吳亞姍，萬(wàn) 娟，楊力強(qiáng)，2△

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2 廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

中醫(yī)的治療核心思路是辨證論治［1］，其使用的方劑多為復(fù)方藥，按藥物的主次分君臣佐使?！端貑?wèn)·至真要大論篇》中曰：“主藥之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使?！蓖ㄟ^(guò)配伍，除了能緩解患者的癥狀外，還可達(dá)到減毒增效的目的［2］，以獲得最佳治療效果。

對(duì)于方劑中配伍的闡釋，不同版本的古籍與方劑學(xué)教材中會(huì)出現(xiàn)方解不一致情況，不同醫(yī)家亦有偏差。同時(shí)，在臨床診療與新藥研究中，方劑中藥物的配伍在論證處方時(shí)會(huì)產(chǎn)生爭(zhēng)議。方劑臨床運(yùn)用多是復(fù)方，方中的多味中藥各有其功效，不同的藥物配伍后會(huì)產(chǎn)生怎樣的藥理作用［3］？通過(guò)拆方研究，對(duì)比拆方與全方的治療效果，找出方劑中的核心藥對(duì)。將兩味中藥固定搭配以達(dá)到增強(qiáng)藥效、減輕毒副作用的配伍關(guān)系被稱為藥對(duì)［4］。

拆方是研究中藥復(fù)方組方原理的重要手段之一，通過(guò)正交設(shè)計(jì)法、撤藥分析法與簡(jiǎn)單拆方法對(duì)拆方與全方治療效果進(jìn)行研究，來(lái)檢驗(yàn)方劑對(duì)于疾病的治療效果［5］。

1 拆方研究的意義

君臣佐使理論是方劑配伍的特色之一，臨床實(shí)踐證明中醫(yī)復(fù)方配伍的臨床療效優(yōu)于單味藥。但從化學(xué)或藥理角度看，配伍后的方劑成分相對(duì)復(fù)雜，其有效成分隨煎制、循環(huán)、代謝等過(guò)程產(chǎn)生變化［6］，劑型的不同也會(huì)影響其功效的發(fā)揮［7］。

1.1 驗(yàn)證方劑配伍的科學(xué)性隨著中醫(yī)理論的進(jìn)步與完善，中藥學(xué)的藥物功效總結(jié)越來(lái)越全面，組方思路從法術(shù)思維進(jìn)化到數(shù)術(shù)思維，最后再進(jìn)步成為以藥物功效為主的組方思維［8］?，F(xiàn)代臨床使用的方劑，療效已證明其配伍的合理性。但歷史上存留下來(lái)的方劑，多為4味藥物以上的“大方”。這樣的方劑，藥味多、藥物之間的相互作用關(guān)系復(fù)雜，從中探討規(guī)律頗為艱難［9］?，F(xiàn)代科學(xué)研究成果表明，方劑配伍是各有作用的中藥組成的一個(gè)新的有機(jī)整體，方中的各藥相互聯(lián)系、相互作用，達(dá)到治療疾病的目的［5］。

1.2 探索配伍的機(jī)理中藥從四氣五味角度與陰陽(yáng)和臟腑相應(yīng)［10］。方劑配伍正是利用中藥四氣五味的“偏性”去糾正人體失調(diào)的氣血陰陽(yáng)［11］?！额?lèi)經(jīng)·五臟病氣法時(shí)》中記載：“欲救其偏，則惟氣味之偏者能之，正者不及也”。若患者外感寒邪，用偏性為熱的中藥糾正人體失衡的寒熱，原理與西醫(yī)治療中的“興奮”與“抑制”類(lèi)似?，F(xiàn)代化研究［12］將方劑按藥對(duì)或主治證型拆方，從增強(qiáng)藥效和削減毒副作用角度進(jìn)行研究［13］，探討藥物之間的相互作用關(guān)系是否在同一時(shí)間、同一層面上發(fā)生［14］，相互作用過(guò)程中是否產(chǎn)生交叉點(diǎn)［15］，同樣的藥物通過(guò)不同劑量比例配伍［16］藥效會(huì)產(chǎn)生怎樣的差異［17］等來(lái)研究方劑如何通過(guò)配伍達(dá)到“辨證論治”的目的。

1.3 尋找新的研究路徑中醫(yī)藥治療的效果一直飽受爭(zhēng)議，除了中藥毒性方面的懷疑外，還有安慰劑之說(shuō)，所以借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的科研手段驗(yàn)證中醫(yī)有效性勢(shì)在必行。從現(xiàn)代藥物代謝角度看，中藥中所含的化學(xué)成分進(jìn)入人體內(nèi)發(fā)揮療效，除了通過(guò)原形以外，還通過(guò)代謝物的形式［18］，所以推斷中藥藥效成分的體內(nèi)代謝特征與其配伍變化存在一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系［19］。從拆方入手對(duì)方劑的配伍關(guān)系進(jìn)行研究，嘗試從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、配伍效應(yīng)等角度出發(fā)，從方劑繁雜的成分中篩選出治療效果最佳的成分［20］，是探索方劑配伍機(jī)制的一條新路徑。

2 拆方的形式

2.1 按起作用的成分進(jìn)行拆方中藥在煎煮過(guò)程中有可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，如煎煮后有些化學(xué)成分溶出量會(huì)變化［21］、中藥通過(guò)配伍導(dǎo)致化學(xué)成分消失或產(chǎn)生新的化學(xué)成分［22］及配伍讓中藥之間產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，這是方劑配伍實(shí)現(xiàn)增效減毒作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)［23］，也是方劑配伍化學(xué)內(nèi)涵的體現(xiàn)［24］。

胡少偉等［25］將四妙勇安湯拆方發(fā)現(xiàn)：黃酮成分提取率：全方組＞三味藥組＞兩味藥組＞單味藥組。含金銀花與甘草的拆方組中木犀草苷、金絲桃苷、甘草酸提取率升高。李鵬等［26］將腎氣丸拆方發(fā)現(xiàn)：僅在陰陽(yáng)雙補(bǔ)1組與補(bǔ)陽(yáng)2組中檢測(cè)到次烏頭堿，推測(cè)可能通過(guò)配伍，“三瀉”藥物保護(hù)烏頭堿類(lèi)不被水解。張玉萌等［27］將黃硝創(chuàng)傷方拆方發(fā)現(xiàn)：抑制金黃色葡萄球菌取得最佳效果的組為五倍子+大黃+白及+芒硝組；五倍子+大黃組抑制腸球菌效果最佳；吳晶等［28］將蒼柏祛痛膠囊拆方干預(yù)高尿酸血癥，結(jié)果表明全方組消腫鎮(zhèn)痛、降尿酸效果最好；君藥組消腫作用最強(qiáng)，佐藥1組、佐藥2組、使藥組消腫效果不佳，聯(lián)用君藥組出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果；佐藥2組有降尿酸作用；呂艷敏等［29］通過(guò)拆方對(duì)海藻玉壺湯中的反藥組合（海藻-甘草）進(jìn)行研究表明：全方組較拆方組抗甲狀腺腫的功效更好；其中各拆方組的連翹苷、甘草苷、橙皮苷、阿魏酸、甘草酸的活性成分溶出量均高于全方組，對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用更強(qiáng)。陳永剛等［30］將回乳抑增方拆方發(fā)現(xiàn)：僅原方組與優(yōu)化方組可保持較高濃度大麥芽堿和迷迭香酸；不含生麥芽的拆方組中丹酚酸、迷迭香酸、丹參酮IIA、芥子堿含量高于有麥芽的實(shí)驗(yàn)組。

2.2 按藥對(duì)拆方將中藥兩兩配對(duì)的藥對(duì)是方劑配伍中最小的單位［31］。單味藥是點(diǎn)，藥對(duì)是線，全方配伍是面，對(duì)單味藥——藥對(duì)——全方的配伍關(guān)系進(jìn)行研究，可以探討藥對(duì)與方劑的內(nèi)在聯(lián)系［32］。篩選出方劑中的核心藥物組合［33］，探討其在全方中所起的作用，從而得出配伍規(guī)律。將方劑按藥對(duì)拆方進(jìn)行研究，是驗(yàn)證其配伍有效性的方法之一。程麗飛［34］將四逆湯方內(nèi)單味藥與拆方、全方對(duì)比，結(jié)果顯示：四逆湯及各拆方組對(duì)損傷H9C2均有保護(hù)作用，其中附子+干姜組保護(hù)作用最強(qiáng)，與附子+甘草組比較，附子+干姜組中干姜對(duì)附子的增效作用大于減毒作用，甘草對(duì)附子的減毒作用強(qiáng)于增效作用。楊曉麗等［35］研究顯示：小兒健脾膏全方組能促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，單味藥組中山楂、丁香能促進(jìn)消化道蠕動(dòng)，吳茱萸促進(jìn)胃肌收縮的同時(shí)抑制回腸平滑肌。兩兩配伍組雖都可促進(jìn)胃肌收縮，但配伍中有抑制作用的藥組促進(jìn)作用弱于單味藥組。劉月波等［36］將麻黃湯中的中藥進(jìn)行兩兩配伍發(fā)現(xiàn)：甘草-麻黃組中甘草酸受麻黃生物堿影響，溶出率增加；桂枝-苦杏仁組中苦杏仁苷、肉桂醛、肉桂酸、肉桂醇溶出量減少；麻黃-苦杏仁組中苦杏仁苷含量較苦杏仁單味藥組降低，同時(shí)麻黃堿類(lèi)煎出量增高；麻黃-桂枝組對(duì)比桂枝單味藥組與麻黃單味藥組，麻黃堿類(lèi)與肉桂酸、醇、醛類(lèi)化合物含量增加；炙甘草-苦杏仁組中苦杏仁苷含量降低；桂枝-炙甘草組較桂枝單味藥組，肉桂酸、醛、醇類(lèi)化合物含量增加。

2.3 按證型拆方疾病并非簡(jiǎn)單的一病一證，有主病主證，也有兼病兼證。擬方時(shí)需兼顧全局，做到主次分明。這給拆方研究提供了思路，可通過(guò)按證型拆方觀察不同拆方對(duì)于主證和兼證的治療效果，可為從現(xiàn)代科學(xué)的角度去研究傳統(tǒng)方劑的配伍機(jī)制提供新思路。楊麗影等［37］對(duì)加味過(guò)敏煎的研究表明：調(diào)理開(kāi)合組與活血化瘀組可降低尿蛋白；活血化瘀組對(duì)Nephrin蛋白與mRNA表達(dá)有較大影響；去活血化瘀組Nephrin及mRNA的表達(dá)結(jié)果低于其他觀察組。通過(guò)拆方發(fā)現(xiàn)了活血化瘀法可能在恢復(fù)尿蛋白方面起重要作用，有利于明確下一步的研究方向。吳振起等［38］的研究表明，清燥救肺湯全方組和以“宣、清、降”功效為主的拆方I組，能明顯使Bcl-2表達(dá)上調(diào)、Bax表達(dá)下調(diào)，因Bcl-2/Bax升高，細(xì)胞凋亡減少；以“潤(rùn)、補(bǔ)”功效為主的拆方Ⅱ組，效果不明顯。全方組對(duì)肺炎支原體感染引起的細(xì)胞凋亡抑制效果優(yōu)于拆方組。王杰鵬等［39］的研究表明，通肺飲全方組可下調(diào)TGF-β1/Smad通路中Samds的表達(dá)，在抑制肺纖維化進(jìn)程方面效果最佳；補(bǔ)氣通絡(luò)組治療效果優(yōu)于祛瘀通絡(luò)組及養(yǎng)陰通絡(luò)組，證明氣虛阻絡(luò)是影響肺纖維化的重要因素。尹漾陽(yáng)等［40］將滌痰湯拆方研究表明：全方組與拆方組均減少腦內(nèi)Aβ的生成，可保護(hù)神經(jīng)以減輕腦神經(jīng)原纖維纏結(jié)。全方組與拆方組均能降低Aβ1-42的含量；全方組可降低Aβ1-40含量，而各拆方組降低不明顯，該研究結(jié)果可為進(jìn)一步的藥效學(xué)研究打下基礎(chǔ)。

2.4 對(duì)比全方與拆方功效臨證組方經(jīng)過(guò)“病-證-癥”三層次的考量［41］，方劑與證候統(tǒng)一，達(dá)到方證相應(yīng)的目的［42］。對(duì)于中醫(yī)藥的研究與認(rèn)識(shí)，不能夠脫離方劑的配伍原則［43］。方劑擁有多面性，通過(guò)配伍能解決不同層次與方位的病證［44］。但中醫(yī)在強(qiáng)調(diào)辨證論治的同時(shí)也注重整體觀念，只將起作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)分離出來(lái)并不是拆方研究的目的，明確藥效物質(zhì)的同時(shí)也要研究方劑在治療上起的整體作用［45］，以及如何通過(guò)配伍達(dá)到增效減毒的目的［46］。健脾消癌方能抑制腸癌細(xì)胞的增殖并加速癌細(xì)胞的凋亡［47］，簡(jiǎn)小蘭等［48］進(jìn)一步的研究表明：對(duì)比精神情志、體質(zhì)量、納食與二便，健脾益氣組、全方組數(shù)值較穩(wěn)定；化瘀解毒組患者精神欠佳、消瘦、懶動(dòng)。瘤體抑制效果上，全方組與化瘀解毒組效果較好，健脾益氣組效果不明顯。腫瘤轉(zhuǎn)移率：全方組＜化瘀解毒組＜健脾益氣組。何改麗等［49］將益氣化瘀清熱方拆方，研究結(jié)果顯示：全方組與拆方組均可抑制異常活化的mTORC1信號(hào)通路，干預(yù)IgA腎病的進(jìn)展，其中益氣組與化瘀組可干預(yù)pS6、p-4EBP1的特異性表達(dá)。唐楊等［50］將化痰活血扶正方拆方，研究結(jié)果顯示：全方組和拆方組均可通過(guò)抑制VEG-FmRNA的表達(dá)來(lái)抑制肝纖維化的進(jìn)程；拆方組中，中劑量與高劑量的活血化瘀組、中劑量與高劑量的扶正組、低劑量化痰組、高劑量的化痰活血扶正組均可抑制TGF-β1 mRNA的表達(dá)。胡曉陽(yáng)等［51］將葛花解酲湯拆方，研究結(jié)果表明：全方組對(duì)于急性酒精中毒的整體抑制效果最優(yōu)。醉酒后產(chǎn)生興奮狀態(tài)，全方組與溫中組抑制效果明顯；全方組、葛花組、理氣組醉酒后運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性明顯改善；理氣藥組、葛花組、健脾藥組醉酒后的記憶能力明顯改善。趙世同等［52］將扶正解毒化瘀方拆方，研究結(jié)果表明：全方組和拆方組均可通過(guò)對(duì)MDRPA產(chǎn)生弱抑菌作用來(lái)治療老年性肺炎。其中解毒組與化痰組不能恢復(fù)喹諾酮類(lèi)與頭孢類(lèi)對(duì)MDRPA的敏感性，但可以恢復(fù)碳青霉烯類(lèi)與青霉素類(lèi)對(duì)MDRPA的敏感性。

3 結(jié)語(yǔ)

增效減毒是方劑配伍的目的，配伍觀念中的協(xié)同與制約并非簡(jiǎn)單的功效疊加或者削弱，方劑在煎煮過(guò)程中除了物理性質(zhì)的改變，還存在化學(xué)成分的轉(zhuǎn)換。以“法依病機(jī)、拆方依法”為前提，將方劑進(jìn)行拆解，通過(guò)實(shí)驗(yàn)將全方、拆方、藥對(duì)、單味藥的治療效果進(jìn)行對(duì)比以探索方劑的配伍機(jī)理。從拆方入手研究藥物之間的相互作用縮小了中醫(yī)藥的靶向治療范圍，也為方劑學(xué)的配伍研究提供了新思路。