尚麗婧，李芳瑜綜述 崔舜審校

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種新近認(rèn)識(shí)的自身免疫性疾病，其作為一種較為罕見的系統(tǒng)性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，目前主要認(rèn)為與免疫介導(dǎo)下大量的淋巴細(xì)胞被激活有關(guān)。IgG4-RD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可先后或同時(shí)累積多個(gè)器官和系統(tǒng)，患者常因首發(fā)癥狀不同而就診于不同專科，由于單一科室的診治具有片面性，易造成漏診和誤診，因此往往需就診于多個(gè)科室才能確診[1]。該疾病易與惡性腫瘤、炎性腫塊等實(shí)體樣病變相混淆，需結(jié)合臨床病史、血清學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)進(jìn)行綜合評(píng)估。IgG4-RD的治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，糖皮質(zhì)激素作為其一線用藥，容易復(fù)發(fā)，聯(lián)合使用免疫抑制劑能否降低復(fù)發(fā)率仍存在較大爭議[2]。因此，為提高臨床醫(yī)師對(duì)IgG4-RD的了解，加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就其最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IgG4-RD概述

1.1 定義 IgG4-RD是一種免疫介導(dǎo)的纖維炎性反應(yīng)性疾病，可以累及全身各個(gè)器官，特別是一些腺體組織，如胰腺、唾液腺(下頜下腺、腮腺、舌下腺)、淚腺和甲狀腺等。其病理特征為淋巴漿細(xì)胞浸潤、條狀纖維化、閉塞性靜脈炎和明顯的IgG4+漿細(xì)胞浸潤[3]。該疾病的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，2003年Kamisawa等[4]首次發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)，由此IgG4-RD的概念第一次被提出，隨著人們對(duì)該疾病的報(bào)道增多，2010年Takahashi等[5]正式將IgG4-RD作為一類系統(tǒng)性疾病提出，并引起了廣泛關(guān)注。

1.2 流行病學(xué) 由于該種疾病罕見，且發(fā)現(xiàn)時(shí)間較晚，2003年IgG4-RD在日本的發(fā)病率大約為6.3/10萬，平均發(fā)病年齡為59歲，男性的發(fā)病率略高于女性[6]，同時(shí)也有少數(shù)兒童病例報(bào)道。據(jù)Della-Torre等[7]調(diào)查，IgG4-RD通常影響中老年人，頭頸部受累的男女比例為1.6∶1，其他器官受累為4∶1。2016年，Karim等[8]在一篇關(guān)于兒童的IgG4-RD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出，IgG4-RD在兒童中的平均發(fā)病年齡為13歲，其中64%為女性患者，主要累及眼眶(44%)及胰腺(12%)，其他表現(xiàn)如淋巴結(jié)腫大、膽管炎、肺部腫塊等較為少見，且83%的患者使用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀可緩解，但仍需要維持治療一段時(shí)間。資料顯示，當(dāng)時(shí)這種疾病在日本以外的國家流行率很低，可能是由于該種疾病未被關(guān)注到，導(dǎo)致對(duì)本病的報(bào)道比較罕見。

1.3 研究現(xiàn)狀 隨著人們對(duì)IgG4-RD的認(rèn)識(shí)，2012年，Deshpande等[9]制定了IgG4-RD的解剖學(xué)和病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要目的是為臨床病理學(xué)醫(yī)師提供一套診斷IgG4-RD的參考標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了組織病理學(xué)在其診斷中的重要地位。2015年，Khosroshahi等[10]42位臨床醫(yī)師共同撰寫并發(fā)表“關(guān)于IgG4-RD管理和治療的國際共識(shí)指導(dǎo)聲明”，該聲明將世界不同地區(qū)使用的診斷方法及治療策略進(jìn)行匯總整理，便于全球臨床醫(yī)師就該疾病的診治達(dá)成共識(shí)。2018年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出了IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn)，并于2019年12月發(fā)布，該分類標(biāo)準(zhǔn)提供了臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)等多方面的參考依據(jù)，幫助臨床醫(yī)師更全面、更準(zhǔn)確地診斷該疾病[3]。2021年，張文等[2]結(jié)合最新文獻(xiàn)相關(guān)證據(jù)，制定了“IgG4相關(guān)性疾病診治中國專家共識(shí)”，通過擬定12項(xiàng)專家推薦意見幫助臨床醫(yī)師提高對(duì)IgG4-RD的診療水平。近年來，我國針對(duì)IgG4-RD的病例報(bào)道呈現(xiàn)大幅增長態(tài)勢，全球科學(xué)家共同致力于本病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療的研究。

2 發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前的主流觀點(diǎn)是免疫紊亂和感染作為誘發(fā)因素，激活大量的淋巴細(xì)胞參與免疫反應(yīng)，釋放白介素(interleukin，IL)-4、IL-5、IL-10、IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等細(xì)胞因子，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多，血清IgG4和IgE濃度升高，以及促進(jìn)IgG4-RD的特征性纖維化。即從“炎性反應(yīng)”階段到“纖維化”階段，其中涉及的細(xì)胞因子較多，具體機(jī)制如下。

2.1 炎性反應(yīng)期 IgG4-RD的第一階段是炎性反應(yīng)期，表現(xiàn)為大量的B細(xì)胞和T細(xì)胞在疾病部位聚集，參與抗原驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)，并分泌促纖維化因子，如IL-1、IL-6、γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)、TGF-β、血小板衍生生長因子B(platelet-derived growth factor,PDGF-B)和賴氨酸氧化酶同源物[11]。其中，CD4+T細(xì)胞所占比例較大，大量存在于病變組織中。CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的促纖維化細(xì)胞因子包括IL-1、TGF-β、IFN-γ、顆粒酶A/B和穿孔素等溶細(xì)胞分子。由于IgG4-RD伴有IgG4+漿細(xì)胞的浸潤，以及使用利妥昔單抗治療有一定的效果，因此推測B細(xì)胞的激活驅(qū)動(dòng)了該疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，其他可能參與炎性反應(yīng)期的T細(xì)胞亞群包括CD4濾泡輔助性T(follicular T helper，TFH)細(xì)胞、濾泡調(diào)節(jié)性T(follicular regulatory T，TFR)細(xì)胞和2型輔助T細(xì)胞(Th2)[12]。

2.1.1 TFH細(xì)胞：TFH細(xì)胞是IgG4-RD患者中IgG4同型轉(zhuǎn)換B細(xì)胞反應(yīng)的單克隆擴(kuò)增的中心。特別是IL-4+BATF+TFH細(xì)胞亞群在疾病部位大量存在，考慮可能與IgG4+B細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。其中，IL-4和IL-10都可能在IgG4同型轉(zhuǎn)換中發(fā)揮作用[13]。

2.1.2 TFR細(xì)胞：TFR細(xì)胞起源于天然的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)，被認(rèn)為是生發(fā)中心反應(yīng)的抑制劑。2019年Ito等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TFR細(xì)胞在IgG4-RD的外周血和受累組織中可以擴(kuò)增, 該研究還發(fā)現(xiàn)，外周血中TFR細(xì)胞的數(shù)量與血清IgG4濃度和累及的器官數(shù)量相關(guān)。

2.1.3 Th2細(xì)胞：科學(xué)家早期對(duì)IgG4-RD的T細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是中心致病過程[15]。Th2細(xì)胞主要在受損傷的組織中被激活，通過高表達(dá)IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)。

2.2 纖維化期 IgG4-RD的第二階段是纖維化期，涉及的具體機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。Pillai等[16]認(rèn)為IgG4-RD纖維化的機(jī)制可能是細(xì)胞毒性CD4+T細(xì)胞(CD4+cytotoxic T cells，CD4+CTL)在MHCⅡ類分子抗原呈遞后進(jìn)行增殖，并活化成纖維細(xì)胞來填補(bǔ)細(xì)胞毒性反應(yīng)留下的空缺。2016年Mattoo等[17]通過基因分析和流式細(xì)胞術(shù)對(duì)101例IgG4-RD患者的CD4+T細(xì)胞亞群進(jìn)行擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)CD4+SLAMF7+細(xì)胞毒性T細(xì)胞群是該疾病的發(fā)病機(jī)制核心。有研究表明，活化的B細(xì)胞也可能參與IgG4-RD的纖維生成，其通過表達(dá)血小板衍生生長因子(PDGF)直接發(fā)揮促纖維作用，其中PDGF為成纖維細(xì)胞的一種有效激活因子[18]。

部分學(xué)者認(rèn)為，先天免疫細(xì)胞可能與疾病從炎性反應(yīng)向纖維化階段的轉(zhuǎn)變有關(guān)，其中M2巨噬細(xì)胞可能參與IgG4-RD的發(fā)病過程并表達(dá)促纖維化細(xì)胞因子，如IF-10、IF-13、IF-33和CCL18[19]。綜上所述，IgG4-RD的纖維化過程可能是多種細(xì)胞相互作用的結(jié)果。在目前的研究中，CD4+CTL細(xì)胞、活化的B細(xì)胞亞群和M2巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生多種促纖維化細(xì)胞因子，激活成纖維細(xì)胞，從而促進(jìn)膠原纖維和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在組織中的聚集[13]。

2.3 IgG4抗體 IgG4抗體在IgG4-RD中的作用機(jī)制仍不清楚。目前有3種解釋：(1)IgG4抗體作為破壞組織的免疫球蛋白，是加重疾病的因素之一；(2)IgG4抗體代表對(duì)另一種原發(fā)性自身免疫過程的調(diào)節(jié)反應(yīng)[20]；(3)與其他免疫球蛋白亞型相比，IgG4抗體有抗炎功能的傾向而參與組織炎性反應(yīng)過程，這表明它們是對(duì)炎性反應(yīng)刺激的一種反應(yīng)，是繼發(fā)于不明原因的炎性反應(yīng)刺激誘導(dǎo)免疫應(yīng)答而產(chǎn)生的[21]。

3 臨床表現(xiàn)

IgG4-RD作為一種亞急性疾病，可以累及一個(gè)或多個(gè)器官，產(chǎn)生炎性或彌漫性增大的腫塊[22]，增大的腫塊與炎性腫物或惡性腫瘤相似，因此鑒別診斷是必要的。研究表明>50%患者有≥2個(gè)器官受到影響[23]，當(dāng)高度懷疑該疾病時(shí)，需要進(jìn)行全面的檢查，以免發(fā)生漏診和誤診。據(jù)Karim等[8]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD在兒童中最常受累的器官是眼眶，大約占44%。在成人中有26%～49%出現(xiàn)淋巴結(jié)受累。該疾病的一般癥狀少見，40%患者可出現(xiàn)哮喘或過敏，通常無發(fā)熱和體質(zhì)量減輕[24]。

3.1 胰腺 據(jù)報(bào)道，胰腺是最常見的受累器官，占20%～60%，表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎(AIP)。胰腺受累的主要癥狀包括黃疸、瘙癢、腹痛、脂肪瀉和新發(fā)糖尿病。胰腺的影像學(xué)特征表現(xiàn)為胰腺彌漫性或節(jié)段性增大，并伴有正常小葉的缺失和胰管的彌漫性狹窄。在長期的疾病中，可以出現(xiàn)慢性胰腺炎的特征，包括胰腺萎縮和無痛性導(dǎo)管內(nèi)鈣化，常伴有功能不全，表現(xiàn)為糖尿病和脂肪瀉[25]。

3.2 膽道及膽囊 膽道作為第二大常見的受累器官，受累后即IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangiopathy，IgG4-SC)，表現(xiàn)為梗阻性黃疸或肝功能指標(biāo)無癥狀性升高，累及近端膽管的影像特征與原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和膽管癌相似；累及遠(yuǎn)端膽管的特征與胰腺癌相似[25]。有科學(xué)家提出根據(jù)膽管造影對(duì)IgG4-SC進(jìn)行分類，但一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明，內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影的特異度為88%，敏感度為45%[26]。IgG4相關(guān)性膽囊炎較為罕見，通常被誤診為膽囊壁增厚[27]。

3.3 唾液腺和淚腺 下頜下腺、腮腺和舌下腺經(jīng)常受累，在歐洲的發(fā)病率為20%～30%，在亞洲為60%～80%[27]。IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-related ophthalmic disease，IgG4-ROD)的發(fā)病率為4%～12%，男性和女性的患病比例無明顯差異[28]。唾液腺和/或淚腺表現(xiàn)為無痛性的腺體(≥2組)進(jìn)行性增大，則高度提示IgG4-RD。庫特納瘤(Kuttner’s tumor)是IgG4-RD的一種特殊類型，主要為累及下頜下腺或淚腺的單側(cè)硬化性涎腺炎，其唾液功能不受影響，該疾病需要與干燥綜合征和淋巴瘤相鑒別[25]。

3.4 肺部 肺部受累的發(fā)生率為10%～30%，在IgG4-RD的背景下，已經(jīng)確定了4種主要的臨床肺綜合征：炎性假瘤、中央氣道疾病、局限性或彌漫性間質(zhì)性肺炎和胸膜炎。臨床癥狀包括咳嗽、咯血、呼吸困難和胸腔積液。本病的影像學(xué)表現(xiàn)常與其他肺部疾病相混淆，包括實(shí)性結(jié)節(jié)狀病變、毛玻璃樣陰影、肺泡間質(zhì)病變、支氣管血管束增厚和胸膜結(jié)節(jié)增厚[24]。

3.5 血管 IgG4-RD有多種大血管表現(xiàn)，發(fā)病率為10%～20%，包括血管壁和血管周圍浸潤。IgG4相關(guān)大血管病變好發(fā)于主動(dòng)脈外膜和外膜周圍組織，可累及主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、髂動(dòng)脈或髂靜脈。中小血管炎也可能發(fā)生，已發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈分支和冠狀動(dòng)脈的受累。IgG4-RD感染的血管壁易形成動(dòng)脈瘤，偶爾形成夾層或穿孔[27]。

3.6 腎臟 腎臟受累的發(fā)生率為7%～24%。最常見的表現(xiàn)是腎小管間質(zhì)性腎炎，通常會(huì)導(dǎo)致不同程度的腎功能衰竭，并伴有腎性蛋白尿。血清學(xué)特征是IgG4水平升高，同時(shí)伴有IgE升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多和丙種球蛋白血癥。免疫熒光顯示，腎小管基底膜有IgG和C3沉積。在電子顯微鏡下，這些沉積物具有電子致密的特征。在累及腎小球的病變中，膜性腎病最常見，同時(shí)IgA腎病、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎和膜性增生性腎小球腎炎也有報(bào)道[29]。

除了這些主要器官受累外，一些報(bào)道表明，其他組織也會(huì)受到該病特有的病理變化的影響，包括皮膚(好發(fā)于頭部和臉頰的紅斑性丘疹)、前列腺、周圍神經(jīng)和顱內(nèi)結(jié)構(gòu)(伴有硬腦膜炎和垂體炎)等[24]。

Wallace等[27]將IgG4-RD的一些臨床表現(xiàn)進(jìn)行分組，根據(jù)潛伏期分析，IgG4-RD患者被分成4種不同的模式：(1)胰膽管疾?。?2)腹膜后纖維化和/或主動(dòng)脈炎；(3)頭頸部疾??；(4)典型Mikulicz病(MD)合并全身受累，這為更好地了解IgG4-RD奠定了基礎(chǔ)，有助于確定這些亞組之間在臨床、組織病理學(xué)、血清學(xué)和治療方面的差異。

4 診斷進(jìn)展

2011年，日本研究小組提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(CDC)：(1)臨床表現(xiàn)，單個(gè)或多個(gè)器官彌漫性/局限性腫脹或腫塊形成；(2)血液學(xué)檢查，血清IgG4≥1.35 g/L；(3)組織病理學(xué)檢查，受累組織中大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤伴纖維化；IgG4+漿細(xì)胞浸潤，IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值>40%且IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF。符合(1)～(3)條件明確診斷為IgG4-RD，符合(1)(3)條件診斷為可能，(1)(2)診斷為可疑[30]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)從臨床表現(xiàn)、血液學(xué)檢查、組織病理學(xué)3個(gè)方面進(jìn)行分析，目前被大多數(shù)臨床醫(yī)師所采納，但該標(biāo)準(zhǔn)沒有涉及到具體器官的特有標(biāo)準(zhǔn)，因此存在一定的局限性。

2015年，Khosroshahi等[10]發(fā)表了1篇關(guān)于IgG4-RD管理及治療的國際共識(shí)，指出IgG4-RD的診斷需要結(jié)合患者的臨床病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)資料來綜合評(píng)估，并建議通過組織活檢來明確診斷，以排除惡性腫瘤和其他與IgG4-RD相似的疾病。IgG4-RD沒有特異的臨床表現(xiàn)和特征，通過組織活檢確診的準(zhǔn)確率更高，但組織活檢的應(yīng)用與患者的意愿有直接關(guān)系，因此有必要提出更加準(zhǔn)確的無創(chuàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2017年，Umehara等[31]日本科學(xué)家基于綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)和器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)再次提出了IgG4-RD的診斷方法，包括自身免疫性胰腺炎(AIP)、硬化性膽管炎及腎、肺、眼眶疾病，該診斷標(biāo)準(zhǔn)最大的優(yōu)勢在于考慮了不同器官之間的差異，與2011年提出的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，更加具體細(xì)致化，診斷的敏感度和特異度大大提高。

2019年，ACR/EULAR發(fā)布了IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和條目計(jì)分[32]。這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)典型器官受累的IgG4-RD患者的診斷是非常適用的。IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)方面：(1)病例必須符合納入標(biāo)準(zhǔn)，要求11個(gè)臟器(硬腦膜、淚腺、眼眶、主要唾液腺、甲狀腺、肺、主動(dòng)脈、膽管、胰腺、腎臟和腹膜后)中至少有1個(gè)器官受累；(2)不能符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)由32項(xiàng)包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)項(xiàng)目組成；(3)將包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)項(xiàng)目共8個(gè)領(lǐng)域中的各自最高分?jǐn)?shù)相加，達(dá)到20分即符合IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn)。研究人員分別在908人次和485人次的2個(gè)隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，第一組的敏感度和特異度分別為85.5%和99.2%，第二組的敏感度和特異度分別為82.0%和97.8%。最新發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)由來自風(fēng)濕科、消化科、胃腸外科、呼吸科、腎內(nèi)科、放射科、病理科等多個(gè)科室的專家共同參與制定，將主要受累的11個(gè)器官納入在內(nèi)，采用計(jì)分的評(píng)定方式更加準(zhǔn)確，但目前該標(biāo)準(zhǔn)在臨床上的應(yīng)用效果沒有大型的臨床數(shù)據(jù)的反饋，缺乏強(qiáng)有力的薈萃分析論證。

需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管血清IgG4水平升高對(duì)IgG4-RD有很大的支持作用，但不能作為診斷的關(guān)鍵。因?yàn)榇罅康难芯勘砻鳎邢喈?dāng)大比例的臨床病理診斷為IgG4-RD的患者，血清IgG4水平是正常的，并且在炎性反應(yīng)性疾病和惡性腫瘤中也可伴有血清IgG4水平的升高[9-10,21，32]。但Wallace等[33]發(fā)現(xiàn)，IgG4濃度升高的程度與器官受累的程度和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，需要結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和組織病理學(xué)來準(zhǔn)確作出診斷。

5 治 療

5.1 糖皮質(zhì)激素 最新的治療指南指出，癥狀輕微的IgG4-RD患者，如淋巴結(jié)腫大、唾液腺炎等，可進(jìn)行隨訪觀察。對(duì)于癥狀明顯的IgG4-RD患者，首選治療藥物是糖皮質(zhì)激素。最初推薦的糖皮質(zhì)激素治療方案是強(qiáng)的松龍或強(qiáng)的松，0.4～0.6 mg·kg-1·d-1作為誘導(dǎo)治療，持續(xù)3～4周，然后逐漸減少劑量作為維持治療[34]。

目前糖皮質(zhì)激素作為一線用藥，雖在短期內(nèi)可緩解患者的癥狀和異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但其最大的特點(diǎn)是易復(fù)發(fā)，Kubota等[35]回顧性研究了IgG4-ROD患者在接受糖皮質(zhì)激素治療并保守觀察一段時(shí)間后，眼部附件損害的長期表現(xiàn)，結(jié)果顯示，51例患者中有31例(61%)患者在隨訪中期即41個(gè)月(17～115個(gè)月)復(fù)發(fā)。日本關(guān)于IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎(AIP)的專家共識(shí)建議對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者使用小劑量類固醇2.5～5.0 mg/d 進(jìn)行長期維持治療。

根據(jù)Mizushima等[36]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD復(fù)發(fā)和新發(fā)器官受累的危險(xiǎn)因素不同，前者與年齡及抗核抗體(ANA)陽性有關(guān)，主要累及頭頸部；后者與外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高及停止使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，常常累及內(nèi)臟器官，并且在糖皮質(zhì)激素停藥后也可出現(xiàn)新的器官受累。因此，在對(duì)患者進(jìn)行積極的干預(yù)治療后，也無法保證患者的病情不會(huì)進(jìn)展和惡化，持續(xù)的隨訪是至關(guān)重要的。

5.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑的使用在各國也存在顯著差異。在日本，80%(16/20)醫(yī)師不同意在治療開始時(shí)將糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑同時(shí)使用，他們傾向于在糖皮質(zhì)激素治療無效后加用免疫抑制劑，比如6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等，它們的作用機(jī)制目前尚不清楚，但是其他國家(北美、歐洲、韓國和中國)76%(13/17)的專家會(huì)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑[10]。2013年，一項(xiàng)大型回顧性單中心研究表明，在復(fù)發(fā)時(shí)加入免疫抑制劑并不比單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素更能預(yù)防復(fù)發(fā)[37]。由于免疫抑制劑對(duì)免疫系統(tǒng)的影響巨大，易伴隨感染、皮疹、脫發(fā)、腹痛、血液病、肝腎功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此其使用目前仍存在爭議，還需要更深入的調(diào)查和研究。

5.3 生物制劑 生物制劑的出現(xiàn)增加了難治性或重癥患者的治療可行性。利妥昔單抗(RTX)作為靶向于CD20的單克隆抗體，與表達(dá)在B淋巴細(xì)胞表面的CD20分子結(jié)合，通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺傷靶細(xì)胞。2010年，Khosroshahi等[38]使用利妥昔單抗治療4例難治性IgG4-RD患者，結(jié)果患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)，特別是血清IgG4濃度在用藥2個(gè)月內(nèi)平均下降65%。但是，有許多研究者報(bào)道了接受過RTX治療的患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由于報(bào)道缺乏大樣本調(diào)查，可能存在一定的局限性，因此生物制劑的療效需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。

5.4 手術(shù) 手術(shù)通常用于單個(gè)器官受累的患者(特別是胰腺、膽道或前列腺)，這些患者潛在惡變的可能性很高，一般在腫塊切除后行病理活檢來明確診斷。其他手術(shù)也可用于壓迫或浸潤性腫塊導(dǎo)致梗阻的患者，包括膽道擴(kuò)張或支架置入術(shù)、輸尿管支架置入術(shù)或輸尿管松解術(shù)、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)或前列腺切除術(shù)、手術(shù)切除眼部或頜下腫塊等[24]。但僅靠手術(shù)也不是治療IgG4-RD的可行方法，因?yàn)樵谑中g(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。

綜上所述，IgG4-RD是一種可以累及全身多個(gè)器官的免疫炎性反應(yīng)性疾病，具體的發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，臨床表現(xiàn)多樣無特異性，易漏診和誤診。因此需要風(fēng)濕免疫科、胃腸外科、呼吸內(nèi)科、血液科、內(nèi)分泌科、皮膚科等多個(gè)科室的共同參與來診斷該疾病，提出最佳治療策略，使病情得以控制，降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。