜脈壓升高、胸腔積液及呼吸急促。血清淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白的丟失導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，機(jī)會(huì)性感染易頻繁發(fā)生。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查及結(jié)果 臨床大多數(shù)PLG可通過(guò)詳細(xì)的病史采集、規(guī)范的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查確診[5]。需要對(duì)初步疑診PLG的患兒行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，如全血常規(guī)及細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、血清生化(包括肝腎功能)檢查、乳糜瀉血清學(xué)檢查及自身抗體等；此外，還應(yīng)行糞便檢查(糞便中查找蟲卵及寄生蟲、便培養(yǎng)及艱難梭菌毒素篩查等)，評(píng)估有無(wú)脂溶性維生素缺乏。對(duì)于無(wú)癥狀患兒，通過(guò)完善腹部影像學(xué)檢查識(shí)別基礎(chǔ)病因，如仍無(wú)法確定病因，可進(jìn)一步在電子胃鏡、電子結(jié)腸鏡下進(jìn)行內(nèi)鏡下評(píng)估，如疑似小腸病因者，可行膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡檢查。

PLG患兒血清白蛋白、免疫球蛋白(如IgA、IgM、IgG)、纖維蛋白原、轉(zhuǎn)鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白及膽固醇等水平下降?；純阂部梢蛐∧c的基礎(chǔ)疾病(原發(fā)性/繼發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥、小腸克羅恩病、乳糜瀉等)而出現(xiàn)脂溶性維生素(維生素A、D、E、K)缺乏。

1.4診斷方法 對(duì)于以水腫、低血清白蛋白血癥為主要臨床表現(xiàn)的患兒，如無(wú)其他明顯原因所致蛋白質(zhì)丟失(如蛋白尿)、蛋白質(zhì)合成不足(如肝病)及蛋白質(zhì)供應(yīng)不足(如蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良)的證據(jù)，應(yīng)考慮PLG的可能[6]。PLG患者的蛋白質(zhì)丟失與蛋白質(zhì)的分子量無(wú)關(guān)，故丟失的血清蛋白同時(shí)包括白蛋白及球蛋白，若僅血清白蛋白水平降低，而血清球蛋白水平正常，應(yīng)排除PLG的可能。目前我國(guó)對(duì)于PLG的診斷多采用排除性診斷，即在排除其他引起低蛋白血癥疾病的基礎(chǔ)上診斷[21]。而國(guó)外的研究學(xué)者多采用血清A1AT清除率[18]或99Tcm標(biāo)記的人血清白蛋白核素顯像[22]診斷PLG。

1.4.1A1AT清除率 A1AT是肝臟合成的一種糖蛋白，是α1-球蛋白的主要成分之一，因其分子量高于白蛋白，故不能被腸腔內(nèi)的蛋白水解和降解，仍以原形經(jīng)糞便排泄[23]。糞便中A1AT的正常排泄率<2.6 mg/g，相當(dāng)于小腸清除率<13 ml/d[23-24]。A1AT清除率升高(>27 ml/d)提示胃腸道內(nèi)蛋白丟失增加，高度提示PLG。測(cè)定A1AT清除率[6]需采集24 h糞便樣本以及血清樣本，以便同時(shí)測(cè)定糞便及血漿A1AT水平。

A1AT清除率=(糞便量)×(糞便中A1AT濃度)/

(血清A1AT濃度)

在應(yīng)用上述公式計(jì)算時(shí)應(yīng)注意：①任何病因引起的腹瀉，A1AT清除率均增加，故腹瀉患者A1AT清除率>56 ml/d作為A1AT清除率判斷標(biāo)準(zhǔn)閾值更準(zhǔn)確。②胃酸增加，pH值降低，導(dǎo)致血漿A1AT降解增加，故對(duì)疑有肥厚性分泌性胃病或存在胃腸道蛋白質(zhì)明顯丟失，但A1AT清除率正常的患兒，應(yīng)首先給予抑酸治療，繼而測(cè)定A1AT清除率。③消化道出血會(huì)導(dǎo)致A1AT清除率顯著升高[23-25]。此外，24 h糞便A1AT清除率與糞便體積相關(guān)，故需采集所有糞便進(jìn)行測(cè)量，臨床不易操作，故此法較少采用。

1.4.2核素影像學(xué) 除A1AT清除率外，核素影像學(xué)檢查亦有助于PLG的診斷，如99Tcm標(biāo)記的血清白蛋白顯像、51Cr標(biāo)記的白蛋白清除(被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn))等尤其適用于A1AT清除率無(wú)法測(cè)量或疑診PLG的患兒，并可輔助確定血清蛋白丟失的受累腸段。其中，99Tcm標(biāo)記的白蛋白顯像是國(guó)內(nèi)診斷PLG的常用方法。據(jù)報(bào)道，99Tcm蛋白顯像診斷PLG的靈敏度為87%，特異度為62%，具有較高的應(yīng)用價(jià)值[26]。倪紫微等[27]報(bào)道了15例經(jīng)99Tcm標(biāo)記血清白蛋白顯像診斷PLG患者的資料，其基礎(chǔ)病因分別為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(7例)、糜爛性胃炎/十二指腸炎/非特異性腸炎(6例)，未分化性結(jié)締組織病及腸結(jié)核(各1例)。郭姝等[20]報(bào)道，25例在北京兒童醫(yī)院就診并行99Tcm標(biāo)記血清白蛋白顯像檢查的小腸淋巴管擴(kuò)張癥患兒均存在腸蛋白丟失。由此可見，99Tcm標(biāo)記血清白蛋白顯像是PLG的重要診斷手段，但其亦存在不足之處：①存在消化道活動(dòng)性出血時(shí)，結(jié)果可呈假陽(yáng)性，其原因?yàn)槟c道丟失的蛋白質(zhì)隨消化道出血進(jìn)入腸道，故無(wú)法區(qū)分PLG及腸道局部炎癥。②檢查煩瑣、昂貴，兒童配合度低，臨床難以常規(guī)應(yīng)用。此外，李從海等[28]的研究顯示，CT小腸重組檢查在確定PLG患者胃腸腸壁、系膜血管及腸內(nèi)瘺等腸內(nèi)外結(jié)構(gòu)改變方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，在明確PLG原發(fā)疾病中發(fā)揮重要作用，但結(jié)果有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究的證實(shí)。

1.5鑒別診斷 引起PLG的主要潛在病因多種多樣，故鑒別診斷范圍較廣泛，任何引起低血清蛋白血癥的情況均應(yīng)作為PLG鑒別診斷的依據(jù)，如導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成不足的慢性肝病、蛋白丟失過(guò)多的伴蛋白尿的腎病綜合征、嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良及吸收不良綜合征等。

2 兒童PLG的治療

2.1基礎(chǔ)疾病治療 基礎(chǔ)疾病治療有助于PLG的治療，故對(duì)PLG的基本治療建立在病因治療基礎(chǔ)上，如采用免疫抑制劑治療炎性腸病、腸移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡；對(duì)寄生蟲感染者，給予抗寄生蟲治療；對(duì)難治性或局限性炎性腸病患者，可考慮手術(shù)治療。但原發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥患兒往往淋巴管受累廣泛且局灶性淋巴管異常定位困難，故無(wú)法實(shí)施手術(shù)切除。有研究顯示，單純給予原發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥患兒飲食治療及適當(dāng)白蛋白補(bǔ)充后，其全身水腫、腹水及胸腔積液表現(xiàn)均明顯好轉(zhuǎn)，且血清蛋白水平明顯升高[29]。另有資料表明，奧曲肽對(duì)原發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥的治療有益，可降低淋巴管壓力及減少腸道蛋白丟失[30]。糖皮質(zhì)激素對(duì)嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎引起的PLG有幫助[31]。治療開始后應(yīng)調(diào)整蛋白質(zhì)攝入量，并定期監(jiān)測(cè)血清蛋白水平，如白蛋白、免疫球蛋白、A1AT，并盡可能使血清蛋白水平接近正常，定期監(jiān)測(cè)微量營(yíng)養(yǎng)素及維生素缺乏情況。

2.2膳食治療 PLG的治療主要針對(duì)基礎(chǔ)病因，膳食治療在PLG治療中起至關(guān)重要的作用。PLG膳食治療[6]的內(nèi)容主要包括低脂、高蛋白、富含中鏈三酰甘油的膳食，PLG患兒的蛋白質(zhì)需求量增加，兒童和青少年需每日補(bǔ)充蛋白質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)為3 g/(kg·d)[32]。中鏈三酰甘油包含6～12個(gè)碳原子的SFA，其在腸道細(xì)胞內(nèi)不再被酯化，可直接進(jìn)入門靜脈，有效減少淋巴回流及降低淋巴管壓力，并減少淋巴液滲漏量，故此種膳食療法可有效改善PLG患兒的低白蛋白血癥、消化道癥狀和生長(zhǎng)發(fā)育障礙等[33]。

PLG的預(yù)后可變。Zhu等[12]報(bào)道，1例經(jīng)基礎(chǔ)病治療3周嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎合并PLG患者的血清白蛋白水平較治療前明顯升高，水腫逐漸減輕。Melenovsky等[16]報(bào)道，1例非缺血性心肌病合并PLG患者經(jīng)心臟移植后癥狀完全逆轉(zhuǎn)。王洪麗等[17]的研究顯示，6例基礎(chǔ)疾病治療嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎合并PLG患兒的血清白蛋白水平恢復(fù)正常，24 h大便 A1AT清除率正常。

3 小 結(jié)

PLG不是獨(dú)立的疾病，而是由各種基礎(chǔ)疾病引發(fā)的臨床表現(xiàn)。一些消化道疾病或某些其他病因所致胃腸道屏障被破壞、通透性增加或淋巴管阻塞，均可能導(dǎo)致血清蛋白的大量丟失，進(jìn)而破壞人體蛋白質(zhì)合成與降解的動(dòng)態(tài)平衡，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的低蛋白血癥和水腫表現(xiàn)[34]。PLG的診斷為排除性診斷，血清A1AT清除率或血清白蛋白核素顯像可用于輔助診斷?；A(chǔ)疾病治療及膳食療法可改善PLG預(yù)后，故對(duì)基礎(chǔ)病因進(jìn)行治療，有助于PLG臨床癥狀的完全緩解。