陳阿楠綜述 錢海蓉審校

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一種罕見的慢性進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病，以腦、內(nèi)臟器官細(xì)胞和皮膚組織內(nèi)廣泛存在的嗜酸性核內(nèi)包涵體為主要特征。2011年Sone發(fā)現(xiàn)皮膚組織中含有嗜酸性核內(nèi)包涵體，使皮膚活檢成為除尸檢以外的NIID確診方法，2019年NOTCH2NLC基因5’非翻譯區(qū)(UTR)GGC重復(fù)擴(kuò)增突變被確定為NIID的致病基因。近年，不斷有研究發(fā)現(xiàn)NIID與其他神經(jīng)變性病之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)其分子遺傳學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理表現(xiàn)及治療均有了新的認(rèn)知。

1 分子遺傳學(xué)

NOTCH2NL基因位于人類染色1q21.1位點(diǎn)，在腦皮質(zhì)發(fā)育過程中起重要作用。NOTCH2NL基因具有4個(gè)結(jié)構(gòu)高度相似的功能基因，分別為NOTCH2NLA、NOTCH2NLB、NOTCH2NLC和NOTCH2NLR[1]。其中，NOTCH2NLC基因在大腦中的表達(dá)量最高，其在前額葉皮質(zhì)的表達(dá)量會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而顯著升高[2]。

NOTCH2NLC基因在5’UTR區(qū)含有三核苷酸重復(fù)序列GGC9、GGA2、GGC2, GGC重復(fù)序列擴(kuò)增與NIID發(fā)病相關(guān)[2-5]。正常成年人 NOTCH2NLC 基因 5' 區(qū)域GGC重復(fù)擴(kuò)增次數(shù)不超過40次，重復(fù)次數(shù)大于60 次具有致病性[6]。Tian等[2]研究中，健康對(duì)照者的GGC重復(fù)次數(shù)在5～38次，而家族型NIID患者的重復(fù)次數(shù)為66～517次。根據(jù)NIID的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分型后發(fā)現(xiàn)，各分型間重復(fù)次數(shù)不同。以肌無力為主要表型的患者重復(fù)次數(shù)為118～517次，帕金森型為66～102次，癡呆型為91～268次[5]。但尚未發(fā)現(xiàn)GGC重復(fù)次數(shù)和疾病嚴(yán)重程度之間有明顯聯(lián)系。

NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)擴(kuò)增突變存在于多種神經(jīng)變性病中，包括阿爾茨海默病、帕金森病、白質(zhì)腦病、特發(fā)性震顫、額顳葉癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化癥等，在神經(jīng)肌肉病如眼咽遠(yuǎn)端型肌病(oculopharyngodistal myopathy，OPDM)3型中也有發(fā)現(xiàn)[2, 6-10]。Jiao等[11]對(duì)1 004例神經(jīng)變性病相關(guān)癡呆患者進(jìn)行研究，其中3例臨床診斷的阿爾茨海默病和 1例臨床診斷的額顳葉癡呆的患者存在 NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)擴(kuò)增突變，表明該機(jī)制可能參與神經(jīng)變性病等多種疾病的發(fā)病過程，但存在某種機(jī)制差異而導(dǎo)致引發(fā)不同疾病?，F(xiàn)有研究提示，NOTCH2NLC基因5’UTR區(qū)的三核苷酸重復(fù)序列中斷類型可能與此有關(guān)。在NIID和帕金森病患者中，GGC重復(fù)擴(kuò)增序列存在2種重復(fù)中斷形式：GGA中斷和AGC中斷。對(duì)比兩者的GGC重復(fù)序列發(fā)現(xiàn)，12%的NIID患者存在GGA中斷，而帕金森病患者無GGA中斷，但AGC中斷的頻率比NIID高3倍以上[9]。因此，有學(xué)者提出將NIID的疾病名稱變更為NOTCH2NLC相關(guān)重復(fù)擴(kuò)增性疾病(NRRED)，或NOTCH2NLC基因相關(guān)的重復(fù)障礙(NRED)，包括NIID和其他的GGC重復(fù)擴(kuò)增突變?cè)斐傻纳窠?jīng)變性病[12]。

值得注意的是，NIID中GGC重復(fù)擴(kuò)增突變具有遺傳異質(zhì)性。首先，亞洲人群中GGC重復(fù)擴(kuò)增突變的檢出率高于歐洲人群。Chen等[13]通過對(duì)比11例NIID歐洲患者和20 536例志愿者的全基因測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在歐洲人群中由NOTCH2NLC重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致的NIID十分罕見，表明歐洲人群的NIID發(fā)病可能是通過一個(gè)獨(dú)立的病理生理過程產(chǎn)生。其次，存在GGC重復(fù)擴(kuò)增的無癥狀攜帶者。Deng等[14]對(duì)來自不同家族的2例散發(fā)型NIID患者及其直系親屬進(jìn)行全基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)2例患者的父親攜帶大量NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)擴(kuò)增(分別為317次、709次)而無臨床和病理表現(xiàn)，推測(cè)NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)次數(shù)大于300次可能產(chǎn)生無癥狀攜帶者。最后，存在無GGC重復(fù)擴(kuò)增的患者，2020年Jedlickova等[15]通過尸檢確診1例NIID男性患兒，其NOTCH2NLC測(cè)序未發(fā)現(xiàn)該基因存在GGC重復(fù)擴(kuò)增，提示NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)擴(kuò)增突變可能并非NIID唯一遺傳原因。

綜上，NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)擴(kuò)增能否單獨(dú)作為NIID的確診依據(jù)，在NIID及一些神經(jīng)系統(tǒng)變性病的發(fā)病過程中，該突變相關(guān)的分子機(jī)制之間有何差異？這些問題仍需進(jìn)一步研究。

2 發(fā)病機(jī)制

三核苷酸重復(fù)障礙是一組異質(zhì)性疾病，在一些神經(jīng)退行性疾病中，蛋白質(zhì)編碼序列中三核苷酸重復(fù)序列的擴(kuò)增突變被認(rèn)為是產(chǎn)生病理性核內(nèi)包涵體的原因。NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)擴(kuò)增突變表明，NIID和其他三核苷酸重復(fù)障礙相關(guān)疾病之間可能存在類似的機(jī)制。

2.1 毒性RNA功能性增益 GGC三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增可產(chǎn)生重復(fù)片段，該片段直接或間接與特定的RNA結(jié)合蛋白結(jié)合，降低表達(dá)從而導(dǎo)致生理功能障礙[14]。NIID和脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，F(xiàn)XTAS)在臨床及病理學(xué)上具有相似的特征[16]，二者有類似的GGC/CGG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增，F(xiàn)XTAS的重復(fù)RNA序列會(huì)異常積累RNA團(tuán)簇(RNA foci)[17]。在NIID中，NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)擴(kuò)增RNA形成RNA團(tuán)簇，隔離RNA結(jié)合蛋白，進(jìn)而形成p62陽性核內(nèi)包涵體導(dǎo)致發(fā)病[14]。被隔離的RNA結(jié)合蛋白包括Sam68、hnRNP A/B和MBNL1，而正常人或無癥狀攜帶者中未發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白。由此說明，毒性RNA功能性增益機(jī)制與NIID核內(nèi)包涵體產(chǎn)生相關(guān)。

2.2 聚甘氨酸蛋白質(zhì)毒性 NOTCH2NLC基因的起始密碼子為AUG密碼子，位于GGC三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增序列上游的非AUG啟動(dòng)翻譯可能產(chǎn)生一些新的蛋白質(zhì)，它們將誘導(dǎo)包涵體聚集并產(chǎn)生細(xì)胞毒性。正常狀態(tài)下，翻譯后uN2C蛋白與DNA結(jié)合蛋白Ku70、Ku80相互作用，激活DNA修復(fù)。非AUG啟動(dòng)翻譯將導(dǎo)致含聚甘氨酸(polyG)或聚丙氨酸(polyA)的致病性蛋白表達(dá)。GGC三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增被嵌入到上游開放閱讀框架中，而后被翻譯成polyG蛋白，該蛋白會(huì)破壞其與Ku70和Ku80蛋白的相互作用，導(dǎo)致DNA修復(fù)受阻從而引發(fā)疾病[18]。Boivin等[19]在NIID患者皮膚和腦組織樣本中均發(fā)現(xiàn)聚合氨酸蛋白(uN2CpolyG)被轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，其積累在核內(nèi)包涵體中導(dǎo)致細(xì)胞死亡，同時(shí)發(fā)現(xiàn)uN2CpolyG會(huì)導(dǎo)致小鼠模型的神經(jīng)細(xì)胞丟失、運(yùn)動(dòng)障礙和早亡。Zhong等[20]在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因的GGC三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增被翻譯成多聚甘氨酸蛋白(N2NLCpolyG)，導(dǎo)致核內(nèi)包涵體異常聚集，破壞了核膜和核質(zhì)RNA的運(yùn)輸，證實(shí)該機(jī)制為NIID患者核內(nèi)包涵體形成的主要機(jī)制。

基于此機(jī)制提出多聚甘氨酸病(PolyG diseases)的概念，提示以GGC/CGG重復(fù)序列擴(kuò)增、PolyG相關(guān)蛋白異常積聚、包涵體形成和白質(zhì)腦病為特征的相關(guān)譜系疾病的存在。進(jìn)一步探索PolyG是否也存在于其他GGC/CGG重復(fù)序列擴(kuò)增相關(guān)疾病，將拓展對(duì)NIID的認(rèn)識(shí)。

2.3 重復(fù)序列異常的甲基化 重復(fù)序列的高甲基化水平可降低NOTCH2NLC基因的RNA轉(zhuǎn)錄水平，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄沉默和NOTCH2NLC蛋白缺乏[2]。CpG的胞嘧啶(C)甲基化是DNA中至關(guān)重要的表觀遺傳變化，基因沉默已被證明是由CpG島(CpG island)高甲基化誘導(dǎo)產(chǎn)生。雖然NIID患者的納米孔測(cè)序中并未發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因的重復(fù)GGC序列引發(fā)過度甲基化[2, 4-5]，但近期在無癥狀攜帶者中發(fā)現(xiàn)了NOTCH2NLC基因的CpG島高甲基化[14]。

Deng等[14]在NIID的2組家系中發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC啟動(dòng)子區(qū)域存在CpG島高度甲基化，并導(dǎo)致其宿主基因的mRNA水平下調(diào)。類似機(jī)制在其他基因遺傳病中已被證實(shí)。例如，脆性X智力障礙1基因(fragile mental retardation gene，F(xiàn)MR1)5’UTR的CGG重復(fù)擴(kuò)增突變下調(diào)了其表達(dá)并導(dǎo)致FXTAS、DMPK基因的3’UTR的CTG重復(fù)擴(kuò)增突變導(dǎo)致其下游基因的啟動(dòng)子超甲基化而產(chǎn)生基因轉(zhuǎn)錄的下調(diào)[21]。當(dāng)GGC重復(fù)次數(shù)超過300時(shí)，CpG島趨向于高甲基化和抑制表達(dá)從而產(chǎn)生無癥狀攜帶者，提示NOTCH2NLC基因啟動(dòng)子區(qū)的異常甲基化可解釋NIID無癥狀攜帶者的產(chǎn)生。

3 臨床、影像學(xué)和病理表現(xiàn)

3.1 臨床表現(xiàn) NIID根據(jù)主要臨床癥狀分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)型、周圍神經(jīng)系統(tǒng)型、自主神經(jīng)系統(tǒng)型。按起病年齡分為嬰兒型、青少年型和成人型,其中成人型NIID根據(jù)其遺傳特征可以分為家族型和散發(fā)型，而家族成人型NIID按臨床表現(xiàn)又分為肌無力型、帕金森型和癡呆型，各型的平均發(fā)病年齡分別在36歲、60歲和58歲[22]，中老年起病者與神經(jīng)變性病較難鑒別。

筆者以“NIID”“神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病”“neuronal intranuclear inclusion disease”為關(guān)鍵字，檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫于1998年1月—2021年10月發(fā)表的相關(guān)文章，納入71篇文獻(xiàn)中經(jīng)病理確診的NIID患者325例?？偨Y(jié)NIID臨床表現(xiàn)及發(fā)生率如下。(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：癡呆(67.69%)、精神行為異常(32.00%)、震顫(28.00%)、腦炎(24.62%)、共濟(jì)失調(diào)(23.08%)、意識(shí)障礙(19.38%)、肢體僵硬/肌強(qiáng)直(17.23%)、嘔吐(16.00%)、構(gòu)音障礙(6.77%)、癲癇發(fā)作(4.62%)、卒中樣發(fā)作(4.31%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(4.00%)、吞咽困難(3.08%)；(2)周圍神經(jīng)：感覺障礙(26.15%)、肌力減退(36.92%)；(3)自主神經(jīng)：排尿障礙/尿失禁(44.31%)、瞳孔縮小(31.69%)、便秘(3.69%)、體位性眩暈(1.85%)、暈厥(1.54%)。其他癥狀如頭痛(9.54%)、偏頭痛(1.54%)、視力減退(8.00%)、腸梗阻(0.92%)也偶有出現(xiàn)，眼肌麻痹(0.31%)、不自主咀嚼(0.31%)、腹痛(0.31%)各有1例個(gè)案報(bào)道[23-25]。

NIID臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，各癥狀發(fā)生率雖有不同，但癥狀多成組出現(xiàn)且累及多個(gè)系統(tǒng)，識(shí)別NIID早期和突出癥狀可提高該病確診率。癡呆是NIID最為突出的癥狀，發(fā)生率為67.69%。既往報(bào)道中，94.7%的NIID患者以癡呆為初始癥狀，多呈慢性進(jìn)展，但散發(fā)型NIID病例中，亦有快速認(rèn)知功能下降或發(fā)作性腦炎后認(rèn)知功能明顯惡化的報(bào)道[26]。且以癡呆為表現(xiàn)的患者中可能存在NIID。Yu等[27]通過檢索NIID的影像學(xué)特征對(duì)12萬份影像學(xué)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合病理活檢確診了12例NIID患者，其中8例曾被診斷為認(rèn)知障礙疾病。Fang 等[12]在189例多系統(tǒng)萎縮患者中確診5例NIID患者，這些患者發(fā)病年齡偏小、腦內(nèi)白質(zhì)異常病灶較多。

在Sone的研究中，21%的散發(fā)型NIID患者表現(xiàn)腦炎樣的發(fā)作性腦病，而家族型的發(fā)病率為5.3%[22，28]。筆者總結(jié)腦炎發(fā)作占比24.62%，合并意識(shí)障礙(19.38%)、癲癇發(fā)作(4.62%)，也可有頭痛、嘔吐、腹痛等癥狀[23]。腦脊液檢查可出現(xiàn)蛋白增高(>450 mg/L)、細(xì)胞數(shù)增多(>5×106/L)等類腦炎表現(xiàn)[22]。發(fā)作性腦病在對(duì)癥治療后可于幾天內(nèi)迅速恢復(fù)，但部分患者的恢復(fù)時(shí)間會(huì)隨著病情發(fā)展而逐漸延長(zhǎng)[13]。另外，個(gè)別病例存在可逆性發(fā)作，數(shù)年間多次復(fù)發(fā)而癥狀可完全緩解[29]。

NIID的早期表現(xiàn)可為單純自主神經(jīng)損害。排尿障礙/尿失禁是發(fā)生率最高(44.31%)、最顯著的NIID自主神經(jīng)癥狀。尿失禁可在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)前6～8年發(fā)病，50%以上患者需留置導(dǎo)尿管，但同時(shí)期的認(rèn)知功能損害并不明顯[2-3,22]。推測(cè)此癥狀的可能原因包括廣泛的周圍神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)節(jié)和內(nèi)臟器官平滑肌細(xì)胞中的核內(nèi)包涵體沉積[30]。瞳孔縮小是另一主要自主神經(jīng)癥狀，發(fā)生率為31.69%，且易識(shí)別，因此對(duì)NIID具有診斷價(jià)值[31]。

以帕金森樣癥狀為主要表現(xiàn)的NIID患者，多合并出現(xiàn)震顫(28%)、肢體僵直(17.23%)、行動(dòng)遲緩(4.0%)等。Chen等[32]通過對(duì)15個(gè)特發(fā)性震顫家系的基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)1個(gè)家系15例存在NOTCH2NLC基因的GGC重復(fù)擴(kuò)增突變，其中1人確診NIID。因此，建議將震顫作為NIID或NRRED/NRED的早期鑒別癥狀。

偏頭痛和/或頭痛可作為NIID的首發(fā)癥狀，也出現(xiàn)在病程慢性進(jìn)展過程中。Wang等[33]報(bào)道1例NIID病例具有長(zhǎng)期偏頭痛病史，發(fā)病后呈偏癱型偏頭痛表現(xiàn)。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn) 成人型NIID具有的影像學(xué)表現(xiàn)及發(fā)生率如下：皮髓質(zhì)交界區(qū)彌散加權(quán)成像(DWI)高信號(hào)(68.0%)、白質(zhì)腦病(44.0%)、腦室擴(kuò)張(19.08%)、皮質(zhì)MR增強(qiáng)(2.46%)、小腦萎縮(1.85%)、皮質(zhì)病變(1.23%)、小腦(1.23%)及胼胝體壓部(1.67%)MR高信號(hào)。

頭顱MR出現(xiàn)皮髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號(hào)是最為典型的影像學(xué)特征。DWI高信號(hào)多位于額頂顳葉皮髓質(zhì)交界區(qū)，隨著病情進(jìn)展向大腦后部延伸。因其選擇性累及弓形纖維而不累及深部白質(zhì)區(qū)域，該特征被命名為皮質(zhì)下“綢帶征”(subcortical lace sign)。在三項(xiàng)涵蓋家族型NIID的研究中，分別有37.5%、45.7%和81.8%的患者具有該特征，而散發(fā)型NIID的患者中個(gè)別病例無這種異常改變[2，4-5，22]。綢帶征的總體發(fā)生率為68.0%，對(duì)NIID診斷具有提示作用。既往認(rèn)為，DWI的異常信號(hào)不會(huì)消失，但Kawarabayashi等[34]發(fā)現(xiàn)皮髓質(zhì)交界DWI高信號(hào)會(huì)逐漸消退。因此，單純依靠“綢帶征”進(jìn)行診斷并不準(zhǔn)確，應(yīng)該結(jié)合皮膚活檢及基因檢測(cè)來排除其他可能的情況。

腦白質(zhì)病變，尤其是累及放射冠和半卵圓中心的彌漫性白質(zhì)病灶，是另一主要影像學(xué)特征[31]。液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)序列和T2序列上可見雙側(cè)彌漫對(duì)稱白質(zhì)高信號(hào)，范圍涉及整個(gè)白質(zhì)，從腦室周圍深部持續(xù)延伸至皮質(zhì)下區(qū)域，尤其是額葉[27]。個(gè)別以癡呆為主要表現(xiàn)的NIID患者頭顱MR可單純出現(xiàn)一定程度的白質(zhì)病變，而無皮髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號(hào)。NIID與常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)的患病率相似，提示NIID為不明原因的成年腦白質(zhì)病變的常見遺傳疾病[10]。

胼胝體壓部病變MR表現(xiàn)為DWI異常高信號(hào)，早期呈明顯腫脹，晚期輕度萎縮[35]。部分患者甚至先于皮髓質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)單獨(dú)累及胼胝體的病灶，提示胼胝體聯(lián)絡(luò)纖維和皮質(zhì)下弓形纖維具有類似的易感性[23]。但胼胝體病變發(fā)生較少，主要與可逆性胼胝體壓部腦病、Marchiafava Bignami綜合征進(jìn)行鑒別[36]。

除上述改變外，還可觀察到廣泛的腦萎縮、皮質(zhì)MR增強(qiáng)及小腦異常信號(hào)。不同程度的腦萎縮可隨病程進(jìn)展逐漸出現(xiàn)[37]，包括顯著的腦室擴(kuò)張和皮質(zhì)萎縮。皮質(zhì)MR增強(qiáng)發(fā)生率為2.46%。病灶多發(fā)于腦后部皮質(zhì)，在DWI、ADC和T2圖像上同時(shí)顯示高信號(hào)，強(qiáng)化的同時(shí)可伴發(fā)皮質(zhì)水腫，常出現(xiàn)在臨床急性發(fā)作期，并與發(fā)作性腦病相關(guān)。因而需與線粒體腦肌病伴高乳酸血癥相鑒別。Sugiyama等[38]在NIID患者的小腦旁區(qū)和小腦腳中部發(fā)現(xiàn)了異常高的FLAIR信號(hào)，包括小腦蚓部旁及小腦半球中部(蚓旁區(qū))。因此認(rèn)為小腦的特征病變可能為NIID診斷的早期特征性指標(biāo)。

3.3 病理改變 核內(nèi)包涵體可以出現(xiàn)在多種神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)遺傳性疾病、病毒感染性疾病和肌病中，但不同疾病核內(nèi)包涵體有不同的特征，在大小、形狀、嗜酸性/嗜堿性、纖絲的直徑和空間排列等方面各有不同。

NIID病理學(xué)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟器官內(nèi)形成嗜酸性透明包涵體為特征。包涵體的本質(zhì)是異常蛋白質(zhì)的聚集，光鏡下可見核內(nèi)圓形嗜酸性包涵體，電鏡下為無膜結(jié)構(gòu)的致密絲狀材料組成，直徑為1.5～10.0 μm[22]。免疫組織化學(xué)染色核內(nèi)包涵體易檢出p62和泛素呈陽性[39]。NIID核內(nèi)包涵體廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(基底節(jié)、腦干、小腦和脊髓的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)、肌間神經(jīng)叢和雪旺細(xì)胞)及除骨骼肌和肝細(xì)胞外的體細(xì)胞(如皮膚細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)、腎小管、心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)中[31]。隨著 polyG蛋白毒性機(jī)制的研究深入，也有望使用相關(guān)蛋白特異性抗體來識(shí)別NIID核內(nèi)包涵體。

自Sone等[40]發(fā)現(xiàn)NIID患者皮膚細(xì)胞內(nèi)存在核內(nèi)包涵體后，現(xiàn)已廣泛認(rèn)可皮膚活檢作為NIID病理診斷方法。在對(duì)核內(nèi)包涵體的病理診斷中，需要注意對(duì)陽性p62聚集物的鑒別。因?yàn)檎Ｆつw標(biāo)本的免疫組織化學(xué)也可出現(xiàn)個(gè)別核內(nèi)p62團(tuán)塊樣物質(zhì)，且p62沒有明確的定量標(biāo)準(zhǔn)。因此洪道俊等[36]建議觀察p62陽性包涵體的數(shù)量及其帶暈狀的形態(tài)，或結(jié)合p62的免疫熒光檢測(cè)進(jìn)行診斷。另外，病理診斷中也需考慮包涵體出現(xiàn)的位置和數(shù)量。

4 治療及預(yù)后

目前，還沒有治愈或減緩NIID進(jìn)展的方法，且缺乏對(duì)治療藥物的有效評(píng)估。在各類病例報(bào)道中，主要針對(duì)NIID病程中的不同臨床表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)癥治療。

治療帕金森型NIID可選用左旋多巴制劑、DR激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物。Vermilion等[41]報(bào)道了1例10年病程的青少年帕金森型NIID患者，左旋多巴對(duì)其運(yùn)動(dòng)癥狀在初期有效，但需注意產(chǎn)生多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥狀。聯(lián)用金剛烷胺、普拉克索、羅替戈汀等藥物雖可減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)現(xiàn)象，但不能減緩帕金森型NIID運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化。老年型NIID使用左旋多巴可改善多數(shù)患者的震顫癥狀，苯海索對(duì)部分患者有效，阿替洛爾則無明確效果[42]。

止痛藥通常可有效緩解NIID頭痛/偏頭痛發(fā)作[33]。類固醇激素被用于NIID發(fā)作性腦病的治療中，但尚無明確證據(jù)證明該藥可改善預(yù)后[13]。個(gè)別病例中靜脈予以甲潑尼龍沖擊治療，可改善急性起病患者的癡呆癥狀[26]。在呈腦炎樣表現(xiàn)的NIID治療中, 對(duì)癥予以甘露醇、甘油果糖等脫水藥物,可減輕腦水腫，改善癥狀。排尿障礙/尿失禁發(fā)病早且癥狀顯著，患者往往依賴留置導(dǎo)尿管或進(jìn)行膀胱造瘺手術(shù)，對(duì)其日常生活影響較大?？刂谱灾魃窠?jīng)損傷、肌無力、異常行為、意識(shí)障礙、感覺障礙等癥狀的藥物可以改善患者的生活質(zhì)量。

因此，普遍認(rèn)為NIID缺乏有效的治療方法且預(yù)后較差。對(duì)NIID的研究熱點(diǎn)集中在基因調(diào)控方面，調(diào)節(jié)自噬的藥物化合物可能對(duì)預(yù)防這些蛋白質(zhì)的毒性積聚具有治療意義[19]。

5 總 結(jié)

綜上所述，NIID的診斷關(guān)鍵在于認(rèn)識(shí)該病復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，基因檢查雖提高了該病的檢出率，但診斷仍需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和皮膚病理活檢。鑒于NOTCH2NLC基因GGC重復(fù)擴(kuò)增突變的重要性，應(yīng)對(duì)毒性RNA功能性增益、多氨基酸蛋白質(zhì)毒性、甲基化等發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究，拓展對(duì)NRRED/NRED、PolyG疾病的認(rèn)識(shí)，以期為NIID治療提供新的靶點(diǎn)。