陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病全身微血管病變并發(fā)癥之一，DKD往往合并其他器官或系統(tǒng)微血管病變，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、外周神經(jīng)病變等。糖尿病也是慢性腎臟疾病和心血管疾病的主要病因。高達40%的糖尿病患者并發(fā)DKD，1型糖尿病患者發(fā)生DKD多在糖尿病起病后10～15年，2型糖尿病患者發(fā)生DKD時間距離診斷為糖尿病較短，與年齡大、合并多種其他基礎(chǔ)疾病有關(guān)。2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，約占糖尿病患者的90%。該病一般特征是胰島素抵抗，身體對胰島素無完全反應(yīng)。胰島素不能正常發(fā)揮作用，患者血糖水平持續(xù)上升，釋放更多胰島素。一些2型糖尿病患者最終耗盡胰腺，導致體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素越來越少，出現(xiàn)更高的血糖。老年人是2型糖尿病最常見人群，而由于肥胖、缺乏運動和不良飲食習慣，兒童、青少年和年輕人也越來越多地出現(xiàn)2型糖尿病。國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation，IDF)2019年11月18日發(fā)布的第9版全球糖尿病例分布圖顯示，目前全球范圍內(nèi)20～79歲人群中，估計糖尿病患者年均增長率51%，有4.63億人罹患糖尿病，比1973年增加了3800萬例；預(yù)計到2045年，糖尿病患者將達到7億例。中國糖尿病患者總?cè)藬?shù)約1.164億例，排名世界第一，其中≥65歲糖尿病患者已達3550萬例，預(yù)計到2030年將增加到5430萬例。目前全球尚有2.319億例，高達50.1%的20～79歲人群尚未診斷過是否罹患糖尿病，需重點關(guān)注。糖尿病早期并無明顯癥狀，若不盡早發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)，將增加糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風險。DKD早期癥狀也不十分明顯，其分期診斷標準采用1999年美國腎臟病基金會(Kidney Disease Foundation，KDF)制定的腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量倡議指南(Kidney-Disease Outcome Quality Initiative，K-DOQI)，后者提出慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)概念并將其臨床癥狀分為5期：第一期為腎小球高濾過期，腎小球結(jié)構(gòu)并未明顯改變，只是腎小球濾過率增加，腎臟也無病理改變；第二期為間斷微量白蛋白尿期，通過尿常規(guī)及微量白蛋白測定，會發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白有可能增高；第三期為持續(xù)的微量白蛋白尿期，患者尿微量白蛋白明顯增高；第四期為臨床蛋白尿，尿常規(guī)化驗會發(fā)現(xiàn)尿蛋白；第五期為DKD期，是顯性的蛋白尿期，患者有明顯腎衰竭，進入腎衰竭期就比較嚴重。患者腎小球濾過率明顯下降，肌酐、尿素氮水平明顯升高。對DKD的關(guān)鍵治療是控制血糖，保護腎功能，嚴重病例需長期透析治療。過去十幾年中，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)治療DKD取得較大研究成果，能阻斷鹽皮質(zhì)激素受體鹽皮質(zhì)激素受體(MR)過度激活造成的細胞損傷，有利于心、腎功能恢復(fù)，但伴隨出現(xiàn)的高鉀血癥、炎性疾病、纖維化等不良反應(yīng)，限制了其臨床廣泛使用。由德國拜耳醫(yī)療制藥公司研制的新一代非甾體、選擇性MRA finerenone，暫譯名非奈利酮，亦譯為芬尼酮或芬烯酮。英文化學名(4S)4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2，8-dimethyl-1，4-dihydro-1，6-naphthyridine-3-carboxamide。中文化學名(4S)4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺，代號BAY 94-8862，是新一代非甾體、選擇性MRA，該藥呈現(xiàn)出顯著降低首次發(fā)生心血管死亡或心肌梗死、卒中或因心力衰竭住院的非致死性事件的復(fù)合風險，及消除腎臟和心血管受損的重要致病因素，防止鹽皮質(zhì)激素受體(MR)過度激活帶來的多種損傷和所導致的炎性疾病及纖維化過程。對2型糖尿病CKD患者，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率顯示出有效性和安全性。2020年11月9日，拜耳醫(yī)療制藥公司已分別向美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)提交新藥上市申請(new drug application，NDA)。2021年1月12日，F(xiàn)DA接受該公司NDA，并授予其優(yōu)先審評資格。2021年7月9日，F(xiàn)DA批準非奈利酮薄膜包衣片上市，用于治療患有2型糖尿病的CKD患者。該藥商品名為Kerendia?，這是非奈利酮被批準的第一個適應(yīng)證。用于治療卒中或心衰的跨國、多中心大型Ⅲ期臨床試驗正在歐美和中國進行，初步試驗結(jié)果均能達到主要臨床試驗終點，德國拜耳醫(yī)療制藥公司將作為擴大適應(yīng)證向FDA和EMA提出NDA[1-4]

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 非奈利酮無基因毒性，體外細菌反向突變Ames實驗、與中國倉鼠V79細胞培養(yǎng)的染色體畸變實驗或小鼠體內(nèi)微核實驗均為陰性。為期2年的致癌性研究中，非奈利酮對Wistar大鼠和CD1小鼠腫瘤發(fā)生率的增加差異無統(tǒng)計學意義[1，4]。

1.2對生殖能力的影響 對雄小鼠喂飼非奈利酮，劑量為人體未結(jié)合的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)的26倍，睪丸Leydig細胞腺瘤增加，但無臨床意義[1，4]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 非奈利酮是一種非甾體選擇性MRA，由醛固酮和皮質(zhì)醇激活并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。非奈利酮阻斷MR介導的鈉離子重吸收和MR在上皮(如腎臟)和非上皮(如心臟和血管)組織中的過度激活。MR過度激活會導致纖維化和炎癥。非奈利酮對MR具有很高的效力和選擇性，對雄激素、孕酮、雌激素和糖皮質(zhì)激素受體無相關(guān)的親和力[1，4]。

2.2藥效學 非奈利酮對MR有高度選擇性拮抗活性，抑制MR50%濃度為17.8 nmol·L-1[1，4]。

2.2.1體內(nèi)外對心血管的保護作用 臨床前研究顯示，在體外培養(yǎng)(液)內(nèi)，非奈利酮可預(yù)防醛固酮(aldosterone)介導的大鼠心臟成纖維細胞結(jié)構(gòu)重建， 改善氧化應(yīng)激介導的離體大鼠內(nèi)皮功能障礙的冠狀間隔動脈，并削弱醛固酮誘導的作用于人冠狀動脈平滑肌細胞的增殖對人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡的抑制作用。在體內(nèi)，嚙齒類動物模型實驗表明，非奈利酮通過缺血-再灌注誘導急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)后血管修復(fù)有益重建作用。一項代號為FIDELIO-DKD的隨機、雙盲、安慰藥對照、多中心臨床試驗，受試者為2型糖尿病相關(guān)CKD成年患者。4個月后，經(jīng)校正后安慰藥組與隨機服用非奈利酮薄膜包衣片的患者比較，尿失禁的白蛋白與肌酐比率(urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR)，在試驗期間保持UACR降低率為31%，[95%CI=(29%，34%)]，并在試驗期間保持穩(wěn)定。接受非奈利酮薄膜包衣片治療的患者，第1個月時平均收縮壓下降3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均舒張壓下降1～2 mmHg，此后保持穩(wěn)定。

2.2.2心臟電生理學 健康受試者口服非奈利酮薄膜包衣片的劑量為臨床批準最大推薦劑量的4倍，對QT間期延長的影響無任何臨床意義。

2.3藥動學 非奈利酮在1.25～80 mg劑量范圍內(nèi)，口服最大批準推薦劑量的0.06～4.0倍，體內(nèi)藥物接觸量與口服劑量呈正相關(guān)。服藥2 d后，體內(nèi)非奈利酮達穩(wěn)態(tài)?；颊呖诜悄卫?0 mg，估計穩(wěn)態(tài)血漿最大藥物濃度的幾何均值(Cmax)為160 μg·L-1，AUCτ幾何均值為686 μg·h·L-1[1，4]。

2.3.1吸收 非奈利酮口服后完全被體內(nèi)吸收，經(jīng)過代謝，絕對生物利用度44%。給藥后0.5～1.25 h達到Cmax。進食高熱高脂食物時服藥，對非奈利酮的AUC無顯著臨床意義的影響。

2.3.2分布 非奈利酮穩(wěn)態(tài)的分布容積(Vss)為52.6 L。在體外，與血漿蛋白結(jié)合率為92%，主要與血清白蛋白結(jié)合。

2.3.3消除 非奈利酮終末端半衰期(t1/2)2～3 h，全身血液清除率約25 L·h-1。

2.3.4代謝 非奈利酮主要由CYP3A4酶代謝(90%)，少量由CYP2C8酶代謝(10%)，生成無活性的代謝物。

2.3.5排泄 口服非奈利酮的劑量約80%通過尿液排出，其中<1%為原型藥；約20%通過糞便排出，<0.2%為原型藥。

2.3.6特殊人群的藥動學 ①年齡(18～79歲)、性別或體質(zhì)量(58～121 kg)對非奈利酮的藥動學無臨床顯著影響；②腎損傷患者：估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)為15～<90 mL· min·(1.73 m2)-1的輕至中度腎損傷患者，與eGFR≥90 mL· min·(1.73 m2)-1的健康受試者比較，口服非奈利酮對AUC或Cmax的影響無臨床意義的差異，是否根據(jù)eGFR和血清鉀水平調(diào)整服藥劑量須參照處方說明的建議；③肝損傷患者：輕度肝損傷患者(Child A級)，服用非奈利酮片對藥動學參數(shù)影響無顯著臨床意義，中度肝損傷患者(Child B級)與健康受試者比較，服用非奈利酮片后，比健康受試者AUC均值增加38%，而Cmax不改變。尚未對嚴重肝損傷(Child C級)服用非奈利酮片對藥動學的影響進行研究。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃開展非奈利酮片治療DKD及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥大類適應(yīng)證的臨床試驗17批次，納入受試者22 841例，其中Ⅰ期臨床試驗7批255例，Ⅱ期臨床試驗6批3115例，Ⅲ期臨床試驗4批19 471例。治療DKD并發(fā)癥的臨床試驗11批次，累計納入受試者25 687例，其中Ⅰ期臨床試驗5批次197例，Ⅱ期臨床試驗3批次1519例，Ⅲ期臨床試驗3批次13 971例。在FDA批準上市之際，已完成該藥所有臨床試驗研究，并從不同角度在學術(shù)刊物上發(fā)表研究論文3篇。對糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥開展臨床試驗6批次，納入受試者1596例，其中Ⅰ期臨床試驗2批次58例，Ⅱ期臨床試驗3批次1519例，Ⅲ期臨床試驗1批次5500例。Ⅲ期臨床試驗尚在進行中，預(yù)計2021年底可完成，將向FDA和EMA提交非奈利酮擴大適應(yīng)證的NDA[1，4-7]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①男性或女性患者，≥18歲；②根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)確定的標準，診斷為2型糖尿病(T2DM)；③在磨合期及篩選訪視期時通過下列至少一項標準確診為DKD：a.有2/3患者第1天清晨空腹樣本存在持續(xù)性UACR，高蛋白尿為30～<300 mg·g-1與美國慢性腎臟病流行病學合作組(chronic kidney disease epidemiology cooperative group，CKD EPI)推薦計算公式的eGFR計算值為25～<60 mL·min·(1.73 m2)-1，且存在糖尿病視網(wǎng)膜病變；b.有三分之二患者第1天清晨空腹樣本存在持續(xù)性UACR，高蛋白尿為≥300 mg·g-1，eGFR 25～<75mL·min·(1.73 m2)-1；④篩選訪視前以最大耐受劑量接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體拮抗藥(angiotensin receptor blocker，ARB)，治療持續(xù)時間至少4周，且這段時間內(nèi)最好未進行過劑量或藥物調(diào)整，或未使用過其他治療。應(yīng)滿足下列條件：a.患者在磨合隨訪期前至少4周，應(yīng)服用 ACEI或ARB或兩種藥物都服用；b.從磨合訪視期開始，患者僅接受ACEI或ARB治療；c.在篩查隨訪期前至少4周，患者應(yīng)僅接受ACEI或ARB(并非兩藥都服用)的最大耐受標記劑量，但不得低于最小標記劑量治療；d.最好不調(diào)整服藥劑量，或選擇其他藥物品種，或任何服用其他降壓藥，或降糖藥治療。⑤在磨合期和篩查訪視期，保持血清鉀≤4.8 mmol·L-1[1，4-7]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①確診為顯著性的非糖尿病性腎病，包括臨床相關(guān)性的腎動脈狹窄等；②罹患未經(jīng)控制的動脈性高血壓[即磨合期訪視時平均坐位收縮壓≥170 mmHg，磨合訪視時坐位舒張壓(DBP)≥110 mmHg，或篩查期平均坐位收縮壓≥160 mmHg，靜態(tài)DBP≥100 mmHg]；③糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)>12%；④磨合期或篩查期訪視時收縮壓均值<90 mmHg；⑤臨床確診為射血分數(shù)下降的心力衰竭(heart failure with decreased ejection fraction，HFrEF)并在磨合期訪視時存在持續(xù)癥狀，紐約心功能分級(New York Heart Function Classification，NYHA)定為Ⅱ—Ⅳ級，建議在磨合期訪視時服用MRA 1A級治療；⑥篩查期訪視前最后30 d內(nèi)發(fā)作卒中、短暫性腦缺血、急性冠狀動脈綜合征或因心力衰竭惡化而住院治療；⑦磨合期訪視后12周內(nèi)發(fā)作急性腎衰竭須進行透析；⑧在磨合期訪視后的未來12個月內(nèi)擬進行或計劃進行腎移植[1，4-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 首次出現(xiàn)腎衰竭發(fā)病的復(fù)合終點，eGFR持續(xù)下降，至少≥4周內(nèi)基線檢查的40%，或腎死亡。時限為從隨機化到主要腎復(fù)合終點的首次出現(xiàn)，或研究結(jié)束時的審查，平均隨訪時間為32個月。計數(shù)參與的患者和從隨機化到首次出現(xiàn)原發(fā)性腎綜合轉(zhuǎn)歸、腎衰竭、eGFR持續(xù)下降的時間至少≥4周內(nèi)，從基線檢查時的40%，或進行評估腎死亡。結(jié)果事件的受試患者例數(shù)報告為描述性結(jié)果，危險比報告為統(tǒng)計分析[1，4-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①以下復(fù)合終點首次出現(xiàn)的時間：腎衰竭的開始，eGFR持續(xù)下降至少≥4周內(nèi)與基線檢查時相比增加40%，腎死亡。時限為總隨訪時間，最長53個月；②全因死亡率的時間。時限為總隨訪時間，最長53個月；③全因住院時間。時限為總隨訪時間，最長53個月；④從基線檢查到第4個月UCAR的變化，時限為基線檢查到第4個月；⑤以下復(fù)合終點首次出現(xiàn)的時間：腎衰竭的開始，eGFR持續(xù)下降≥4周或腎死亡，與基線檢查結(jié)果相比為57%，時限為總隨訪時間最長53個月[1，4-7]。

3.2臨床試驗一 代號FIDELIO-DKD，臨床試驗編號NCT02540993，是一項隨機雙盲、安慰藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究，評價非奈利酮薄膜包衣片對2型糖尿病相關(guān)的成年CKD患者療效。受試者的UACR為30～300 mg·g-1，eGFR為25～60 mL·min·(1.73 m2)-1，兼有糖尿病視網(wǎng)膜病變或UACR為≥300 mg·g-1和eGFR為25～75 mL·min·(1.73 m2)-1。所有患者均需檢測血清鉀，測定值≤4.8 mmol·L-1，排除臨床診斷為射血分數(shù)降低，且有持續(xù)癥狀的慢性心力衰竭患者。在篩查時接受標準護理背景治療，包括最大耐受標記劑量的ACEI或ARB?？?cè)脒x病例5674例，隨機分為非奈利酮片服藥組(n=2833)和安慰藥對照組(n=2841)[1，4-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(shù)：A組，用藥組(n=2833)，B組，對照組(n=2841)和C組總病例(n=5674)，依次順序列舉如下：年齡(65.4±8.9)歲、(65.7±9.2)歲和(65.6±9.1)歲。男性1953例(68.9%)、2030例(71.5%)和3983例(70.2%)。糖尿病持續(xù)時間為(16.6±8.8)年、(16.6±8.8)年和(16.6±8.8)年。HbA1c (16.6±8.8)%、(16.6±8.8)%和(16.6±8.8)%。收縮壓為(138.1±14.3)、(138.0±14.4)和(138.0±14.4)mmHg。eGFR：均值(44.4±12.5)、(44.3±12.6)和(44.3±12.6)mL·min·(1.73 m2)-1。估算值≥60 mL·min·(1.73 m2)-1為318例(11.2%)、338例(11.9%)和656例(11.6%)；估算值45～<60 mL·min·(1.73 m2)-1為972例(34.3%)、928例(32.7%)和1900例(33.5%)；估算值25～<45 mL·min·(1.73 m2)-1為1476例(52.1%)、1505例(53.0%)和2981例(52.5%)；估算值<25 mL·min·(1.73 m2)-1為 66例 (2.3%) 、69例(2.4%)和135例(2.4%)；數(shù)據(jù)缺失為1例(0.04%)、1例 (0.04%)和2例(0.04%)。尿白蛋白與肌酐比值中位數(shù)(IQR)為833 (441～1628)、867 (453～1645)和852 (446～1634)。比值的分布：<30為11例(0.4%)、12 例(0.4%)和23 例(0.4%)；30～<300為350例(12.4%)、335例(11.8%)和685例(12.1%)；≥300為2470例(87.2%)、2493例(87.8%)和4963例(87.5%)；數(shù)據(jù)缺失為2例(0.07%)、1例(0.04%)和3例(0.05%)。血清鉀離子為(4.37±0.46)、(4.38±0.46)和(4.37±0.46) mmol·L-1?；€服用藥物ACEI為950例(33.5%)、992例(34.9%)和1942例(34.2%)；ARB為1879例(66.3%)、1846例(65.0%)和3725例(65.7%)；利尿藥為1577例(55.7%)、1637例(57.6%)和3214例(56.6%)；他汀類藥物為2105例(74.3%)、2110例(74.3%)和4215例(74.3%)；降鉀藥包括聚苯乙烯磺酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈣和鉀粘合藥為70例(2.5%)、66例(2.3%)和136例(2.4%)；降血糖治療藥為2747例(97.0%)、2777例(97.7%)和5524例(97.4%)；胰島素為1843例(65.1%)、1794例(63.1%)和3637例(64.1%)；胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1受體)激動藥為189例(6.7%)、205例(7.2%)和394例(6.9%)；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2)抑制藥為124例(4.4%)、135例(4.8%)和259例(4.6%)[1，4-7]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數(shù)：A組 (n=2833)，B組 (n=2841)。無事件病例數(shù)達到復(fù)合終點：A組為504例(17.8%)，每100例“患者-年發(fā)病率”無事件例數(shù)為7.59；B組為600例(21.1%)，“患者-年發(fā)病率”為9.08，風險因子[HR=0.82，95%CI=(0.73，0.93)，P=0.001]；腎衰竭：A組為208例(7.3%)，“患者-年發(fā)病率”為2.99， B組235例(8.3%)，“患者-年發(fā)病率”為3.39[HR=0.87，95%CI=(0.72，1.05)]；終末期腎?。篈組為119例(4.2%)，“患者-年發(fā)病率”為1.60；B組為139例(4.9%)，“患者-年發(fā)病率”為1.87[HR=0.86，95%CI=(0.67，1.10)]； eGFR持續(xù)下降<15 mL·min·1.73(m2)-1：A組為167例(5.9%)，“患者-年發(fā)病率”為2.40；B組為199例(7.0%)，“患者-年發(fā)病率”為2.87[HR=0.82，95%CI=(0.67，1.01)]；從基線開始，eGFR持續(xù)下降40%，A組為479例(16.9%)，“患者-年發(fā)病率”為7.21；B組為577例(20.3%)，“患者-年發(fā)病率”為8.73[HR=0.81，95%CI=(0.72，0.82)]；腎源性死亡率，A組為2例(0.07%)，B組為2例(0.07%)[1，4-7]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價的病例數(shù)：A組(n=2833)，B組(n=2841)。無事件病例數(shù)達到主要的次要綜合終點：A組為367例(13.0%)，每100例“患者-年發(fā)病率”無事件例數(shù)為5.11；B組為420例(14.8%)，“患者-年發(fā)病率”為5.92[HR=0.86，95%CI=(0.75，0.99)，P=0.03]。心血管原因死亡：A組為128例(4.5%)，“患者-年發(fā)病率”為1.69；B組為150例(5.3%)，“患者-年發(fā)病率”為1.99[HR=0.86，95%CI=(0.68，1.08)]；非致命性心肌梗死：A組為70例(2.5%)，“患者-年發(fā)病率”為0.94；B組為87例(3.1%)，“患者-年發(fā)病率”為1.17[HR=0.80，95%CI=(0.58，1.09)]；非致命性卒中：A組為90例(3.2%)，“患者-年發(fā)病率”為1.21；B組為87例(3.1%)，“患者-年發(fā)病率”為1.18[HR=1.03，95%CI=(0.76，1.38)]；心力衰竭住院治療：A組為139例(4.9%)，“患者-年發(fā)病率”為1.89，B組為162例(5.7%)，“患者-年發(fā)病率”為2.21[HR=0.86，95%CI=(0.68，1.08)]；任何原因死亡：A組為219例(7.7%)，“患者-年發(fā)病率”為2.90，B組為244例(8.6%)，“患者-年發(fā)病率”為3.23[HR=0.90，95%CI=(0.75，1.07)]；任何原因住院治療；A組為1263(44.6%)，“患者-年發(fā)病率”為22.56，B組為2321例(26.5%)， “患者-年發(fā)病率”為23.87[HR=0.95，95%CI=(0.88，1.02)]；繼發(fā)性復(fù)合腎效果：A組為252例(8.9%)，“患者-年發(fā)病率”為3.64，B組為326例(11.5%)，“患者-年發(fā)病率”為4.74[HR=0.76，95%CI=(0.65，0.90)]：從基線開始，eGFR持續(xù)下降57%：A組為167例(5.9%)，“患者-年發(fā)病率”為2.41，B組為245例(8.6%)，“患者-年發(fā)病率”為3.54[HR=0.68，95%CI=(0.55，0.82)][1，4-7]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司將開展代號FIDELIO-DKD、臨床試驗編號NCT02540993的一項隨機雙盲、安慰藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究，評價非奈利酮薄膜包衣片對2型糖尿病相關(guān)的成年CKD患者的療效，入選總病例數(shù)(n=5674)，隨機分為非奈利酮片服藥組(n=2833)和安慰藥對照組(n=2841)，分別在3份不同刊物、從不同角度報告試驗結(jié)果及所發(fā)生的不良事件。本文僅從具有代表性的刊物及FDA批準上市的資料摘錄重要的試驗結(jié)果[1，4-7]。

臨床試驗一可評價的病例數(shù)：治療組(n=2827)，對照組(n=2831)。①臨床癥狀：任何不良事件為2468例(87.3%)和2478例(87.5%)；與試驗方案相關(guān)的不良事件為646例(22.9%)和449例(15.9%)；不良事件導致中止試驗方案為207例(7.3%)和168例(5.9%)；任何嚴重不良事件為902例(31.9%)和971例(34.3%)；嚴重不良事件與試驗方案相關(guān)為48例(1.7%)和34例(1.2%)；嚴重不良事件導致試驗方案中止為75例(2.7%)和78例(2.8%)；研究者報告高鉀血癥為516例(18.3%)和255例(9.0%)；高鉀血癥與試驗方案相關(guān)為333例(11.8%)和135例(4.8%)；嚴重高鉀血癥為44例(1.6%)和12例(0.4%)；高鉀血癥需住院為40例(1.4%)和8例(0.3%)；因高鉀血癥而永久中止試驗方案為64例(2.3%)和25例(0.9%)；研究者報告低鉀血癥為28例(1.0%)和61例(2.2%)；研究者報告與腎臟相關(guān)不良事件為AKI為129例(4.6%)和136例(4.8%)；因AKI住院為53例(1.9%)和47例(1.7%)；因AKI中止試驗方案為5例(0.2%)和7例(0.2%)；因急性腎衰竭住院為70例(2.5%)和71例(2.5%)；因急性腎衰竭中止試驗方案為31例(1.1%)和36例(1.3%)。②兩組中影響患者健康的≥5%不良事件：高鉀血癥為446例(15.8%)和221例(7.8%)；鼻咽炎為241例(8.5%)和250例(8.8%)；高血壓為212例(7.5%)和273例(9.6%)；貧血為209例(7.4%)和191例(6.7%)；外周水腫為186例(6.6%)和304例(10.7%)；腹瀉為184例(6.5%)和189例(6.7%)；上呼吸道感染為181例(6.4%)和189例(6.7%)；腎小球濾過率降低為179例(6.3%)和133例(4.7%)；尿路感染為179例(6.3%)和192例(6.8%)；背痛為175例(6.2%)和175例(6.2%)；低血糖癥為151例(5.3)和194例(6.9)；眩暈為146例(5.2%)和153例(5.4%)；關(guān)節(jié)痛為142例(5.0%)和149例(5.3%)；支氣管炎為134例(4.7%)和151例(5.3%)；便秘為131例(4.6%)和163例(5.8%)；肺炎為128例(4.5%)和181例(6.4%)。③實驗室測試：開始服非奈利酮薄膜包衣片可能導致eGFR在開始治療的前4周內(nèi)出現(xiàn)最初小幅度下降，其后趨于穩(wěn)定。在一項包括與2型糖尿病相關(guān)的CKD患者的研究中，這種下降在治療中斷后可逆[1，4-7]。

5 適應(yīng)證

非奈利酮薄膜包衣片適用于減少eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和非致命性疾病的風險以及與T2D相關(guān)的成人CKD患者的心肌梗死和心力衰竭住院治療[1，4]。

6 劑量與服法[1，4]

6.1劑型與規(guī)格 非奈利酮薄膜包衣片只有一種劑型，含有2種規(guī)格，每片含非奈利酮10或20 mg。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1開始服藥前的檢測 開始服非奈利酮薄膜包衣片之前，必須檢測血清鉀水平和eGFR。若血清鉀>5.0 mmol·L-1，不可開始服非奈利酮薄膜包衣片治療。

6.2.2推薦起始服藥劑量 按eGFR推薦服非奈利酮薄膜包衣片起始服藥劑量：eGFR≥ 60 mL·min·(1.73 m2)-1，服非奈利酮薄膜包衣片20 mg，qd；eGFR≥25～<60 mL·min·(1.73 m2)-1，服非奈利酮薄膜包衣片10 mg；eGFR<25 mL·min·(1.73 m2)-1，不推薦服用非奈利酮薄膜包衣片?；颊呷魺o法吞咽整片藥片，可在服藥前立即將非奈利酮薄膜包衣片壓碎，與水或軟性食品如蘋果醬混合后口服。

6.2.3監(jiān)測和調(diào)整劑量 非奈利酮薄膜包衣片的目標日劑量為20 mg。開始治療4周后，測量血清鉀水平并調(diào)整劑量；若血清鉀水平>4.8～5.0 mmol·L-1，根據(jù)臨床判斷和血清鉀水平，可考慮在前4周內(nèi)開始非奈利酮薄膜包衣片治療，并進行額外的血清鉀監(jiān)測。在劑量調(diào)整后4周和整個治療過程中監(jiān)測血清鉀水平，并根據(jù)需要調(diào)整劑量。根據(jù)當前血清鉀濃度和所服劑量進行劑量調(diào)整，①10 mg，qd，當前血清鉀水平：a.≤4.8 mmol·L-1，劑量增加至20 mg，qd，若與此前測量相比，eGFR下降超過30%，維持10 mg劑量；b.>4.8～5.5 mmol·L-1，保持10 mg劑量，qd；c.>5.5 mmol·L-1，暫停服用非奈利酮薄膜包衣片，血清鉀下降至≤5.0 mmol·L-1時，考慮重新開始服藥，10 mg·d-1。②20 mg，qd，當前血清鉀水平：a.≤4.8 mmol·L-1，保持20 mg劑量，qd；b.>4.8～5.5 mmol·L-1，保持20 mg劑量，qd；c.>5.5 mmol·L-1，暫停服用非奈利酮薄膜包衣片，當血清鉀下降至≤5.0 mmol·L-1時，以10 mg·d-1，恢復(fù)服藥。

6.2.4錯過服藥劑量 當患者發(fā)現(xiàn)漏服一次劑量后，應(yīng)盡快在當天服用。若不能在當天服用，應(yīng)該跳過此次劑量，按照規(guī)定服藥時間表，繼續(xù)服用下一個劑量。

7 禁忌證

①患者同時接受強CYP3A4抑制藥治療者；②腎上腺功能不全者[1，4]。

8 用藥注意事項與警示

8.1高鉀血癥 非奈利酮薄膜包衣片可引起高鉀血癥。罹患高鉀血癥的風險隨腎功能下降而增加，腎功能較高的患者有更高的基線鉀水平或高鉀血癥的其他危險因素。開始非奈利酮薄膜包衣片治療之前，及相應(yīng)的服用劑量調(diào)整之時，應(yīng)測定所有患者的血清鉀和eGFR。血清鉀>5.0 mmol·L-1，不可啟動服用非奈利酮薄膜包衣片治療，在非奈利酮薄膜包衣片治療期間應(yīng)定期測量血清鉀含量，并相應(yīng)調(diào)整劑量，對有高鉀血癥風險的患者，包括有高鉀血癥危險的患者，可能需要更頻繁的監(jiān)測，降低鉀鹽的排泄或增加服用降低血清鉀的伴隨藥物[1，4]。

8.2妊娠期婦女用藥 目前尚無妊娠期婦女服用非奈利酮薄膜包衣片可用的數(shù)據(jù)，可評估主要出生缺陷相關(guān)風險及流產(chǎn)或?qū)υ挟a(chǎn)婦或胎兒有臨床意義清晰的不良結(jié)果。孕大鼠胚胎-胎兒毒性研究，非奈利酮可導致胎盤體質(zhì)量降低和出現(xiàn)胎兒毒性的跡象，包括降低胎兒體質(zhì)量和骨化遲緩。致孕大鼠的毒性劑量為10 mg·kg-1·d-1，相應(yīng)的未結(jié)合的非奈利酮血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUCunbound)是人類的19倍。在30 mg·kg-1·d-1時，內(nèi)臟和骨骼變異的發(fā)生率增加，有輕微水腫，臍帶縮短，囟門略微增大；喂飼劑量的AUCunbound約為人類的25倍，胎兒出現(xiàn)復(fù)雜畸形，包括罕見的雙主動脈弓畸形。孕大鼠低劑量和孕兔高劑量，其AUCunbound為人類的10～13倍，觀察到是預(yù)期安全性的邊際劑量。在產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育毒性的研究，雌大鼠在妊娠和哺乳期接觸非奈利酮時，觀察到幼鼠死亡率增加和幼鼠體質(zhì)量降低，耳廓展開延遲的其他不良反應(yīng)，發(fā)生率約為人類AUCunbound預(yù)期的4倍。此外，開始喂飼藥物約4倍于人類預(yù)期的AUCunbound，觀察到子代幼崽出現(xiàn)輕微的運動活動增加，但無其他神經(jīng)行為變化，約2倍于人類預(yù)期的AUCunbound的劑量，并非安全邊際劑量[1，4]。

8.3哺乳期婦女用藥 尚無關(guān)于母乳中是否存在非奈利酮或其代謝物、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或藥物對乳汁分泌量的影響的數(shù)據(jù)。在大鼠出生前后發(fā)育毒性研究，藥物的接觸量約為人類預(yù)期的4倍，觀察到幼崽死亡率增加和幼崽體質(zhì)量降低，這些跡象現(xiàn)表明鼠乳中存在非奈利酮，也很可能存在于母乳中。接觸非奈利酮薄膜包衣片對母乳喂養(yǎng)嬰兒有潛在風險，在治療期間和末次劑量后1 d內(nèi)避免母乳喂養(yǎng)[1，4]。

8.4兒科患者用藥 非奈利酮薄膜包衣片在<18歲患者中的安全性和有效性尚未確定[1，4]。

8.5老年人用藥 在代號為FIDELIO-DKD的Ⅲ期臨床試驗研究中，接受非奈利酮薄膜包衣片治療的2827例患者中，1640例(58.0%)年齡≥65歲，424例(15.0%)年齡≥75歲。這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面無總體差異，無需調(diào)整劑量[1，4]。

8.6肝損傷患者的用藥 輕度或中度肝損傷(Child-Pugh A級或B級)患者無需調(diào)整服藥劑量。中度肝損傷患者(Child-Pugh B級)應(yīng)注意檢測血清鉀濃度。嚴重肝損傷(Child-Pugh C級)患者應(yīng)避免服用非奈利酮薄膜包衣片[1，4]。

9 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

FDA授予非奈利酮薄膜包衣片排他性保護期至2026年7月9日期滿，研發(fā)公司申請2份美國專利：US8436180和US9051316，保護新藥品種和適應(yīng)證，專利均已授權(quán)，專利期至2029年4月12日期滿，相應(yīng)中國專利CN101641352也已授權(quán)，專利期至2028年2月19日期滿。德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司在中國的分公司分別于2016年8月23日和2020年9月27日向國家藥品監(jiān)督管理局提交非奈利酮薄膜包衣片治療DKD新藥進口注冊證及增加擴大心力衰竭適應(yīng)證的進口注冊證申請，均已獲準新藥臨床驗證試驗批件，并已在國家藥品監(jiān)督管理局屬下的“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺” 公示開展臨床試驗研究。登記號CTR20160416是一項非奈利酮薄膜包衣片Ⅰ期臨床藥動學研究，納入中國受試者24例，試驗已完成。登記號CTR20160414和登記號CTR20160415是2項跨國多中心Ⅲ期臨床試驗，驗證非奈利酮薄膜包衣片對DKD的安全性和有效性，分別納入國際受試者7437例和5734例，其中中國受試者分別為740例和372 例。這2項臨床試驗正在進行。登記號CTR20201880是一項跨國多中心Ⅲ期臨床試驗，擴大非奈利酮薄膜包衣片適應(yīng)證，驗證NYHA 級Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭受試者的安全性和有效性，計劃納入國際受試者5500例，中國受試者350例，此項臨床試驗病例正在招募中。