徐得萊，蘇存錦，施愛(ài)明，潘杰

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，蘇州 215004)

人口老齡化已成為全世界關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題，根據(jù)《聯(lián)合國(guó)2019世界人口數(shù)據(jù)展望報(bào)告》，全球人口的年齡結(jié)構(gòu)正在極大地改變。由于壽命延長(zhǎng)和出生率下降。延緩衰老是應(yīng)對(duì)老齡化危機(jī)的重要手段，通過(guò)使用抗衰老藥物，許多衰老的表型和年齡相關(guān)的功能衰退都可以得到改善[1]。目前，有希望延緩衰老的藥物包括清除人體內(nèi)衰老細(xì)胞的小分子藥物、增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥的藥物、調(diào)控能量代謝的藥物、針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因的藥物，以及一些天然產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)抗衰老機(jī)制來(lái)發(fā)揮延緩衰老作用。

1 清除衰老細(xì)胞的小分子藥物

細(xì)胞衰老是正常增殖的細(xì)胞在各種壓力信號(hào)刺激下產(chǎn)生的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。衰老細(xì)胞會(huì)對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抵抗，并分泌大量細(xì)胞因子，包括促炎因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等。研究表明，衰老細(xì)胞參與了多種年齡相關(guān)疾病，包括骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、肺纖維化和骨關(guān)節(jié)炎等，因此通過(guò)清除衰老細(xì)胞小分子藥物(senolytics)靶向消除衰老細(xì)胞可作為抗衰老潛在靶點(diǎn)[2-3]。

1.1達(dá)沙替尼+槲皮素 研究證實(shí)，將衰老細(xì)胞注射到“年輕”小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致小鼠健康和生理功能喪失，而達(dá)沙替尼(1 μmol·L-1)+槲皮素(20 μmol·L-1)聯(lián)合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細(xì)胞，增強(qiáng)老年小鼠心臟射血分?jǐn)?shù)和血管內(nèi)皮功能，減緩被注射了衰老細(xì)胞小鼠的心血管功能和運(yùn)動(dòng)耐力惡化，并修復(fù)生理功能。此外，治療24～27個(gè)月齡老年小鼠后，小鼠平均壽命延長(zhǎng)約36%，且死亡率低于對(duì)照組[4]。

另外針對(duì)達(dá)沙替尼(100 mg·d-1)+槲皮素(1 250 mg·d-1)治療特發(fā)性肺纖維化老年人(n=14)臨床試驗(yàn)中，受試者每周連續(xù)口服3 d，連續(xù)3周。試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者接受治療后活動(dòng)能力得到一定改善，步行測(cè)試、定時(shí)坐立重復(fù)以及其他測(cè)量值均顯著提高，但握力和肺活量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)衰老細(xì)胞干預(yù)可以減輕人類衰老相關(guān)疾病的癥狀，與在鼠體內(nèi)情況一致[5]。由于達(dá)沙替尼和槲皮素可以影響多種蛋白活性，因此確定它們對(duì)體內(nèi)非衰老細(xì)胞的作用至關(guān)重要。

1.2ABT263 另一項(xiàng)研究表明，對(duì)輻射誘導(dǎo)的衰老小鼠或正常衰老小鼠灌胃B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)抑制劑ABT263,可有效減輕輻射所致造血系統(tǒng)過(guò)早衰老，并使正常衰老小鼠造血干細(xì)胞和心肌細(xì)胞恢復(fù)活力[6]。Bcl-2具有抑制細(xì)胞凋亡作用，衰老細(xì)胞中Bcl-2蛋白高表達(dá)，ABT263通過(guò)抑制Bcl-2可以促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡。該研究清楚地表明，此類抗衰老藥物能夠緩解小鼠生理功能障礙，也預(yù)示清除衰老細(xì)胞類藥物有望用于延長(zhǎng)老年人壽命。盡管靶向Bcl-2可以有效清除衰老細(xì)胞，但也會(huì)誘發(fā)血小板減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.3非瑟酮 除了槲皮素，另一種天然產(chǎn)物非瑟酮也被證明具有殺滅衰老細(xì)胞特性。最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠晚年給予非瑟酮可以清除衰老細(xì)胞，減少與年齡相關(guān)的病理變化，并延長(zhǎng)中位壽命和最長(zhǎng)壽命[7]。但與其他天然化合物一樣，非瑟酮具有多種活性靶點(diǎn)[8]，將其作為抗衰老藥物還需進(jìn)一步研究。

1.4強(qiáng)心苷 強(qiáng)心苷類藥物是一類Na+/K+-ATP酶抑制藥，主要包括地高辛、洋地黃毒苷和哇巴因等，目前被廣泛應(yīng)用于臨床心力衰竭和心律失常的治療。最近發(fā)現(xiàn)這類藥物除了具有離子泵功能外，還具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，參與細(xì)胞增殖、凋亡等過(guò)程，還可以選擇性地殺死不同誘導(dǎo)劑導(dǎo)致衰老的細(xì)胞，并與其他化學(xué)治療(化療)藥物聯(lián)合使用抑制腫瘤異種移植生長(zhǎng)，殺死衰老前腫瘤細(xì)胞，并減輕小鼠的一些衰老特征[9]。強(qiáng)心苷類藥物殺滅衰老細(xì)胞的機(jī)制為通過(guò)介導(dǎo)促凋亡Bcl-2家族蛋白NOXA誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生凋亡[10]。

2 增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥的藥物

2.1雷帕霉素 雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物，1960年首次從復(fù)活節(jié)島上土壤里的細(xì)菌中分離出來(lái)，目前作為免疫抑制藥物用于防止器官移植后的排斥反應(yīng)。雷帕霉素可以抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian terget of rapamycin，mTOR)活性，是一種細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在各種細(xì)胞活動(dòng)過(guò)程中起著核心作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、蛋白質(zhì)合成和自噬[11]。

研究表明，雷帕霉素在酵母、線蟲(chóng)、果蠅和小鼠等模式生物中都能顯著延長(zhǎng)其壽命。研究人發(fā)現(xiàn)，給270 d齡小鼠喂食雷帕霉素，可以顯著延長(zhǎng)其存活時(shí)間，雄鼠和雌鼠的最長(zhǎng)壽命分別延長(zhǎng)16%和13%[12]。即使小鼠在20個(gè)月齡(相當(dāng)于人類65歲)開(kāi)始使用雷帕霉素，進(jìn)行3個(gè)月的治療，與對(duì)照組小鼠相比，雷帕霉素處理過(guò)的小鼠壽命也延長(zhǎng)60%[13]。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予老年人(n=218)雷帕霉素衍生物RAD001口服，0.5 mg·d-1，連續(xù)6周，能夠使老年人對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)提高20%，并且該研究也表明，雷帕霉素還可能延長(zhǎng)人類壽命[14]。

雷帕霉素不僅能延長(zhǎng)壽命，還能提高生命健康質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，雷帕霉素可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)小鼠多種年齡相關(guān)的變化，包括動(dòng)脈功能改變、心臟肥大和舒張功能障礙、牙周炎、免疫衰老等[15]。此外，多項(xiàng)研究也表明，雷帕霉素可以在多種神經(jīng)退行性疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭刑峁┲委熞嫣?，包括阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病。在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，雷帕霉素可以通過(guò)溶酶體介導(dǎo)的自噬來(lái)清除聚集性致病蛋白(如α-syn、mHtt、Tau)，從而防止其所致神經(jīng)退行性病變[16]。

有學(xué)者在兩個(gè)非標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中進(jìn)行雷帕霉素對(duì)衰老影響研究，其中一項(xiàng)對(duì)24只健康中年犬進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，健康中年犬接受安慰劑或雷帕霉素10周，結(jié)果犬對(duì)雷帕霉素耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，心室舒張期和收縮期心功能均有改善，其結(jié)果類似于之前報(bào)道小鼠接受雷帕霉素治療[17]。在另一項(xiàng)對(duì)普通狨猴長(zhǎng)達(dá)14個(gè)月的研究中，每天給予猴雷帕霉素，結(jié)果顯示未發(fā)生肺纖維化改變或口腔潰瘍跡象，對(duì)體質(zhì)量、活動(dòng)量、血脂濃度也無(wú)顯著影響，表明服用雷帕霉素在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中具有良好的耐受性[18]。

以上提示，通過(guò)雷帕霉素延長(zhǎng)人類健康壽命是可行策略，但在一些臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)服用雷帕霉素會(huì)發(fā)生頭痛、惡心、鼻出血、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀，還有可能增加肺部感染機(jī)會(huì)[19]。所以對(duì)雷帕霉素還需進(jìn)行更多安全評(píng)估。

2.2亞精胺 亞精胺是存在于真核細(xì)胞的天然多胺，在控制基因表達(dá)、凋亡和自噬中起關(guān)鍵作用。在健康人血清和尿液中發(fā)現(xiàn)，亞精胺會(huì)隨年齡增加而逐漸下降[20]。研究表明，通過(guò)補(bǔ)充亞精胺可以延長(zhǎng)酵母、果蠅和小鼠的壽命。在衰老酵母中，亞精胺通過(guò)抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶觸發(fā)組蛋白脫乙?；?，抑制氧化應(yīng)激和壞死。在果蠅中，增加亞精胺可以減少胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors，IGF)信號(hào)來(lái)延長(zhǎng)壽命。此外，亞精胺能有效抑制衰老小鼠的氧化應(yīng)激[21]。

最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺通過(guò)微管相關(guān)蛋白1S(microtubule-associated protein 1S，MAP1S)介導(dǎo)激活自噬，阻止由化學(xué)損傷所致肝纖維化和肝細(xì)胞癌，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)口服亞精胺可以延長(zhǎng)小鼠壽命25%[22]。

此外，亞精胺還可以增強(qiáng)人體免疫力。研究發(fā)現(xiàn)，老年人淋巴細(xì)胞自噬水平明顯降低，導(dǎo)致B細(xì)胞免疫反應(yīng)受損。給予亞精胺后可減輕這種自噬下降并改善B細(xì)胞功能。亞精胺通過(guò)真核細(xì)胞翻譯起始因子eIF5A促進(jìn)自噬轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)表達(dá)，增強(qiáng)自噬調(diào)節(jié)，逆轉(zhuǎn)B細(xì)胞免疫衰老[23]。

由于亞精胺可以逆轉(zhuǎn)老年軟骨和骨關(guān)節(jié)炎軟骨中多胺合成和自噬減少[24]，所以亞精胺在預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎方面也很有前景。亞精胺還能改善老齡小鼠肌肉中的干細(xì)胞功能，在嚙齒類動(dòng)物模型中具有顯著的心臟保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)作用[25]。在人類流行病學(xué)研究中，膳食攝取多胺與降低心血管和癌癥相關(guān)死亡率呈正相關(guān)。亞精胺能保護(hù)線粒體功能，顯示抗炎特性，并依賴自噬功能防止干細(xì)胞衰老。亞精胺存在于人類日常營(yíng)養(yǎng)中，增加這種多胺攝取延緩衰老的方法相對(duì)安全。

3 調(diào)控能量代謝的藥物

腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是重要的能量代謝激酶，廣泛存在于真核生物，在代謝調(diào)控中起重要作用[26]。代謝功能障礙在人類衰老過(guò)程中十分常見(jiàn)，糖尿病是多種年齡相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素，因此，在衰老期間控制血糖可帶來(lái)多種健康益處。AMPK對(duì)糖代謝調(diào)控主要通過(guò)促進(jìn)葡萄糖攝取及降低血糖作用，維持體內(nèi)能量物質(zhì)平衡。

3.1二甲雙胍 二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的雙胍類藥物，通過(guò)抑制肝臟糖異生、誘導(dǎo)糖酵解和改善胰島素敏感性來(lái)降低糖尿病高血糖，它還能減少脂肪分解，降低循環(huán)系統(tǒng)游離脂肪酸水平。臨床前研究表明，二甲雙胍在延緩衰老方面有一定作用，通過(guò)抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I，導(dǎo)致AMP/ATP比值增加，從而激活A(yù)MPK途徑，使秀麗隱桿線蟲(chóng)的壽命延長(zhǎng)[27]。在小鼠中的研究也表明，該藥可增加雌性非近親繁殖小鼠平均壽命40%，如果生命早期就開(kāi)始使用二甲雙胍，平均壽命還會(huì)延長(zhǎng)14%，但隨著年齡增長(zhǎng)，這種效應(yīng)逐漸減弱。在乳腺癌和亨廷頓鼠模型中，二甲雙胍分別能延長(zhǎng)小鼠壽命約8%和20%。在這些研究中，二甲雙胍也都增加了AMPK活性和抗氧化作用，從而減少了慢性炎癥和氧化損傷[28]。此外，二甲雙胍還能與高遷移率蛋白超家族1(High-mobility group box1，HMGB1)結(jié)合，在體外和體內(nèi)，二甲雙胍均能抑制HMGB1誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[29]?；仡櫺粤餍胁W(xué)研究表明，使用二甲雙胍可以有效降低心血管疾病發(fā)病率、癌癥發(fā)病率以及總死亡率。因此二甲雙胍作為安全有效的降糖藥物可能適合人類延緩衰老。

3.2阿卡波糖 阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制藥，通過(guò)放線菌發(fā)酵產(chǎn)生，臨床用于控制餐后高血糖。相關(guān)研究表明，阿卡波糖可以使雄性小鼠平均壽命延長(zhǎng)約17%，而雌性小鼠只延長(zhǎng)約5%，性腺激素是造成兩性之間差異的原因[30]。阿卡波糖可延長(zhǎng)小鼠健康壽命，減少小鼠肺腫瘤、肝臟退化、腎小球硬化、雄性小鼠血糖對(duì)再進(jìn)食的反應(yīng)，改善小鼠行為學(xué)表現(xiàn)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在腸道息肉病小鼠模型中，阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂養(yǎng)小鼠表現(xiàn)出腸隱窩深度減少、體質(zhì)量減輕、肝臟AMPK活性代償性升高、餐后血糖和血漿胰島素降低，表明胰島素敏感性改善。阿卡波糖可以延長(zhǎng)壽命，但不能減少腫瘤發(fā)生，它的影響似乎與癌癥無(wú)關(guān)[31]。阿卡波糖已經(jīng)上市多年，具有較高的安全性，將其作為可能的抗衰老藥物理論上可行。

3.3阿司匹林 阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，主要用于治療疼痛、發(fā)熱和炎癥等。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林是AMPK變構(gòu)激活劑[32]。阿司匹林可以增加AMPK活性，抑制mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的抵抗能力。長(zhǎng)期使用阿司匹林還可以改善機(jī)體健康狀況，顯著降低結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]。此外，它還具有抗糖尿病和神經(jīng)退行性疾病(如帕金森和老年癡呆癥)等作用[34]。阿司匹林的延壽證據(jù)主要來(lái)源于線蟲(chóng)[35]、果蠅[36]和小鼠實(shí)驗(yàn)[37]。值得注意的是，阿司匹林只能顯著延長(zhǎng)雄性小鼠壽命，這種性別差異可能與雄性小鼠體內(nèi)阿司匹林代謝物水楊酸水平較高有關(guān)。大量流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林對(duì)多種心血管疾病有良好預(yù)防作用，但阿司匹林存在嚴(yán)重的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)，因此作為抗衰老藥物依然存在爭(zhēng)議。

4 針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因的藥物

人類基因組中有超過(guò)2/3是重復(fù)DNA序列，其中大部分是轉(zhuǎn)座元件。長(zhǎng)散布重復(fù)序列1(long interspersed nuclear element 1，LINE-1)是非長(zhǎng)末端重復(fù)序列逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，其轉(zhuǎn)座會(huì)引起宿主細(xì)胞DNA變異和重排，導(dǎo)致癌癥、早衰等各種嚴(yán)重基因疾病。

4.1齊多夫定 研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6缺失的小鼠會(huì)通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-磷酸腺苷合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)途徑激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)誘導(dǎo)病理性炎癥，表現(xiàn)出嚴(yán)重的壽命縮短、生長(zhǎng)遲緩和逆轉(zhuǎn)座子LINE-1表達(dá)升高，而使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTIs)齊多夫定可以改善小鼠衰老相關(guān)病理，抑制LINE-1表達(dá)，減輕炎癥，并且顯著改善SIRT6敲除小鼠的健康和壽命[38]。

4.2拉米夫定 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中LINE-1呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)；進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，與逆轉(zhuǎn)座子相關(guān)的3個(gè)調(diào)節(jié)因子TREX1、RB1、FOXA1可以調(diào)控LINE-1表達(dá)和I型干擾素反應(yīng)。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定可以降低LINE-1表達(dá)，減少衰老相關(guān)分子p16和炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1β水平，改善衰老小鼠病理變化[39]。

以上這些發(fā)現(xiàn)，通過(guò)針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因可以使逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作為抗衰老候選藥物，但是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑目前主要作為抗艾滋病藥物，存在著一定不良反應(yīng)。NRTIs可誘發(fā)胰腺炎或周圍神經(jīng)炎，抑制骨髓造血功能，并且具有一定肝腎毒性[40]，將NRTIs作為提高人類健康壽命的手段也必須考慮其在臨床使用中的不良反應(yīng)。

5 其他

5.1煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) NAD+是細(xì)胞生命活動(dòng)中的重要輔酶，通過(guò)氧化還原反應(yīng)參與多種細(xì)胞代謝功能。多項(xiàng)研究表明，NAD+含量與衰老相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)，體內(nèi)NAD+含量逐漸降低，并且NAD+代謝異常會(huì)誘發(fā)多種衰老相關(guān)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、心血管疾病和腫瘤等，而恢復(fù)體內(nèi)NAD+水平則可以改善疾病狀況，甚至延長(zhǎng)壽命[41]。

在秀麗隱桿線蟲(chóng)衰老模型中，消耗NAD+水平可顯著縮短線蟲(chóng)壽命，而外源性給予NAD+則可抑制線蟲(chóng)衰老過(guò)程并延長(zhǎng)其壽命。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，NAD+通過(guò)去乙酰酶sir-2.1調(diào)控激活線粒體未折疊蛋白反應(yīng)和轉(zhuǎn)錄因子DAF-16的核轉(zhuǎn)位，共同參與調(diào)節(jié)線粒體功能，最終影響機(jī)體壽命[42]。而對(duì)老年小鼠的研究也發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充NAD+前體煙酰胺核糖(nicotinamide riboside，NR)，能顯著延長(zhǎng)衰老小鼠壽命。具體機(jī)制是通過(guò)SIRT1途徑激活線粒體未折疊蛋白反應(yīng)改善線粒體功能，恢復(fù)失活小鼠干細(xì)胞活力。NAD+在神經(jīng)退行性疾病中也有保護(hù)作用，線粒體自噬功能缺陷可能是老年癡呆癥發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素，補(bǔ)充NAD+水平能維持線粒體功能并增強(qiáng)老年癡呆患者線粒體自噬進(jìn)而清除致病蛋白，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[43]。

5.2?；撬?牛磺酸最初從牛膽汁中分離，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量?jī)H次于谷氨酸。?；撬釋?duì)機(jī)體有多種調(diào)控作用，如抗炎、抗氧化、滲透壓調(diào)節(jié)、鈣離子穩(wěn)定以及促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等。對(duì)老年癡呆模型轉(zhuǎn)基因小鼠給予?；撬嶂委熀?，小鼠腦皮質(zhì)β淀粉樣蛋白含量顯著降低。同時(shí)接受?；撬嶂委煹霓D(zhuǎn)基因小鼠空間記憶能力明顯強(qiáng)于未治療的轉(zhuǎn)基因小鼠[44]。牛磺酸可以顯著提高大鼠超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等活性，通過(guò)補(bǔ)充外源性?；撬峥梢蕴岣呓M織?；撬岷浚档椭仲|(zhì)沉積，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，延緩衰老。

但最近的研究發(fā)現(xiàn)，?；撬崴缴吲c類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有一定相關(guān)性[45]，考慮到NAD+前體和?；撬崾鞘袌?chǎng)上已經(jīng)存在的天然產(chǎn)品，更好地定義它們對(duì)健康壽命的影響至關(guān)重要。

6 結(jié)束語(yǔ)

生命從誕生到死亡是必然經(jīng)歷的過(guò)程，隨著對(duì)衰老機(jī)制認(rèn)知的不斷深入，對(duì)抗衰老的手段越來(lái)越多。大量研究表明，通過(guò)抗衰老藥物可以延緩衰老，延長(zhǎng)壽命，提高生命健康質(zhì)量。其中包括清除衰老細(xì)胞小分子藥物，增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥藥物，調(diào)控能量代謝藥物，針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因藥物以及天然產(chǎn)物。

在衰老過(guò)程中使用小分子藥物清除衰老細(xì)胞是一個(gè)很有前景的研究方向，但仍存在一些需要解決的問(wèn)題，需要進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)確定這些藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性。

自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，有研究表明，自噬水平降低會(huì)加速衰老進(jìn)程，反之則可延緩衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星藥物，該藥可以通過(guò)抑制mTORC1活性提高自噬水平，從而實(shí)現(xiàn)延緩衰老，但其也能夠干擾mTORC2信號(hào)，從而引發(fā)胰島素抵抗。因此，如需利用雷帕霉素延長(zhǎng)壽命，還需考慮其不良反應(yīng)。

二甲雙胍和阿司匹林等藥物都可以激活A(yù)MPK，調(diào)控能量代謝，在細(xì)胞和動(dòng)物中都具有一定抗衰老作用，但在人體中的抗衰老作用還未得到證實(shí)。此外，其他物質(zhì)包括NAD+和?；撬岬纫脖蛔C實(shí)具有延緩衰老作用，但上述結(jié)果基本是細(xì)胞研究或動(dòng)物研究，并不能確定這些藥物能應(yīng)用于人類中或應(yīng)用于人類的安全性和有效性，以及任何潛在影響。衰老作為生命的正常生理過(guò)程，不同于疾病，藥物干預(yù)衰老，是一個(gè)較為長(zhǎng)期的過(guò)程，藥物本身具有一定不良反應(yīng)，所以需要進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)確定這些藥物在人類中的安全性和有效性，以及任何潛在的負(fù)面影響。隨著國(guó)家對(duì)老年醫(yī)學(xué)的大力投入，未來(lái)必定會(huì)研發(fā)出更多安全有效的抗衰老藥物。