李小會 陳麗名 譚穎穎

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病引起的慢性腎臟病，是DM最主要且危害嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的首要原因。近年來全球糖尿病人群迅速增加，我國18歲以上人群DM患病率為11.2%[1]，20%～40% DM患者合并DKD[2]，患者一旦出現(xiàn)大量蛋白尿，則進(jìn)展至ESRD的速度顯著加快。DKD臨床以白蛋白尿及(或)腎小球?yàn)V過率持續(xù)下降為特征，腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張及腎小球硬化為其典型腎臟病理改變。臨床主要予以控制血糖、血壓、調(diào)脂及使用腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等綜合治療手段，但仍不能阻斷DKD進(jìn)入ESRD的結(jié)局。DKD歸屬于中醫(yī)學(xué)消渴病繼發(fā)性的“水腫”“虛勞”“關(guān)格”“消渴病腎病”等疾病范疇。中醫(yī)藥治療可以改善患者的臨床癥狀，減少尿蛋白、改善腎功能、延緩腎衰竭進(jìn)展，提高患者的臨床療效。

為培養(yǎng)我國臨床醫(yī)師應(yīng)用中醫(yī)藥診療DKD的能力和習(xí)慣，提高DKD的診療水平，中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合分會內(nèi)分泌與代謝病學(xué)專業(yè)委員會組織我國內(nèi)分泌及腎病學(xué)專家，在既往DKD相關(guān)診療指南和專家共識的基礎(chǔ)上[3-5]，梳理、整合及優(yōu)化DKD的相關(guān)研究文獻(xiàn)、經(jīng)典古籍及名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合臨床證據(jù)和專家共識，制定了《糖尿病腎病病證結(jié)合診療指南》(以下簡稱指南)。指南制定過程中遵循了病證結(jié)合原則，將DKD西醫(yī)分期診療與中醫(yī)辨證論治相結(jié)合，西醫(yī)癥狀指標(biāo)、疾病分期與中醫(yī)四診、病證演變相結(jié)合，為中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、西醫(yī)內(nèi)分泌專業(yè)臨床醫(yī)師、規(guī)培醫(yī)師提供一種切實(shí)可行且能提高臨床療效的臨床診療指南。現(xiàn)就本指南的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 病證結(jié)合，分期診斷

1.1西醫(yī)臨床分期標(biāo)準(zhǔn) 采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)慢性腎臟病評估與管理臨床實(shí)踐指南中的“病因-腎小球?yàn)V過率-白蛋白尿”分期[6]，將DKD分為低危、中危、高危、極高危期。

1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) DKD病位涉及五臟六腑，但主要在腎、肝、脾三臟。本指南按照DKD中醫(yī)病機(jī)演變規(guī)律將其分為早、中、晚三期，并與西醫(yī)臨床分期相結(jié)合，制定了DKD病證結(jié)合的分期診療方案。

早期(相當(dāng)于西醫(yī)臨床分期中危期)：肝腎陰虛證，治宜滋補(bǔ)肝腎，方藥以六味地黃丸合二至丸加減；脾腎氣虛證，治宜健脾固腎，方藥以水陸二仙丹合芡實(shí)合劑加減。

中期(相當(dāng)于西醫(yī)臨床分期高危期)：氣陰兩虛證，治以益氣養(yǎng)陰，佐以清熱，方藥以參芪地黃湯加減；脾腎陽虛證，治以健脾溫腎，利水消腫，方藥以濟(jì)生腎氣丸合實(shí)脾飲加減。

晚期(相當(dāng)于臨床分期極高危期)：陰陽兩虛證，治以滋陰補(bǔ)陽，補(bǔ)腎固本，方藥以大補(bǔ)元煎加減；腎陽衰微證，治以溫補(bǔ)命門，化氣行水，方藥以真武湯加減；濁毒瘀阻證，治以通腑泄?jié)?，方藥以大黃附子湯加減。

2 病證結(jié)合治療

病證結(jié)合治療是本指南的特色，將DKD臨床癥狀、生化指標(biāo)等量化數(shù)據(jù)與中醫(yī)的證候特點(diǎn)相結(jié)合，有助于提高辨證論治的準(zhǔn)確性。

2.1辨癥狀治療

2.1.1水腫 水腫是DKD最常見的癥狀之一。輕度水腫證屬脾陽虛衰者，指南推薦予實(shí)脾飲加減；重度水腫證屬腎陽衰微者，推薦真武湯合五苓散加減。

2.1.2尿濁(以蛋白尿程度分級) 蛋白尿是DKD的特征性表現(xiàn)之一，指南根據(jù)蛋白尿程度推薦分級治療。輕度蛋白尿：0.5 g≤24 h尿蛋白定量(UTP)≤ 1 g，屬濕熱下注者，推薦程氏萆薢分清飲加減；中度 (1 g3.5 g)，證屬腎虛不固，其中偏于陰虛者，知柏地黃丸合二至丸加減；偏于陽虛者，鹿茸補(bǔ)澀丸加減。

2.1.3便秘 DKD患者因氣陰兩虛或火熱偏盛、或脾腎陽虛，易出現(xiàn)便秘。便秘屬熱秘者，指南推薦麻子仁丸加減；氣虛秘者，黃芪湯加減；陽虛秘者，宜濟(jì)川煎加減；陰虛秘者，增液承氣湯加減。

2.1.4少尿 DKD進(jìn)入臨床蛋白尿期或出現(xiàn)腎功能衰竭時(shí)，常合并少尿。輕度少尿，100 mL≤24 h尿量<400 mL，辨證屬脾氣不升者，宜補(bǔ)中益氣湯合春澤湯加減；24 h尿量<100 mL之重度少尿，證屬腎陽衰憊者，濟(jì)生腎氣丸加減。

2.2辨指標(biāo)治療 高血糖、高血壓、高血脂、高尿酸血癥、貧血等都是促進(jìn)DKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，臨床要積極糾正。

2.2.1血糖 空腹血糖升高，屬濕熱證者，宜葛根芩連湯加減；痰熱證者，小陷胸湯加減。餐后血糖高，屬氣陰兩虛證者，消渴方加減；實(shí)熱證者，大黃黃連瀉心湯加減。

2.2.2血壓 DKD常合并高血壓。高血壓病1級，屬肝陽上亢者，天麻鉤藤飲加減。高血壓病2級，屬陰虛風(fēng)動(dòng)者，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加減；痰濁中阻者，半夏白術(shù)天麻湯加減。

2.2.3血脂 高膽固醇血癥，屬痰瘀阻滯者，宜血脂康膠囊化濁降脂、活血化瘀。高甘油三酯血癥，屬脾虛痰阻證者，宜李氏清暑益氣湯加減。混合型高脂血癥，屬瘀血阻滯證者，血府逐瘀湯加減。

2.2.4血尿酸 高尿酸血癥屬濕濁下注者，萆薢分清丸加減。痛風(fēng)屬濕熱瘀阻者，四妙散加減。

2.2.5貧血 DKD患者貧血的發(fā)生率高且出現(xiàn)時(shí)間早。輕中度貧血屬氣血兩虛證者，指南推薦歸脾湯或當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減；重度貧血推薦選用生血寧治療。多項(xiàng)研究表明生血寧片可改善腎性貧血患者微炎癥反應(yīng)，降低鐵調(diào)素水平，促進(jìn)鐵的吸收和利用，減少促紅細(xì)胞生成素的用量，改善腎性貧血[7-9]。

2.3中成藥治療

2.3.1渴絡(luò)欣膠囊 渴絡(luò)欣膠囊，由黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參、枸杞子等藥物組成，其中黃芪，太子參相伍，健脾益氣為君藥；女貞子配伍枸杞子，滋補(bǔ)肝腎為臣藥；大黃，水蛭破血通經(jīng)，逐瘀消癥，共為佐使。全方合用益氣養(yǎng)陰，活血化瘀。薈萃分析研究表明，渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)合ARB類藥物治療可減少DKD尿蛋白、改善脂代謝、保護(hù)腎功能，其作用優(yōu)于單用ARB類藥物[10]。現(xiàn)代研究表明，渴絡(luò)欣膠囊有降低血糖、改善脂代謝、保護(hù)腎小球?yàn)V過膜、改善血流動(dòng)力學(xué)紊亂、改善腎臟微循環(huán)、保護(hù)腎臟等作用[11-12]。指南推薦用于氣陰兩虛兼夾血瘀證的DKD者，慎用于慢性腹瀉者。

2.3.2黃葵膠囊 黃葵膠囊具有清利濕熱，解毒消腫之功，起初多用于治療慢性腎炎濕熱證，目前廣泛應(yīng)用于治療各種慢性腎臟病。黃葵膠囊治療DKD的證據(jù)質(zhì)量較高，Meta分析結(jié)果表明，黃葵膠囊聯(lián)合血管緊張素受體阻滯劑(ARB)或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療DKD能提高臨床總有效率、降低血肌酐、24 h 尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和甘油三酯、總膽固醇，其作用均優(yōu)于單獨(dú)使用ARB或ACEI類藥物[13]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊有抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、清除循環(huán)免疫復(fù)合物、抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成、改善DKD患者腸道菌群、降低蛋白尿等作用[14-16]。指南推薦用于濕熱證患者，妊娠期婦女忌服。

2.3.3黃蛭益腎膠囊 黃蛭益腎膠囊由黃芪、枸杞子、山藥、薏苡仁、玄參、北沙參、墨旱蓮、紫河車、杜仲、三七、益母草、水蛭、蟬蛻、車前子、牛膝等藥物組成，其中黃芪、水蛭合用為君藥，玄參、北沙參、益母草、三七、牛膝為臣藥，余為佐使藥[17]。全方共奏補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾益腎，化瘀利水之功效。臨床研究顯示黃蛭益腎膠囊可改善慢性腎炎、腎病綜合征等慢性腎臟病患者的臨床癥狀，減少尿蛋白，提升血漿白蛋白，改善脂代謝紊亂，改善腎功能[18-19]。黃蛭益腎膠囊聯(lián)合氯沙坦鉀治療DKD患者，可明顯減少尿蛋白、降低尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白水平，提高血清白蛋白，效果優(yōu)于單獨(dú)使用氯沙坦鉀[20]。指南推薦用于氣陰兩虛或兼有血瘀、水濕證患者，妊娠期婦女禁用，兒童、產(chǎn)婦及近期有生育要求的男性慎用。

2.3.4腎衰寧膠囊 腎衰寧膠囊由丹參、大黃、太子參、黃連、牛膝、半夏(制)、紅花、茯苓、陳皮、甘草等藥物組成，具有益氣健脾，活血化瘀，通腑泄?jié)嶂?。腎衰寧膠囊可有效降低DKD患者血尿素氮和血肌酐水平，降低尿蛋白，改善微炎癥狀態(tài)、延緩腎衰竭進(jìn)展，并能保護(hù)血管內(nèi)皮功能[21-23]。指南推薦用于脾虛瘀濁阻滯證患者。有出血癥狀禁用。

2.3.5慢腎寧合劑 慢腎寧合劑由黃芪、桂枝、淫羊藿、生地黃、阿膠、茯苓、澤瀉(鹽炒)、牡丹皮、黃芩(酒炒)、敗醬草、益母草等藥組成，具有益氣溫陽，利濕化瘀的作用。慢腎寧合劑聯(lián)合洛汀新能減少早期DKD尿微量白蛋白排泄率，改善DKD早期的高濾過狀態(tài)，延緩和阻止腎功能衰減的進(jìn)程[24]。指南推薦用于慢性腎臟病。

2.3.6參芪降糖顆粒 參芪降糖顆粒由人參(莖葉)皂苷、五味子、黃芪、山藥、生地黃、覆盆子、麥冬、茯苓、天花粉、澤瀉、枸杞子等藥物組成，具有益氣養(yǎng)陰，滋脾補(bǔ)腎之功效。廣泛用于2型糖尿病及并發(fā)癥的治療[25]，可有效降低血糖，改善脂代謝、降低尿白蛋白排泄率，改善腎功能[26-27]。現(xiàn)代研究表明，其可改善胰島細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡[28-29]。指南推薦主治消渴，用于2型糖尿病的治療。

2.3.7益腎化濕顆粒 該藥由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉、半夏、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、柴胡、黃連、白芍、陳皮、炙甘草、生姜、大棗等藥物組成，全藥功在升陽補(bǔ)脾，益腎化濕，利水消腫。除用于治療慢性腎小球腎炎(肌酐<2 mg·dL-1)外，還用于DKD、IgA腎病等中醫(yī)辨證為脾虛濕盛證的多種慢性腎臟疾病的治療[30]?，F(xiàn)代研究表明，益腎化濕顆?？烧{(diào)節(jié)血糖、血脂水平，改善胰島素抵抗，抗氧化應(yīng)激，減少尿蛋白排泄，保護(hù)足細(xì)胞、減輕腎小管損傷，改善腎功能等作用[31-33]。

3 病證結(jié)合康復(fù)

此部分指南推薦了藥膳、灌腸、針灸、傳統(tǒng)功法(健身氣功六字訣、太極拳)等中醫(yī)藥特色治療，補(bǔ)充了DKD的治療手段。其中中藥灌腸是治療慢性腎衰竭的有效方法。對于DKD晚期患者，指南推薦予中藥保留灌腸。灌腸劑由生大黃30 g、牡蠣30 g、炮附片10 g、紫花地丁 20 g等組成，其中大黃性寒，通腑泄?jié)?，逐瘀通?jīng)，為灌腸方的核心組成[34]；紫花地丁清熱解毒；炮附子性熱，鹽制大黃、紫花地丁之苦寒，變寒下為溫下；牡蠣重鎮(zhèn)安神，收斂固澀，可吸附腸道毒素、緩解大黃的瀉下作用。諸藥合用，補(bǔ)益脾腎，祛瘀解毒。灌腸法禁用于嚴(yán)重心腦血管疾病者，嚴(yán)重內(nèi)痔、腸梗阻患者，嚴(yán)重肛門或直腸狹窄、感染者，有出血傾向者，妊娠期禁用或遵醫(yī)囑。

4 小結(jié)

DKD已成為嚴(yán)重危害人類健康的重要疾病之一，本指南推薦的病證結(jié)合的DKD診療模式，適用于DKD診療的全過程。值得注意的是，目前中醫(yī)藥治療DKD的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量還不高、樣本量較小，缺乏高質(zhì)量的RCT研究，研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性、規(guī)范性還有待于進(jìn)一步加強(qiáng)。在以后的研究中，期望開展多中心、大樣本、設(shè)計(jì)規(guī)范、方法學(xué)科學(xué)的長期隨訪研究，為中醫(yī)臨床診治DKD提供可靠的客觀依據(jù)。