韓武岳，黃國(guó)濤，何 勇，左曉虎，趙芷晗，洪 莉

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430060)

尿失禁(urinary incontinence,UI)是女性常見(jiàn)疾病，約17%的非妊娠婦女患有尿失禁，其患病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，絕經(jīng)后女性更為嚴(yán)重。尿失禁對(duì)女性的身體、心理和社會(huì)生活等方面產(chǎn)生負(fù)面影響，并可能限制患者的生活范圍和活動(dòng)空間。女性最常見(jiàn)的尿失禁類型是壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)。國(guó)際尿失禁協(xié)會(huì)將SUI定義為在體力活動(dòng)、咳嗽或打噴嚏時(shí)，發(fā)生不自主排尿的一種疾病[1]。據(jù)報(bào)道，中國(guó)約有893萬(wàn)婦女患有SUI，SUI對(duì)個(gè)人和醫(yī)療系統(tǒng)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。因此，闡明SUI的治療舉措具有重要的社會(huì)價(jià)值和意義。

根據(jù)國(guó)內(nèi)最新指南，手術(shù)治療SUI的療效較好，但是僅作為重度SUI患者的首選治療方式，其余患者以非手術(shù)治療為主[3]。近年來(lái)，許多文獻(xiàn)報(bào)道了手術(shù)治療后的不良反應(yīng)，尤其是網(wǎng)片植入后出現(xiàn)的并發(fā)癥引起了廣泛關(guān)注，其中包括感染、慢性疼痛和糜爛等問(wèn)題[4]。英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系(National Health Service,NHS)已叫停了蘇格蘭地區(qū)無(wú)張力尿道中段懸吊手術(shù)中網(wǎng)片的使用，并且推薦尿道填充劑作為治療手段，但是在英國(guó)其他地區(qū)，網(wǎng)片仍在使用[5]。這證明，手術(shù)治療仍需進(jìn)一步改進(jìn)，非手術(shù)治療有較大的應(yīng)用空間。尿道填充劑從20世紀(jì)初開(kāi)始發(fā)展，用于臨床已有50年以上的歷史。本文主要討論尿道填充劑應(yīng)用于臨床的治療情況以及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

1 尿道填充劑的背景

尿道填充劑作為一種非手術(shù)治療方式，便利性高，創(chuàng)傷性小，患者配合度高，并發(fā)癥小，具有較為廣闊的發(fā)展前景。SUI的發(fā)生機(jī)制主要涉及：盆底肌肉、筋膜及韌帶松弛,尿道內(nèi)括約肌功能障礙(intrinsic sphincteric deficiency,ISD),膀胱高活動(dòng)性[6]。尿道填充劑的使用目的是人工形成一個(gè)能增加尿流阻力的尿道墊，即在尿道內(nèi)或尿道周圍注射一種能分別在黏膜下層或尿道周圍凝固的藥劑，增加尿道對(duì)尿流的阻力，從而改善尿失禁的情況。尿道填充劑對(duì)尿道括約肌障礙有著較好的治療效果，其能改善泌尿道黏膜的接合情況，改善尿道的閉合，從而改善尿失禁的情況[7]。隨著技術(shù)的發(fā)展和填充劑材料的更新，越來(lái)越多的人傾向于選擇尿道填充劑作為治療手段。

目前尿道填充劑雖然不是SUI的首選治療方式，但較其他治療方式有一定的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)歐洲成人尿失禁協(xié)會(huì)指南(European Association of Urology,EAU)，SUI首選的治療方式是保守治療，即采用簡(jiǎn)單的臨床干預(yù)、生活方式干預(yù)及行為和物理治療等[1]。保守治療失效時(shí)，首選手術(shù)治療方式是尿道中段懸吊術(shù)，但手術(shù)治療伴隨許多并發(fā)癥，包括：網(wǎng)片暴露,術(shù)中膀胱穿孔,網(wǎng)片侵蝕或穿透進(jìn)入鄰近器官(如膀胱、尿道、直腸),網(wǎng)片收縮導(dǎo)致的慢性盆腔痛、性交困難、感染、瘺管形成等[8]。而且，部分患者的身體情況并不適合手術(shù)治療，需進(jìn)行評(píng)估。如對(duì)于處于生育年齡或性生活活躍的年輕患者，應(yīng)盡可能避免手術(shù)治療。此外，高齡、患有糖尿病、身體質(zhì)量指數(shù)、高腹壓、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、陰道萎縮、感染等也是患者能否進(jìn)行手術(shù)的重要評(píng)估因素[9]。還有一些患者因尿道中段懸吊術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，必須移除網(wǎng)片。研究報(bào)道，59%的患者在網(wǎng)片移除術(shù)后再次出現(xiàn)了SUI[10]。在上述情況下，指南推薦使用尿道填充劑進(jìn)行治療，這證明該治療方式在臨床中具有重要的意義。

2 尿道填充劑的作用方式

尿道填充劑是一種改善尿道內(nèi)括約肌功能障礙的治療方式，可經(jīng)兩種途徑進(jìn)行應(yīng)用：尿道途徑和尿道周圍注射。經(jīng)尿道途徑注射時(shí)，需膀胱鏡引導(dǎo)尿道填充劑的注射針頭，將藥劑注入膀胱頸遠(yuǎn)端的黏膜下層，此種注射方式需高注入壓力以克服藥劑黏度引起的阻力。在尿道周圍注射時(shí)，需超聲輔助以確定注射位置，針頭通過(guò)會(huì)陰插入，將藥劑注入尿道周圍，增加阻力，使尿道閉合[11]。這兩種技術(shù)都可使填充材料在尿道壁內(nèi)沉積，從而改善尿道黏膜的接合能力，增強(qiáng)尿道括約肌的能力，改善SUI的癥狀。

3 尿道填充劑的分類及介紹

現(xiàn)有的尿道填充劑大概分為七類，其中包括：戊二醛交聯(lián)膠原(Contigent)，豬真皮植入物(Permacol)，硅膠粒(Macroplastique)，自體脂肪，熱解碳(Durasphere)，羥基磷灰石鈣(Cooptite)，水凝膠(Bulkamid)[12]。除硅膠粒(Macroplastique,MPQ)和水凝膠(Bulkamid)外，其余尿道填充劑的臨床意義較小，臨床數(shù)據(jù)較少，故本文不作主要闡述，主要對(duì)現(xiàn)有兩種使用較多的尿道填充劑進(jìn)行說(shuō)明。

3.1 硅膠粒 MPQ是一種尿道填充劑，主要用于治療因ISD導(dǎo)致的SUI。MPQ于1991年在歐洲上市，其由聚乙烯吡咯烷酮(一種吸收載體)和硅膠粒-聚二甲基硅氧烷珠組成，注入人體后，可通過(guò)三維超聲(three-dimensional ultrasound，3DUS)對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)[13]。

3.1.1 MPQ的療效 一項(xiàng)對(duì)注入MPQ患者的1年隨訪結(jié)果顯示，MPQ在患者尿道壁中的變化較小，其體積和位置與剛注入時(shí)相比，無(wú)明顯差異[7]。一項(xiàng)三年的回顧性研究證明，注射MPQ后3年，患者的總體滿意率保持在較高水平(68%)，其中38.6%的患者對(duì)該治療非常滿意[14]。經(jīng)MPQ治療后，可能出現(xiàn)并發(fā)癥，但大多數(shù)并發(fā)癥癥狀輕，時(shí)間短，一過(guò)性排尿困難(3.2%)、血尿(6%)、注射部位疼痛(1.6%)和尿路感染(2%)是注射后前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的最常見(jiàn)的非嚴(yán)重不良事件，并且在這3年中沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良事件[14]。在一項(xiàng)3年的隨訪研究中，85例患者經(jīng)治療后，MPQ沒(méi)有出現(xiàn)顯著變化，其中42例(49%)認(rèn)為自己治愈(P=0.67)，40%的患者達(dá)到了客觀治愈，并沒(méi)有明顯惡化(P=0.3)，而且有較低的并發(fā)癥發(fā)生率[15]。這證明MPQ是一種較安全有效的注射劑，并且短期療效較好。

與其他尿道填充劑對(duì)比，MPQ的療效更好。一項(xiàng)比較MPQ和膠原蛋白的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，MPQ注射組的治愈率比膠原蛋白注射組增加了12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這證明MPQ的療效比膠原蛋白更好[16]。

MPQ可用于尿道中段懸吊術(shù)治療失效后的補(bǔ)充治療。對(duì)網(wǎng)片移除術(shù)后患者進(jìn)行隊(duì)列研究，患者隨訪(46.4±1.5)個(gè)月，首次注射MPQ后的治療成功率為46%。接受MPQ重復(fù)注射后，整個(gè)隊(duì)列的治療成功率為69%。大多數(shù)患者報(bào)告主觀改善(83%)，并且尿墊使用頻率減少(78%)。該實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)重復(fù)注射后，患者的整體改善效果良好，證明MPQ治療有效[17]。

3.1.2 MPQ的并發(fā)癥 反復(fù)注射是MPQ治療過(guò)程中最常出現(xiàn)的不良后果?；颊咝柙俅巫⑸銶PQ的中位時(shí)間是2年，其注射療程的中位數(shù)為2次，注射的中等劑量為5mL，這表明反復(fù)性尿道填充劑的注射是一個(gè)較常見(jiàn)的現(xiàn)象，需在治療時(shí)與患者進(jìn)行更多的溝通[18]。MPQ引發(fā)的排異也有過(guò)相關(guān)報(bào)道，雖然數(shù)據(jù)量小，發(fā)生率低，但該材料的安全性方面仍需更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和改進(jìn)[19]。

有關(guān)MPQ注射后長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果和影響其療效的文獻(xiàn)較少，值得投入更多的精力進(jìn)行長(zhǎng)期分析。

3.2 水凝膠 水凝膠是一種均質(zhì)的、穩(wěn)定的親水性聚合物凝膠，由2.5%的交聯(lián)變性聚丙烯酰胺和97.5%的水組成，能促進(jìn)尿道周圍組織血管的生長(zhǎng)和增殖，并具有抗降解、可吸收和無(wú)毒的特性，在臨床廣泛使用[20]。

3.2.1 水凝膠的療效 研究報(bào)道，大部分患者對(duì)水凝膠的療效滿意，沒(méi)有并發(fā)癥發(fā)生，其中82%的患者在接受治療3個(gè)月后，生活質(zhì)量明顯提高[21]。這證明水凝膠在治療SUI方面有著較好的治療效果。

有研究將尿道周圍注射尿道填充劑與手術(shù)治療(針狀膀胱頸懸吊術(shù)、Burch陰道鏡懸吊術(shù)和尿道中段懸吊術(shù))進(jìn)行比較，治療成功的標(biāo)準(zhǔn)為：24h尿墊試驗(yàn)漏尿量<2.5g。手術(shù)組的成功率明顯高于尿道填充劑注射組(72.2% vs 53.1%，P=0.01)[22]。手術(shù)治療和水凝膠治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，尿失禁的治愈率分別為95%和64%[23]。將手術(shù)與水凝膠治療進(jìn)行對(duì)比的研究數(shù)據(jù)較少，而且數(shù)據(jù)較老舊，需更新的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。

手術(shù)后的補(bǔ)充治療也是水凝膠治療的一大優(yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)對(duì)尿道中段懸吊術(shù)后再次發(fā)作的尿失禁的觀察研究中，納入了60例術(shù)后復(fù)發(fā)性SUI或混合性尿失禁患者，均接受了水凝膠治療。治療后1、6、12個(gè)月接受評(píng)估。以咳嗽試驗(yàn)陰性(仰臥位和站立位)和尿墊試驗(yàn)(<2g)為治愈的標(biāo)準(zhǔn)，改善率分別為93.3%、88.3%和83.6%，尿路感染率分別為5%、11.7%,和3.6%，尿潴留發(fā)生率分別為13.3%、8.3%和1.8%，其他不良事件發(fā)生概率為4%。證明水凝膠可用于治療MUS失敗后復(fù)發(fā)的SUI，具有良好的結(jié)果和較低的并發(fā)癥發(fā)生率[19]。一些其他手術(shù)后引起的尿失禁，如原位新膀胱轉(zhuǎn)流術(shù)后引起的SUI，也可通過(guò)填充劑的方式進(jìn)行治療，并且具有較好的療效[24]。綜上所述，尿道填充劑作為一種術(shù)后的補(bǔ)充治療有著較好的療效。

3.2.2 水凝膠的并發(fā)癥 水凝膠治療后可能發(fā)生一些并發(fā)癥，但研究表明，水凝膠仍具有其優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)關(guān)于注射水凝膠后發(fā)生尿路感染的研究顯示，患者經(jīng)水凝膠治療后，生存質(zhì)量顯著提高，可在7年內(nèi)獲得持久的療效[25]。另一項(xiàng)研究表明，經(jīng)水凝膠治療后，8例患者發(fā)生尿潴留，但是納入患者整體的治愈率為44.3%，并且結(jié)果表明，尿潴留的發(fā)生與臨床操作相關(guān)，與水凝膠的狀態(tài)并無(wú)顯著關(guān)系[26]。綜上所述，水凝膠是一種較為安全的尿道填充劑。

上述研究表明，水凝膠注射是一種有效和安全的一線治療選擇，但是其長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)仍較少，仍需長(zhǎng)期隨訪，并且進(jìn)行進(jìn)一步分析。

4 結(jié)語(yǔ)

尿道填充劑對(duì)于SUI的治療有著較好的效果，患者接受率很高，使用便捷而且創(chuàng)傷性小，尤其適合用于尿道中段懸吊術(shù)術(shù)后再次發(fā)生SUI患者。但是，許多臨床研究并沒(méi)有針對(duì)尿失禁的病因進(jìn)行探究，而是在確診了SUI的患者中進(jìn)行篩選，很多患者可能已接受過(guò)手術(shù)治療，對(duì)于患者進(jìn)行手術(shù)治療或者尿道填充劑治療的選擇，可能是經(jīng)患者的情況評(píng)估或患者個(gè)人的意愿進(jìn)行選擇，而不是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照方法研究。這些都對(duì)尿道填充劑針對(duì)不同病因的治療的探索造成了一定程度的影響。一項(xiàng)大型的臨床數(shù)據(jù)收集研究正在進(jìn)行中，其目的在于收集足夠的臨床數(shù)據(jù)，旨在更好地幫助SUI患者選擇治療方式[27]。如這項(xiàng)研究能將多中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總整理，可能對(duì)尿道填充劑的臨床治療具有更明確的指導(dǎo)意義。

在中國(guó)，SUI患者很少采用尿道填充劑治療，臨床數(shù)據(jù)缺失，相關(guān)病例報(bào)道也較少。許多國(guó)外的單中心、多中心隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究都對(duì)尿道填充劑的治療做了具有指導(dǎo)意義的研究。但是，歐美國(guó)家女性的身材與亞洲女性有著較大的差異，對(duì)于我國(guó)女性SUI治療的指導(dǎo)意義有限，這需更多的我國(guó)的臨床研究數(shù)據(jù)作為支撐，才能推動(dòng)我國(guó)女性SUI的治療與發(fā)展。NICE已在部分地區(qū)取消網(wǎng)片治療，積極尋求新的治療模式可能成為SUI治療的新的發(fā)展方向。