劉 曦綜述 毛偉敏審校

2021年食管癌外科亮點主要圍繞著微創(chuàng)手術(shù)和免疫治療在圍手術(shù)期治療中的應用，我們就外科手術(shù)、新輔助、術(shù)后輔助等方面對這一年食管癌外科進展作綜述如下。

1 外科手術(shù)

1.1 微創(chuàng)外科

Surg Endosc[1]回顧性分析了多中心的138例接受手術(shù)切除的食管癌患者(T分期為T1aM3～T1b)，其中46例患者選擇內(nèi)鏡下切除手術(shù)(endoscopic resection,ER)及術(shù)后的輔助治療模式，為ER+AT組；用傾向性匹配的方法，選擇92例分期類似的早期食管癌患者作為食管手術(shù)切除組；平均隨訪時間32個月。結(jié)果2組的生存率無統(tǒng)計學差異，局部復發(fā)率也無統(tǒng)計學差異。作者認為，內(nèi)鏡下切除手術(shù)加術(shù)后輔助治療對早期食管癌能達到很好的治療效果，可以作為手術(shù)高危風險或者拒絕手術(shù)的早期食管癌患者的一個很好的替代治療選擇。

中山大學腫瘤中心溫浙盛等回顧性分析了2010年到2016年在該中心接受新輔助治療后再進行手術(shù)的食管鱗癌患者，比較開放手術(shù)與微創(chuàng)Mckeown手術(shù)的預后，結(jié)果表明微創(chuàng)手術(shù)組的手術(shù)時間更短(330分鐘 vs 390分鐘，P=0.001),術(shù)中出血更少(167ml vs 204ml,P=0.021)，圍手術(shù)期發(fā)生吻合口瘺的概率更低(3.3% vs 20%,P<0.001)。對于接受新輔助化療的患者，微創(chuàng)組和開放組的DFS及OS無統(tǒng)計學差異，對于接受新輔助放化療的患者，微創(chuàng)組的OS優(yōu)于開放組(P=0.013)[2]。

微創(chuàng)手術(shù)廣泛開展，有時存在中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)的需要，Anna K Gergen總結(jié)了食管癌微創(chuàng)手術(shù)中轉(zhuǎn)開胸的預后[3]，分析2016年至2018年美國外科協(xié)會數(shù)據(jù)庫，2616例接受微創(chuàng)食管癌根治術(shù)的患者，中轉(zhuǎn)開胸率為3.6%，中轉(zhuǎn)開胸者相對有更高的并發(fā)癥發(fā)生及2.6倍的圍手術(shù)期死亡率。外科質(zhì)量提升工程樣表(ACS NSQIP)有助于術(shù)前識別中轉(zhuǎn)開胸的高?；颊?。

1.2 機器人輔助微創(chuàng)手術(shù)

Sivesh K Kamarajah分析2010-2017年美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)，提示機器人輔助的食管癌手術(shù)得到越來越多的認可，同時越高水平的研究中心越傾向于采用機器人手術(shù)這一方式，機器人食管癌手術(shù)傾向于能獲得更好的外科預后及長期生存[4]。易俊等報道了機器人對比胸腔鏡的Mckeown手術(shù)的圍手術(shù)期和長期預后狀況[5]，回顧性分析了2015年至2019年接受Mckeown手術(shù)的721例患者，其中310例接受機器人手術(shù)(RAME)，411例接受胸腔鏡手術(shù)(TLME)。經(jīng)過傾向性匹配發(fā)現(xiàn)，RAME組清掃了更多的左喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)(2.27 ± 0.90 vs.2.09 ± 0.79;P=0.011)，更多的胸部淋巴結(jié)(12.60 ± 4.22 vs.11.83 ± 3.12,P=0.012)。2組的長期OS及DFS無統(tǒng)計學差異。在整個隨訪過程中，RAME組觀察到33例(11.7%)復發(fā)，TLME組觀察到36例(12.9%)復發(fā)，無統(tǒng)計學差異?？v膈淋巴結(jié)復發(fā)率，RAME組似乎低于TLME組(2.5% vs.5.4%,P=0.079)。結(jié)論：機器人手術(shù)是食管癌的一個可選策略，跟胸腔鏡手術(shù)的遠期預后類似。德國學者在研一個類似研究ROBOT-2[6]，該研究入組218例食管腺癌或者食管胃結(jié)合部腺癌，隨機分成2組，一組接受機器人手術(shù)(n=109),一組接受胸腔鏡手術(shù)(n=109)，進一步比較了機器人及胸腔鏡手術(shù)的優(yōu)劣勢。

手術(shù)技術(shù)方面，日本國立癌癥中心Hiroyuki Daiko等在Esophagus上撰文闡述了機器人全孔機器人輔助食管癌切除等操作方法[7]?；颊呷“敫┡P位，左側(cè)單肺通氣，4個孔分別打于第九肋間肩岬下角線，第七肋間腋后線，第五肋間腋中線及第三肋間腋中線，用抓鉗牽拉食管保持張力，銳性游離食管，從食管中段到下段進行游離，最后游離上段，最后清掃縱隔淋巴結(jié)，包括雙側(cè)的喉返神經(jīng)淋巴結(jié)。該作者用四孔法機器人輔助食管癌切除術(shù)(RETML-4)完成了10例手術(shù)，9例獲得R0切除。

1.3 淋巴結(jié)清掃范圍

解放軍總醫(yī)院龔太乾等在Ann Thorac Surg 上發(fā)表了單中心的隨機對照研究結(jié)果[8]。該研究入組2016年6月至2019年5月可手術(shù)的(cT1～3,N0～3,M0)食管癌患者，隨機分成三野清掃組(3-FL)及二野清掃組(2-FL)，2組均入組38例患者，3-FL組較2-FL組有更多的淋巴結(jié)個數(shù)(54.7±16.5 vs 30.9±9.6,P<.001)及更多轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)(3.5±4.5 vs 1.7±2.0,P=0.027)。2組之間圍手術(shù)期出血、并發(fā)癥，住院天數(shù)等無統(tǒng)計學差異。3-FL組的手術(shù)時間較長 (270.5±45.4 minutes vs 236.7±47.0 minutes,P=0.002)。研究結(jié)論：三野淋巴結(jié)清掃能獲取更多的淋巴結(jié)，并不增加并發(fā)癥，遠期預后有待于進一步隨訪。

2 新輔助治療

2.1 新輔助放化療

Keijiro Sugimura等報道了一項II期多中心隨機對照臨床試驗的結(jié)果[9]，該研究入組99例初治評估為T4b的食管癌患者，49例患者術(shù)前放化療，50例患者術(shù)前化療。放化療組50.4 GY放療加2個周期的順鉑聯(lián)合5-FU方案化療，化療組為2周期的順鉑聯(lián)合5-FU化療。轉(zhuǎn)化治療完成后評估可手術(shù)的進行手術(shù)治療，放化療組34例(69%)進行了手術(shù)，化療組25例(50%)例接受了手術(shù)治療。2組的R0切除率相近(78% vs 76%,P = 1.000),化療組的不良事件更為常見，包括白細胞減少、中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少和腹瀉。放化療組的病理學完全緩解率較化療組高(40% vs 17%,P = 0.028)。該研究認為T4b的食管癌行放化療后能使患者獲得手術(shù)R0切除機會，相對化療為更合理的手段。

CROSS研究在JCO雜志上更新了他的10年隨訪數(shù)據(jù)[10]，數(shù)據(jù)收集至2018年，應用Cox回歸分析比較總生存(OS)率、癌癥相關(guān)生存以及局部和遠處復發(fā)的風險，用時間依賴性Cox回歸和界標分析來檢驗隨訪5年以上的新輔助放化療的效果，研究中位隨訪時間147個月。接受新輔助放化療的患者有更好的OS(HR 0.70；95%CI 0.55～0.89)。新輔助放化療對OS的影響并非時間依賴性(交互作用的P值=0.73)，分析表明，在10年的隨訪中，對總體生存率的影響是穩(wěn)定的。10年絕對OS獲益為13%(38% vs 25%)。新輔助放化療降低了食管癌的死亡風險(HR 0.60；95%CI 0.46～0.80)。新輔助同步放化療對孤立的局部復發(fā)(HR 0.40；95%CI 0.21～0.72)和局域與遠處同步復發(fā)(HR 0.43； 95%CI 0.26～0.72)有明顯的持續(xù)影響，但2組遠處復發(fā)率相似(HR 0.76；95%CI 0.52～1.13)。研究認為，術(shù)前接受新輔助同步放化療對局部進展可切除食管癌或胃食管交界處癌患者的總體生存效益持續(xù)至少10年。

2.2 新輔助免疫治療

NIC-ESCC2019是一項多中心、開放標簽、單臂、Ⅱ期研究：卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為可切除的局部晚期食管鱗狀細胞癌的新輔助治療[11]，探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為食管鱗癌新輔助化療的潛在應用價值。新輔助治療方案為2個周期的卡瑞利珠單抗(200 mg，d1)+化療[白蛋白紫杉醇(260 mg/m2，d1，d8)+順鉑(75 mg/m2，d1-3)，每21天為1個周期]。主要終點是原發(fā)腫瘤的完全病理緩解率(CPR)。2020年1月17日至2020年12月8日，共有56例患者入組。51例患者行手術(shù)切除。18例(35.3%)達到了CPR；主要病理緩解(MPR) 12例(23.5%)，不完全病理緩解(IPR) 21例(41.2%)。

NICE研究在今年ASCO會議上更新了他的最新結(jié)果，該研究評估白蛋白紫杉醇和卡鉑聯(lián)合卡瑞利珠單抗的有效性和安全性[12]。在計劃入組的60例患者中，55例(91.7%) 接受了2個周期NICE方案，4例未能接受完整的新輔助治療(3例患者耐受性不佳，1例退出)，1例在新輔助治療的第2個周期因肺炎死亡。3～5級治療相關(guān)不良事件(TRAE)發(fā)生率為53.3%，導致停藥的TRAE發(fā)生率為6.7%，常見3～5級TRAE有淋巴細胞減少(50%)、血小板減少(10%)、肺炎(5%)和甲狀腺功能不全(3.3%)。47例在NICE治療后的27～85天(中位36天)內(nèi)進行了手術(shù)。所有患者均行根治性(R0)切除，無住院死亡病例和術(shù)后30天死亡病例。pCR(ypT0N0)率為42.5%(20/47)，5例患者(10.6%)的原發(fā)灶實現(xiàn)了pCR，但存在淋巴結(jié)殘留病變(ypT0N+)。研究認為，NICE新輔助治療方案在局部晚期胸段食管鱗癌中取得了較好的療效，仍需要III期隨機對照試驗進一步證明是否可以改善生存。

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院牽頭了一項免疫聯(lián)合化療及抗血管模式的食管癌新輔助臨床研究[13]，該研究旨在探索該模式在新輔助治療中的安全性和有效性，本研究篩選可切除局部晚期食管鱗癌的初治患者進行2～4個療程的新輔助治療，方案為卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑+阿帕替尼。30例患者中，5例接受了2個周期的新輔助治療，1例因三級ALT升高錯過第2個周期的治療，其余24例均接受了4個周期的新輔助治療；共有11例(36.7%)患者經(jīng)歷了3級新輔助治療相關(guān)不良事件(TRAE)。最常見的3級TRAE為中性粒細胞減少(23.3%)；29例患者在新輔助治療后接受微創(chuàng)食管切除術(shù)(McKeown手術(shù))，5例患者發(fā)生了不良反應導致手術(shù)延遲；29例食管切除術(shù)患者中，15例(51.7%)患者達到了MPR,7例(24.1%)患者達到pCR，接受4個周期新輔助治療的24例患者中，pCR和MPR率分別為29.2%和58.3%。本研究提示免疫聯(lián)合化療及抗血管在局部進展期食管鱗癌可作為新輔助一種安全、可耐受的治療方法。

河南省腫瘤醫(yī)院的一項臨床研究[14]選用藥物應用的不同的順序探討局部晚期食管鱗癌患者化療聯(lián)合特瑞普利單抗的pCR率。研究者納入了30例T3、T4或淋巴結(jié)陽性的食管鱗癌患者，并分配至試驗組(化療后2天給予特瑞普利單抗)和對照組(同時給予化療和特瑞普利單抗)，每組各15例，化療方案為紫杉醇+順鉑，手術(shù)于第2周期化療聯(lián)合特瑞普利單抗4 ～ 6周后進行。2019年7月至2020年9月，共30例患者完成了至少1個周期的免疫化療。試驗組和對照組各有11例和13例患者在完成2個周期新輔助化療加特瑞普利單抗后接受手術(shù)治療。試驗組和對照組患者的pCR率分別為36.4%(n=4)和7.7%(n=1)，試驗組患者pCR率有升高趨勢(c2=3.092,P=0.079)。本研究發(fā)現(xiàn)，相比于同時給予新輔助化療和免疫治療，采用新輔助化療后第2天給予抗PD-1治療可能會提高局部晚期食管鱗癌的病理緩解率。

KEYSTONE-001研究是由天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院姜宏景牽頭的一項帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療及手術(shù)治療局部晚期食管鱗癌的單中心、單臂Ⅱ期臨床試驗。預計納入50例受試者，是全球首個評價帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑新輔助治療局部晚期(AJCC Ⅲ期)食管鱗癌安全性和有效性的前瞻性臨床研究，主要研究終點為主要病理緩解(MPR)和安全性。該研究的中期結(jié)果在2021年12月的歐洲腫瘤內(nèi)科學會免疫腫瘤學(ESMO IO)年會上發(fā)布[15]：截至目前，按照流程29例患者進入期中分析階段，已完成新輔助治療后4～6周內(nèi)接受機器人Mckeown根治術(shù)，(其余13例即將手術(shù))，結(jié)果顯示：所有患者均為R0切除，術(shù)后病理示帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑的MPR率高達72.4%(21/29)，包括12例病理完全緩解(ypT0N0,41.1%)和17例達到y(tǒng)pT0(58.6%)的患者。另一項KEYSTONE-002研究(NCT04807673)是針對Ⅱ/Ⅲ期中國胸段食管鱗癌患者的多中心(全國17個中心)、前瞻性、開放、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，該預計納入342例受試者，隨機分組至帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療(TP方案)及手術(shù)治療組，和對照組新輔助同步放化療(放療方案同CROSS研究)及手術(shù)治療組。所有入組患者經(jīng)臨床診斷、病理學確診和影像學確診，臨床分期為cT1～3N1～2M0，cT2～3N0M0(Ⅱ/Ⅲ期)胸段食管癌患者(AJCC第八版臨床分期)，該研究目前正在進行中。

3 術(shù)后輔助治療

在今年 ESMO會議上，CheckMate-577研究公布了其最新的隨訪結(jié)果，至少隨訪14個月，納武利尤單抗組中位DFS保持22.4個月，降低33%的疾病復發(fā)或死亡風險(對照組10.4個月，HR=0.67)，不僅如此，納武利尤單抗組的MDFS為29.4個月，對照組為16.6個月，可降低29%遠處轉(zhuǎn)移或死亡風險(HR=0.71)[16]。 在ASCO GI大會上也對該研究作了描述性分析：納武利尤單抗輔助治療不影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，從基線期至 53 周，納武利尤單抗和安慰劑治療組的 FACT-E 總分、ECS、EQ-5D-3L VAS 和EQ-5D-3L效用指數(shù)在大多數(shù)時間點均較基線有明顯增加的趨勢，但2組無統(tǒng)計學差異[17]。

新輔助治療后再接受手術(shù)是進展期食管癌的標準治療，對于已經(jīng)接受新輔助的食管癌患者再接受完手術(shù)后是否需要繼續(xù)接受輔助治療，Yung Lee等完成了一項META分析[18]，納入10例隨機對照研究，共6462例患者入組該分析，結(jié)果表明手術(shù)治療后繼續(xù)輔助治療可以提高1年及5年的生存率。

中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院的一項關(guān)于ⅡB～Ⅲ期食管鱗癌患者接受單純手術(shù)治療或手術(shù)續(xù)貫輔助治療的Ⅲ期隨機對照試驗[19]，該研究入組了172例ⅡB～Ⅲ期患者，54例接受單純手術(shù)(SA組)，54例接受手術(shù)及術(shù)后輔助放療(PORT組)，64例接受手術(shù)及術(shù)后輔助放化療(POCRT組)。3年的DFS率在PORT組及POCRT在明顯高于SA組((53.8% vs.36.7%;P=0.020)，3年的生存率PORT組及POCRT明顯高于SA組(63.9% vs.48.0%;P=0.025)。研究結(jié)論，術(shù)后輔助治療，尤其是輔助放化療較單純手術(shù)明顯提高了ⅡB至Ⅲ期患者的DFS及OS。另一篇回顧性研究文章同樣支持這一觀點[20]，該研究回顧性入組了453例術(shù)后N+的食管鱗癌患者，根據(jù)接受的治療模式分為單純手術(shù)組(SA組，n=131)、術(shù)后化療組(POCT組，n=222)、術(shù)后輔助放療組(PORT組,n=57)，術(shù)后輔助放化療組(POCRT組,n=43)，術(shù)后5年的OS，DFS在SA組最低(15.2%，13.1%)，局部復發(fā)率在SA組最高(71.6%)。術(shù)后的輔助放療及輔助放化療模式(不包括輔助化療模式)能顯著降低局部復發(fā)率。

江西省腫瘤醫(yī)院的一項關(guān)于食管癌術(shù)后輔助的臨床研究已經(jīng)開始入組：鹽酸安羅替尼膠囊聯(lián)合TQB2450注射液用于食管鱗癌術(shù)后輔助治療的單臂、多中心探索性臨床研究(ALTER-E005 )，入組的患者為R0切除術(shù)后的食管鱗癌T1～2N1～3M0或T3～4NanyM0的患者，入組患者接受安羅替尼聯(lián)合TQB2450治療，周期為1年，該研究將為食管癌術(shù)后輔助治療增加新的思路。