魏曉婷，斯璐

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所黑色素瘤與肉瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出現(xiàn)引起了黑色素瘤、肺癌等多種腫瘤治療模式的變革。但在臨床獲益之外，ICIs還可以打破自身免疫平衡，導(dǎo)致多種免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)[1]，進(jìn)而影響全身器官和組織，嚴(yán)重時(shí)危及生命。筆者在本文結(jié)合臨床管理經(jīng)驗(yàn)及既往文獻(xiàn)研究，針對(duì)臨床較常見的危重型、糖皮質(zhì)激素難治性ICIs相關(guān)性肺炎、腸炎、肝損傷、神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及心肌炎的處理，進(jìn)行總結(jié)和述評(píng)，并闡述部分經(jīng)典及新型免疫抑制劑的用法，以期為臨床治療提供借鑒和參考[2-10]。

1 ICIs相關(guān)性肺炎

ICIs相關(guān)性肺炎一般發(fā)生在免疫治療開始后3個(gè)月內(nèi)，在接受程序性細(xì)胞死亡蛋白-1/配體1(programmed cell death protein 1/ligand 1，PD-1/PD-L1)抗體單藥治療患者中總體發(fā)生率≤5%，嚴(yán)重ICIs相關(guān)性肺炎發(fā)生率約1%[11-12]。多數(shù)患者在給予糖皮質(zhì)激素治療后48～72 h內(nèi)會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀改善，但仍有部分患者單用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，需要聯(lián)用其他類型免疫抑制劑。文獻(xiàn)報(bào)道的糖皮質(zhì)激素治療失敗ICIs相關(guān)性肺炎發(fā)生率為16%～19%[12-13]。

臨床上，如患者應(yīng)用ICIs后出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽，或原肺部癥狀加重，應(yīng)盡快完善胸部CT檢查。完善血?dú)夥治鰠f(xié)助診斷，同時(shí)行病原學(xué)檢查排除感染。如不能完全排除感染，則需在積極尋找病原學(xué)依據(jù)的同時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。除肺部感染外，鑒別診斷尚需考慮腫瘤進(jìn)展、心功能不全所致的肺水腫和肺栓塞等。嚴(yán)重的ICIs相關(guān)性肺炎一經(jīng)確診，應(yīng)永久停用ICIs，并盡快開始糖皮質(zhì)激素治療，一般起始劑量2 mg·kg-1，如48～72 h內(nèi)癥狀無(wú)改善，可聯(lián)用其他免疫抑制劑，如英夫利昔單抗、環(huán)孢素、馬替麥考酚酯或托珠單抗[9，14-15]。目前尚無(wú)指南明確最佳免疫抑制劑選擇，但研究發(fā)現(xiàn)，接受免疫球蛋白和英夫利昔單抗治療的患者臨床病程存在差異：接受免疫球蛋白治療的患者普遍表現(xiàn)為需氧量下降、護(hù)理級(jí)別下調(diào)；而英夫利昔單抗組則表現(xiàn)為需氧量提高，護(hù)理級(jí)別提高[13]。同時(shí)，英夫利昔單抗組死亡率相對(duì)較高[13]。一項(xiàng)英夫利昔單抗對(duì)照免疫球蛋白在糖皮質(zhì)激素治療失敗ICIs相關(guān)性肺炎的前瞻性臨床研究正在開展(NCT04438382)，以評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)(第1，14和28天)的肺炎緩解率。托珠單抗是重組人源化抗人白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)受體單克隆抗體，目前有系列報(bào)道可用于改善糖皮質(zhì)激素治療失敗3/4級(jí)irAEs，一般推薦劑量為4 mg·kg-1，如癥狀無(wú)改善可48 h內(nèi)重復(fù)給藥一次[16-17]。

2 ICIs相關(guān)性腸炎

采用伊匹木單抗單藥治療，結(jié)腸炎發(fā)生率約9.1%，其中重型結(jié)腸炎及腹瀉發(fā)生率分別為6.8%和7.9%。單藥PD-1/PD-L1單抗治療中，結(jié)腸炎發(fā)生率相對(duì)較低，約1.3%，免疫聯(lián)合免疫(雙免)治療發(fā)生率最高，約13.6%[18]。免疫性結(jié)腸炎是伊匹木單抗所致ICIs相關(guān)不良反應(yīng)死亡的主要原因，約占70%[2]。

臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹瀉，可伴有惡心、嘔吐、食欲下降、胃食管反流等上消化道癥狀，嚴(yán)重者可有血性腹瀉。在ICIs相關(guān)腹瀉中，腸道感染所致腹瀉占比< 5%，但仍需完善大便細(xì)菌、艱難梭菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原學(xué)檢測(cè)排除感染[19]。糖皮質(zhì)激素是目前各ICIs毒性管理指南一線治療ICIs相關(guān)性腸炎的一致推薦，約1/3患者對(duì)單純糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不理想，需要二線免疫抑制劑治療[20]。推薦對(duì)大劑量糖皮質(zhì)激素治療后72 h癥狀無(wú)改善的患者或治療1周后癥狀未獲得完全緩解的患者，采用二線免疫抑制劑治療，目前一般選用英夫利昔單抗5 mg·kg-1或者維他珠單抗300 mg靜脈給藥，一般按照第0，2，6周的頻次給藥。對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤或者存在充血性心力衰竭，以及肝損傷的患者優(yōu)先選擇維他珠單抗。對(duì)于嚴(yán)重病例，如明確患者英夫利昔單抗或維他珠單抗其中一種治療后沒有反應(yīng)，應(yīng)盡快開始另一種藥物的治療，不必等待洗脫期結(jié)束[19]。

3 ICIs相關(guān)性肝損傷

ICIs相關(guān)性肝損傷在單藥免疫治療中發(fā)生率偏低，但是在雙免治療以及免疫聯(lián)合化學(xué)治療(化療)、免疫聯(lián)合靶向治療時(shí)，發(fā)生率明顯升高[21]。臨床主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，伴或不伴膽紅素升高，同時(shí)可有發(fā)熱、黃疸。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，應(yīng)除外肝轉(zhuǎn)移、血栓栓塞性疾病、膽道壓迫、灌注損傷、機(jī)會(huì)性感染以及藥物反應(yīng)所致肝損傷。完善嗜肝病毒(如甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒)和非嗜肝病毒(如 Epstein-Barr 病毒、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒)的血清學(xué)檢測(cè)，完善肝膽MRI/CT成像，對(duì)懷疑存在膽道梗阻的患者行腹部超聲、胰膽管磁共振成像，必要時(shí)可考慮肝臟活檢。

對(duì)于毒性等級(jí)≥ 2級(jí)的ICIs相關(guān)性肝損傷，應(yīng)盡早開始糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)下降或恢復(fù)到≤1級(jí)時(shí)，糖皮質(zhì)激素開始減量。糖皮質(zhì)激素減停時(shí)間至少>1個(gè)月，如有肝酶反彈可重新加量[22]。開始糖皮質(zhì)激素治療3 d后轉(zhuǎn)氨酶水平下降不足50%時(shí)考慮激素治療反應(yīng)不佳，可加用其他免疫抑制劑。一般首選嗎替麥考酚酯0.5～1 g，bid；也可選擇硫唑嘌呤1～2 mg·kg-1或他克莫司口服(目標(biāo)血藥濃度8～10 ng·mL-1)[23]。在開始硫唑嘌呤治療前，建議檢測(cè)硫唑嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性?？剐叵偌?xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)目前也有成功治療糖皮質(zhì)激素抵抗性ICIs相關(guān)性肝損傷的個(gè)案報(bào)道[24]。英夫利昔單抗一般不推薦用于ICIs相關(guān)性肝炎，因其可能誘導(dǎo)自身免疫性肝炎，但發(fā)生相對(duì)少見，并不作為絕對(duì)禁忌[21，25-26]。

4 ICIs相關(guān)性神經(jīng)毒性

ICIs的神經(jīng)毒性相對(duì)少見，但由于其嚴(yán)重性和潛在致命性，臨床仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。在接受免疫治療的患者中，3級(jí)及以上神經(jīng)毒性的發(fā)生率<1%，涵蓋中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病[27]。

神經(jīng)系統(tǒng)毒性臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，應(yīng)首先除外其他可能原因如感染、疾病進(jìn)展、副腫瘤綜合征、代謝紊亂等，建議在神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行診斷和治療[28]。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)議(European Society for Medical Oncology，ESMO)、腫瘤免疫治療協(xié)會(huì)(Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)的ICIs不良反應(yīng)管理指南均根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見類型，包括重癥肌無(wú)力、格林-巴利綜合征、橫貫性脊髓炎、腦炎、周圍神經(jīng)病變、無(wú)菌性腦膜炎分別描述，其中NCCN和SITC更為詳細(xì)和全面。整體而言，對(duì)于嚴(yán)重或難治性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，建議在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫球蛋白0.4 g·kg·d-1或血漿置換，連續(xù)5 d，可21 d重復(fù)一次，共3或4個(gè)療程，其中橫貫性脊髓炎和格林-巴利綜合征需要的糖皮質(zhì)激素量相對(duì)較大[8-10，29]。對(duì)于無(wú)菌性腦膜炎，如在糖皮質(zhì)激素沖擊和免疫球蛋白治療1～2周后無(wú)改善，指南推薦嘗試抗CD20單抗(利妥昔單抗)治療。目前也有利妥昔單抗成功治療ICIs相關(guān)重癥肌無(wú)力的個(gè)案報(bào)道，但最佳給藥方案尚不明確，可采用375 mg·(m2)-1，每周1次，共4次的給藥方式[30-32]。

5 ICIs相關(guān)性心肌炎

ICIs相關(guān)性心肌炎發(fā)生率僅0.04%～1.14%，但與其他irAEs相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，為25%～50%[33]。另外，心肌炎、肌炎和重癥肌無(wú)力常發(fā)生于同一患者[9]。臨床上，幾乎所有患者都有肌鈣蛋白升高和心電圖異常，約46%患者出現(xiàn)主要心臟不良事件，包括室性心律失常、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、心臟驟停以及心源性死亡[34]。ICIs相關(guān)性心肌炎一般發(fā)生于免疫治療早期，>70%患者發(fā)生在前6周[35-36]。

心肌炎的早期治療對(duì)于預(yù)后轉(zhuǎn)歸非常重要，對(duì)于毒性等級(jí)為3/4級(jí)患者應(yīng)立即并永久停用ICIs，盡量在24 h之內(nèi)開始足量甲強(qiáng)龍沖擊治療，推薦劑量1 g·d-1，維持3～5 d，并在心內(nèi)科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行對(duì)癥支持。如患者癥狀24 h內(nèi)無(wú)改善，考慮加用ATG、英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯、阿巴西普[8-10，37]。英夫利昔單抗應(yīng)慎用于急性失代償性心力衰竭患者，有研究表明接受英夫利昔單抗治療與心血管原因?qū)е碌乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[33，38]。ATG給藥方式一般為400 mg·d-1，連續(xù)5 d靜脈注射[39]。阿巴西普(CTLA-4Ig)是一種選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，通過與抗原遞呈細(xì)胞表面的CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活。目前多個(gè)臨床前研究證實(shí)阿巴西普在心肌炎中的療效，并且已有成功治療糖皮質(zhì)激素治療失敗ICIs心肌炎的個(gè)案報(bào)道，目前暫無(wú)明確推薦劑量，可參考類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎給藥方式，靜脈注射500～1000 mg，每2周1次， 3次后改為300 mg，每4周1次[39-41]。

6 總結(jié)

隨著免疫療法越來越廣泛的應(yīng)用，以及新型免疫藥物和聯(lián)合療法的出現(xiàn)，臨床實(shí)踐中會(huì)面臨越來越多的irAEs，這給臨床工作提出了巨大的挑戰(zhàn)。目前糖皮質(zhì)激素依然是處理irAEs最主要的手段，但大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的不良反應(yīng)同樣值得關(guān)注。在實(shí)踐中不乏因大劑量糖皮質(zhì)激素繼發(fā)感染而造成死亡的病例，如何合理搭配使用糖皮質(zhì)激素與新型特異性免疫抑制藥物，最大限度降低不良反應(yīng)的同時(shí)緩解irAEs，仍需要在實(shí)踐中長(zhǎng)期摸索。免疫治療方興未艾，建立多學(xué)科討論體系，開展基礎(chǔ)及前瞻性臨床研究，是處理irAEs的必由之路。