張東耀，徐先明

(上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 201600)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠過程中首次出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常,是妊娠期常見的代謝性并發(fā)癥。近年來GDM的發(fā)病率不斷上升，全世界約有15%的孕婦受累[1]。GDM與孕產(chǎn)婦和新生兒的多種不良結(jié)局相關(guān)，包括羊水過多、剖宮產(chǎn)、新生兒產(chǎn)傷、巨大兒以及GDM婦女產(chǎn)后患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。

膳食纖維(dietary fiber，DF)是植物或類似碳水化合物中的可食用部分，可以抵抗人體小腸的消化和吸收，在大腸中被完全或部分發(fā)酵。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)[3]建議，GDM孕婦每天至少攝入28g DF，因?yàn)樵衅谠黾痈缓w維食物的攝入有助于預(yù)防GDM發(fā)生以及降低GDM婦女和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文主要從DF概述、DF對(duì)GDM的防治作用及其機(jī)制等方面進(jìn)行闡述，以期為臨床上應(yīng)用DF來防治GDM提供理論支持。

1 DF概述

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)將DF定義為任何不可消化的碳水化合物(含有3個(gè)及以上的單體單位)和木質(zhì)素，并且具有益于人體健康的生理效應(yīng)，如調(diào)節(jié)血液中的葡萄糖和膽固醇，減少熱量攝入，增加排便頻率[5]。根據(jù)DF在水中溶解性的差異，可將DF分為可溶性膳食纖維(soluble dietary fiber，SDF)和不溶性膳食纖維(insoluble dietary fiber，IDF)兩大類。

SDF：是植物中抗消化的可食用部分，包括果膠、樹膠、β-葡聚糖和果聚糖，以及一些半纖維素，主要存在于胡蘿卜、西蘭花、洋蔥等蔬菜，香蕉、漿果和蘋果等水果，以及豆類、燕麥和大麥中。SDF易溶于水形成凝膠，可繞過小腸的消化，但在結(jié)腸中會(huì)被腸道細(xì)菌全部或部分發(fā)酵[6]。此外，SDF還有助于延遲胃排空、減緩消化及降低葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收等。

IDF：包括纖維素、一些半纖維素和木質(zhì)素等，與SDF一樣都是不可消化的，主要存在于全谷類食品、麩皮、堅(jiān)果和種子中。IDF不溶于水，不會(huì)形成凝膠，同時(shí)發(fā)酵也會(huì)受到限制。IDF具有較高的水結(jié)合能力，其能增加糞便含水量和體積，縮短腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，促進(jìn)消化的規(guī)律性。大多數(shù)含有DF的食物中約有1/3的SDF和2/3的IDF[7]。

2 DF對(duì)GDM防治作用

近年來，關(guān)于通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)來預(yù)防GDM的研究受到越來越多的關(guān)注，因其一方面可減少使用過多對(duì)胎兒發(fā)育有害的藥物，另一方面也可避免因減肥而對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成潛在的負(fù)面影響。最近一項(xiàng)包含204例孕婦(104例健康組和100例對(duì)照組)的調(diào)查研究顯示，與不健康飲食模式(蛋黃醬、紅肉、糖果和甜點(diǎn)、糖等)的孕婦相比，選擇DF豐富飲食模式(水果、堅(jiān)果、蔬菜、魚等)的孕婦患GDM的幾率更低[8]。地中海飲食是富含DF飲食方式的典型，一項(xiàng)來自西班牙的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在孕8～9周到24～28周期間，高度堅(jiān)持地中海飲食的孕婦，其孕期GDM發(fā)病率為17.1%(103/440)，低于標(biāo)準(zhǔn)飲食組的23.4%(74/434)[9]。

GDM的治療目標(biāo)是將孕婦血糖控制在合理的范圍內(nèi)。醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)療法(medical nutrition therapy，MNT)是GDM治療的基礎(chǔ)，增加GDM患者食物中DF含量是應(yīng)用MNT治療GDM的重要措施，因其既能滿足孕婦和胎兒的營(yíng)養(yǎng)需求，又能有效控制GDM患者的餐后血糖及糖化血紅蛋白水平[10]。此外，Anjana等[4]研究發(fā)現(xiàn)，孕期增加富含DF的全谷物攝入量，有利于降低GDM婦女不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)觀察性研究顯示，GDM患者在產(chǎn)后堅(jiān)持高DF的飲食模式，也有助于降低其產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3 DF對(duì)GDM防治作用機(jī)制

DF對(duì)GDM的預(yù)防和治療在臨床上已取得了一定的效果，其防治GDM的具體機(jī)制目前尚無定論,主要途徑包括：(1)控制體重；(2)調(diào)節(jié)糖代謝；(3)調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝。

3.1 控制體重 肥胖和孕期體重增加過快是GDM發(fā)病及進(jìn)展中最顯著的可改變的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)包含20項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)正常的女性相比，超重、肥胖和嚴(yán)重肥胖女性患GDM的風(fēng)險(xiǎn)分別高出約2、4倍和8倍[12]，同時(shí)體重的過多增長(zhǎng)也會(huì)加重GDM患者的不良預(yù)后。研究已證實(shí)，合理的DF攝入量與體重增加呈負(fù)相關(guān)。Basu等[13]將孕前肥胖孕婦(BMI≥30kg/m2)隨機(jī)分配到干預(yù)組(每天280g藍(lán)莓和12g瓜爾膠)和對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)前護(hù)理)，持續(xù)18周，干預(yù)組孕婦體重增加顯著低于對(duì)照組[(6.8±3.2)kg與(12.0±4.1)kg，P=0.001]。Wang等[14]在GDM患者的每日飲食中加36g高含量DF粉，持續(xù)8周，與對(duì)照組相比,高含量DF粉組的孕婦體重控制更佳[(68.79±12.8)kg與(69.11±9.18)kg，P=0.036]。故孕期增加DF的攝入可通過減輕肥胖來降低GDM的發(fā)生，同時(shí)對(duì)于GDM患者而言，也有利于其避免因體重的過度增加而加重母體胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

DF控制體重的作用主要?dú)w因于以下幾個(gè)因素：(1)產(chǎn)生飽腹感：DF攝入后易吸水膨脹，增加胃中食物的體積，產(chǎn)生飽腹感。同時(shí)可發(fā)酵性DF被腸道細(xì)菌分解產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)能觸發(fā)腸上皮L細(xì)胞分泌胃腸激素，如胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和YY肽(peptide YY，PYY)，這兩種激素具有延遲胃排空和增加飽腹感作用，從而減少食物的攝入量[15]；(2)減少食物中熱量的吸收：代謝能(metabolizable energy，ME)是食物中總能量減去糞便、營(yíng)養(yǎng)物、尿液等中損失的能量。DF可通過與部分脂肪酸結(jié)合降低脂肪的吸收率而降低食物的ME，因而富含DF的食物即使攝入較多的量，機(jī)體實(shí)際吸收的熱量也相對(duì)較少；(3)增加餐后能量消耗：DF可通過增加糞便體積刺激胃腸道而引起胃腸動(dòng)力增強(qiáng)、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)加快及機(jī)體耗能增加，其具體機(jī)制目前仍不清楚；(4)增加雙歧桿菌數(shù)量：研究已證實(shí)，食用大量富含果聚糖的食物有利于人體腸道中雙歧桿菌的增殖[16]。而腸道雙歧桿菌數(shù)量的增加有助于減輕肥胖，其機(jī)制與雙歧桿菌可通過強(qiáng)化腸上皮完整性、改善腸道屏障功能進(jìn)而避免代謝性內(nèi)毒素血癥有關(guān)[17]。

3.2 調(diào)節(jié)糖代謝 目前使用DF控制GDM患者的血糖在臨床上已得到廣泛的研究，在GDM患者飲食中加DF可有效調(diào)節(jié)糖代謝，改善其餐后血糖水平[18]。DF控制GDM患者血糖的途徑主要包括減少葡萄糖吸收和抑制某些糖類水解酶的活性。

SDF(如樹膠、果膠、β-葡聚糖和車前草)的黏滯性是調(diào)節(jié)血糖的有益特性。近年研究發(fā)現(xiàn)，β-葡聚糖在胃中能通過相互纏結(jié)增加黏度限制周圍溶劑的流動(dòng)，形成黏液樣膠體物質(zhì)。這種具有黏度的膠體物質(zhì)可以導(dǎo)致食物在胃中的滯留時(shí)間而延緩胃排空，同時(shí)也可以包裹在食物表面形成一種“黏性”食物團(tuán)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，“黏性”食物團(tuán)一方面可抑制小腸對(duì)大量營(yíng)養(yǎng)素的吸收，導(dǎo)致食物中糖類消化吸收減少[19];另一方面也可阻礙α-淀粉酶與食物中淀粉的接觸，降低α-淀粉酶對(duì)淀粉的酶解，減少腸內(nèi)淀粉水解所產(chǎn)生的葡萄糖量。此外，這種黏性的膠體物質(zhì)進(jìn)入小腸后還可限制小腸內(nèi)葡萄糖與腸上皮細(xì)胞中Na+/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1結(jié)合，進(jìn)而減少葡萄糖的攝取[20]。

DF除了通過其本身的理化性質(zhì)限制葡萄糖吸收外，還可通過抑制糖類水解酶的活性來改善GDM患者的血糖。研究顯示，麩皮中含有豐富的阿拉伯木聚糖(52%～70%)、纖維素(20%～24%)和β-葡聚糖(6%)等非淀粉類碳水化合物[21]。Lv等[22]通過實(shí)驗(yàn)對(duì)麩皮中的DF研究發(fā)現(xiàn)，麥麩中的DF能顯著抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，其中麥麩對(duì)α-淀粉酶的抑制表現(xiàn)為競(jìng)爭(zhēng)性抑制而對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。Hamden等[23]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究果膠對(duì)糖尿病大鼠α-淀粉酶活性的影響發(fā)現(xiàn)，與飲食中未添加果膠的糖尿病大鼠相比，果膠可抑制糖尿病大鼠α-淀粉酶活性,并使其血糖水平降低24%。然而，其降低酶活性的確切分子機(jī)制，目前尚不清楚。

3.3 調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝 孕期的飲食結(jié)構(gòu)是影響GDM患者腸道菌群的重要因素，近年來基于糾正GDM患者腸道菌群失調(diào)來防治GDM逐漸成為人們研究焦點(diǎn)。

腸道菌群是指定植于人類胃腸道的所有微生物，調(diào)節(jié)著人體的代謝和免疫功能，對(duì)人體健康起著至關(guān)重要的作用[24]。GDM患者與健康孕婦相比，常存在腸道菌群失調(diào)，如GDM患者腸道菌群中常伴有柯林斯菌、放線菌門、厚壁菌門等腸道細(xì)菌的豐富度增加，而雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、阿克曼菌屬等腸道細(xì)菌的豐富度降低[25]。腸道菌群失調(diào)可改變GDM患者的腸道通透性而增加其對(duì)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的吸收，也可使GDM患者腸道細(xì)菌產(chǎn)生的有毒物質(zhì)三甲胺N-氧化物(TMAO)增多而SCFAs減少。這些異常的代謝能促使母體產(chǎn)生炎癥而干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[26]。研究表明，DF攝入量低的孕婦可能促使其腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致其糖耐量受損的易感性增加，而增加DF的攝入則有利于糾正腸道菌群的失調(diào)[27]。Ferrocino等[28]一項(xiàng)包含41例GDM患者的前瞻性研究顯示，飲食中增加DF攝入量的患者，其腸道中厚壁菌門增加，放線菌門數(shù)量減少，α多樣性顯著增加(P<0.001)，并有助于改善GDM患者的代謝和炎癥反應(yīng)。

腸道特定菌群和妊娠代謝變量之間也存在一定的相關(guān)性，如柯林斯菌數(shù)量與孕期循環(huán)胰島素水平呈正相關(guān)，柯林斯菌豐富度的增加會(huì)加重妊娠期間IR。其潛在機(jī)制可能是柯林斯菌能通過減少腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)導(dǎo)致腸道通透性增加，使得細(xì)菌和內(nèi)毒素滲漏到腸系膜淋巴結(jié)和門靜脈循環(huán)增多，刺激腸道和肝巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6和IL-1等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可通過引起炎癥反應(yīng)抑制胰島素受體底物絲氨酸磷酸化來干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，進(jìn)而增加孕期IR和GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，柯林斯菌的豐富度可能與DF攝入量呈正相關(guān)，缺乏DF的紅肉飲食和精制小麥面包的飲食都有利于柯林斯菌的生長(zhǎng)，而富含DF的飲食則會(huì)降低柯林斯菌的豐富度并改善糖尿病患者的葡萄糖代謝[30]。故孕期DF攝入量的減少在一定程度上會(huì)導(dǎo)致柯林斯菌的過度增長(zhǎng)，其增長(zhǎng)會(huì)破壞腸道的完整性，導(dǎo)致母體易發(fā)生炎癥和高血糖，而增加DF的攝入量可能降低其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，DF除有助于糾正腸道菌群失調(diào)外，其經(jīng)腸道細(xì)菌代謝所產(chǎn)生的SCFAs對(duì)GDM患者的胰島素敏感性及胰島素生成的調(diào)節(jié)也有重要影響[31]。

SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，可由腸道細(xì)菌分解可發(fā)酵性DF(如低聚果糖、菊粉和車前草等)而產(chǎn)生。SCFAs對(duì)孕期許多炎癥和代謝紊亂具有潛在積極效果，并有助于通過降低母體炎癥改善GDM患者的IR[32]。SCFAs產(chǎn)生后主要通過H+依賴或NA+依賴的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylate transporter，MCT)所介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被結(jié)腸細(xì)胞吸收，然后在腸細(xì)胞內(nèi)被氧化成CO2以ATP的形式為細(xì)胞提供能量。未被結(jié)腸細(xì)胞吸收的SCFAs則通過血液運(yùn)輸?shù)缴眢w的不同部位[33]。研究表明，SCFAs能通過與G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors，GPCRs)結(jié)合以及調(diào)節(jié)組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)活性來抑制LPS所誘導(dǎo)的炎癥。如丙酸可降低孕期LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用[34]。此外，SCFAs還可通過與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)結(jié)合抑制脂肪細(xì)胞脂解，促進(jìn)脂肪組織中甘油三酯(triglyceride，TG)的存儲(chǔ)，減少全身游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)的釋放。FFA下降有利于增加GDM患者外周胰島素敏感性[35]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予肥胖C57BL/6J小鼠持續(xù)16周的富含丁酸鈉的高脂飲食，能增加其PPARδ表達(dá)，PPARδ增加可通過增強(qiáng)C57BL/6J小鼠骨骼肌葡萄糖的氧化代謝來改善其胰島素敏感性[36]。同時(shí)，SCFAs還可通過與游離脂肪酸受體2/3(FFAR2/3)結(jié)合，提高GDM患者血漿中PYY和GLP-1水平，其中PYY可增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的吸收，GLP-1能通過刺激胰島素前體基因表達(dá)而促進(jìn)GDM患者體內(nèi)β細(xì)胞合成胰島素[37]。

4 富含DF飲食與血糖控制

富含DF的食物(蔬菜、水果、豆類與全谷物等)在孕期血糖控制中固然重要，但其血糖指數(shù)(glycemic index，GI)和血糖負(fù)荷(glycemic load，GL)的高低也不容忽視。高GI的食物會(huì)迅速提高餐后血糖水平，而高GL則會(huì)延長(zhǎng)高血糖的持續(xù)時(shí)間。最近，Zhang等[38]在研究孕前和孕期飲食GI/GL與GDM風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，與飲食GI/GL處于最低三分位數(shù)的女性相比，孕前、孕早期和孕中期飲食GI/GL處于最高三分位數(shù)的女性，其發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)分別增加12%/15%、25%/23%以及29%/25%(P均≤0.02)。對(duì)于GDM患者，低GI(GI<55)/GL(GL≤10)飲食能顯著改善GDM患者的空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白水平，并降低早產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖及胎兒窘迫等不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)[39]，而高GI(GI>70)/GL(GL≥20)飲食不僅不利于GDM患者空腹及餐后血糖的控制，同時(shí)增加其孕期使用胰島素治療的可能[40]。

為了保證GDM患者每日攝入充足的碳水化合物，并降低其對(duì)GDM患者血糖的影響，2018年美國(guó)營(yíng)養(yǎng)與飲食學(xué)會(huì)(Academy of Nutrition and Dietetics，AND)建議GDM患者每日碳水化合物的攝入量不低于175g，在每日攝入28g DF的前提下，優(yōu)先選擇低GI/GL的食物[41]。如在GDM患者飲食中增加攝入富含DF的低GI食物，如全谷物、堅(jiān)果、豆類、非淀粉類蔬菜和大多數(shù)水果，針對(duì)菠蘿，芒果或棗等GI偏高的水果，應(yīng)在血糖平穩(wěn)的條件下限制其攝入量。此外，為了降低GL，GDM患者應(yīng)將每天總的能量和碳水化合物攝入量分配到不同的餐次中，分散攝入，以免引起餐后血糖過高。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，DF作為人體重要的營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)GDM的積極作用在臨床上已得到肯定。大量研究已證實(shí)，DF對(duì)孕期的體重控制，GDM患者的糖脂代謝、腸道菌群及其代謝的調(diào)節(jié)等方面都有一定的益處。然而，DF在對(duì)GDM患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)，會(huì)由于DF的來源和個(gè)體的差異而表現(xiàn)出不同的預(yù)后。為制定GDM有效的預(yù)防和治療策略，需更多大規(guī)模的研究來驗(yàn)證DF與GDM之間的潛在作用機(jī)制，以制定出合理的GDM患者膳食方案。