張樂 陸國(guó)紅 呂良敬 李挺 王曉棟 葉霜 林厚文

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 1.藥劑科；2.風(fēng)濕科 200127）

風(fēng)濕免疫疾病主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，是一類可累及多臟器、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。風(fēng)濕免疫疾病的病因復(fù)雜，與遺傳、性激素和環(huán)境等多種因素有關(guān)。對(duì)于風(fēng)濕免疫疾病，目前雖有多種治療方案，但因受到疾病病程遷移、不易緩解等因素的影響，患者治療依從性差，導(dǎo)致患者病情反復(fù)，難以控制。對(duì)患者進(jìn)行有效的全程化的疾病管理是保證風(fēng)濕免疫疾病等慢性病患者治療效果的關(guān)鍵。新醫(yī)改文件[1]要求，對(duì)于病情穩(wěn)定的患者的常規(guī)治療、監(jiān)測(cè)和教育，應(yīng)在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行。目前，我國(guó)風(fēng)濕免疫疾病管理團(tuán)隊(duì)大多由醫(yī)師和護(hù)士組成，致使對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)不足。如何確保這類慢性病患者在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)續(xù)方及隨訪過(guò)程中的藥物治療安全性和依從性，是實(shí)施分級(jí)診療政策所必須解決的問題。因此，我們構(gòu)建了多學(xué)科協(xié)作的風(fēng)濕免疫疾病藥物治療管理模式，建立了由臨床藥師主導(dǎo)的三級(jí)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院聯(lián)動(dòng)的雙向轉(zhuǎn)診的診療模式，規(guī)范化地開展風(fēng)濕免疫疾病的全程化管理。

1 通過(guò)藥物流行病學(xué)調(diào)查，明確患者的需求

我們?cè)谥袊?guó)首次系統(tǒng)地對(duì)風(fēng)濕免疫疾病患者開展了藥物流行病學(xué)調(diào)查，研究我國(guó)風(fēng)濕免疫疾病患者的疾病負(fù)擔(dān)和治療依從性，并分析與患者治療依從性相關(guān)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我院風(fēng)濕免疫疾病患者的治療不依從率為58.3%，處于全球中下游水平，患者的生活質(zhì)量和疾病負(fù)擔(dān)都有待改善[2]。該研究揭示了在風(fēng)濕免疫疾病管理中藥物治療管理方面存在的不足，使我們明確了患者的需求。此后，臨床藥師從臨床指標(biāo)、治療依從性、用藥安全性、疾病負(fù)擔(dān)（個(gè)人和醫(yī)保支付費(fèi)用）這4個(gè)方面開展藥物治療管理工作，以彌補(bǔ)當(dāng)前疾病管理模式在患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)方面的缺陷。2017年8月1日，我院開設(shè)了上海首家掛號(hào)收費(fèi)的藥學(xué)門診——“風(fēng)濕病藥物咨詢門診”，目前每周門診服務(wù)人次達(dá)80 ～ 100人次，累計(jì)掛號(hào)患者例次超過(guò)9 000例次。2017年12月4日，我院又與醫(yī)聯(lián)體社區(qū)醫(yī)院合作開設(shè)了“風(fēng)濕病專家工作室”。我院還在江蘇、浙江等地區(qū)建立了多個(gè)醫(yī)聯(lián)體，推動(dòng)長(zhǎng)三角地區(qū)醫(yī)聯(lián)體的風(fēng)濕免疫疾病藥物治療管理建設(shè)。

2 通過(guò)真實(shí)世界研究，優(yōu)化藥物治療管理

2.1 建立預(yù)測(cè)模型，基于危險(xiǎn)因素對(duì)患者進(jìn)行分層管理

對(duì)于炎性關(guān)節(jié)病等許多慢性病，患者堅(jiān)持長(zhǎng)期治療可緩解疾病癥狀、減少疾病發(fā)作、控制疾病進(jìn)展。反之，長(zhǎng)期治療依從性差則會(huì)導(dǎo)致疾病預(yù)后不佳和醫(yī)療費(fèi)用增加。我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，炎性關(guān)節(jié)病患者治療不依從性的危險(xiǎn)因素包括糖皮質(zhì)激素的使用、非甾體類抗炎藥的使用、治療藥物相關(guān)問題多、教育不足和就診距離遠(yuǎn)。據(jù)此，我們開發(fā)了一種具有較高準(zhǔn)確性的新列線圖預(yù)測(cè)模型[3]，以幫助臨床醫(yī)師在開始治療時(shí)評(píng)估患者治療不依從性風(fēng)險(xiǎn)，從而采取更多的必要措施來(lái)確保治療效果。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種全身性炎性疾病，可導(dǎo)致全身多臟器、多系統(tǒng)的損害，嚴(yán)重影響患者的工作能力和生活質(zhì)量。對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，目前尚不能治愈，患者需要長(zhǎng)期用藥以控制疾病進(jìn)展，其治療依從性與疾病預(yù)后密切相關(guān)。我們通過(guò)分析在系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理中存在的不足及其對(duì)疾病預(yù)后的影響，建立了患者疾病活動(dòng)性預(yù)測(cè)模型。研究發(fā)現(xiàn)，治療依從性差、藥物信息滿意度低是患者疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[4]，提示當(dāng)前亟待改進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物治療管理。

2.2 進(jìn)行隊(duì)列研究，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)優(yōu)化臨床用藥策略

對(duì)風(fēng)濕免疫疾病患者妊娠期的藥物治療管理是我院的特色亞專業(yè)，臨床及學(xué)術(shù)水平在國(guó)內(nèi)外均處于領(lǐng)先地位。通過(guò)研究，我們建立了風(fēng)濕免疫疾病患者孕期乙型肝炎防治的臨床路徑[5]，并觀察了炎性關(guān)節(jié)病患者孕期使用培塞利珠單抗的有效性和安全性[6]。

我們還在難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中比較了甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹治療的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，以優(yōu)化難治性患者的治療方案。研究共包括549例難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，他們都為對(duì)初始甲氨蝶呤單藥治療反應(yīng)不佳的患者。經(jīng)隨機(jī)分組并分別給予甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹或甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療2年，再通過(guò)傾向性評(píng)分匹配法調(diào)整，兩組中各有97例患者被納入治療效果分析。結(jié)果顯示，甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹治療組的疾病緩解率顯著高于甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療組（分別為70.1%和56.7%,P＝0.048），產(chǎn)生的增量成本效用比為1 111.8美元/質(zhì)量調(diào)整生命年，在以中國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值設(shè)定的成本效益閾值內(nèi)[7]。該研究表明，對(duì)于甲氨蝶呤單藥治療反應(yīng)不佳的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，與使用甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療相比，甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹是治療效果和成本效用都更優(yōu)的治療方案。

基于上述真實(shí)世界研究結(jié)果，我們開發(fā)了多個(gè)藥學(xué)服務(wù)工具，包括風(fēng)濕免疫疾病藥物治療管理指導(dǎo)手冊(cè)、風(fēng)濕免疫疾病藥物治療決策與管理小程序（“藥先知”）等，以幫助臨床醫(yī)師優(yōu)化臨床用藥策略。

3 以多學(xué)科協(xié)作管理模式規(guī)范藥學(xué)服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)

基于上述研究成果，我們構(gòu)建并優(yōu)化由臨床藥師主導(dǎo)的三級(jí)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院聯(lián)動(dòng)的藥物治療管理模式，綜合應(yīng)用前期研究所獲患者治療不依從性預(yù)測(cè)模型、疾病活動(dòng)性預(yù)測(cè)模型、優(yōu)化的治療方案、藥物治療決策與管理小程序等成果，以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的全程化管理為目標(biāo)，最終形成了基于“B-SMART”的風(fēng)濕免疫疾病藥物治療管理新模式：①B（barriers，障礙）。臨床藥師通過(guò)調(diào)查研究找出影響患者執(zhí)行治療方案的障礙，為其建立電子用藥檔案（互聯(lián)網(wǎng)化）；患者則通過(guò)填寫用藥問題自我鑒別卡片明確自己在執(zhí)行治療方案中所遇到的困難，并積極配合執(zhí)行干預(yù)措施。②S（solutions，消除方案）。研究消除上述障礙的方案。③M（motivation，行動(dòng)）。與患者溝通，鼓勵(lì)其積極配合執(zhí)行多元化的干預(yù)措施。④A（adherence tools，依從性工具）。為患者提供個(gè)體化的有助于提高治療依從性的工具，如提醒服藥鬧鐘、宣教卡片等。⑤R（relationships，多學(xué)科協(xié)作）。明確藥物治療管理團(tuán)隊(duì)中各成員的職責(zé)，召開醫(yī)聯(lián)體互助會(huì)議、疑難病例討論會(huì)等。⑥T（triage，鑒別分流）。根據(jù)前期建立的預(yù)測(cè)模型將患者分流到適當(dāng)?shù)目剖一蜥t(yī)療機(jī)構(gòu)，完善雙向轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)。

我們以患病人群較多的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對(duì)象，開展隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估我們構(gòu)建的風(fēng)濕免疫疾病藥物治療管理新模式對(duì)患者臨床結(jié)局的影響。研究共納入143例患者，他們被隨機(jī)分配至干預(yù)（藥師干預(yù)）組或?qū)φ眨▋H常規(guī)護(hù)理）組。12個(gè)月后的分析顯示，與對(duì)照組患者相比，干預(yù)組患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性評(píng)分顯著更低（分別為2和0分,P＝0.027），歐洲三水平五維健康問卷表效用指數(shù)值顯著更高（分別為0.85和0.94,P＝0.006），對(duì)醫(yī)療服務(wù)的滿意度也顯著更高（分別為0%和92.9%,P＜0.001）[8]，表明藥物治療管理新模式能顯著改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床結(jié)局、生活質(zhì)量和治療滿意度。

4 結(jié)語(yǔ)

我們構(gòu)建的風(fēng)濕免疫疾病藥物治療管理模式獲得本專業(yè)領(lǐng)域的認(rèn)可，影響力不斷提高，并已成立了1個(gè)風(fēng)濕免疫疾病管理聯(lián)盟、3個(gè)醫(yī)聯(lián)體，共擁有21家成員單位。我們構(gòu)建的風(fēng)濕免疫疾病藥物治療管理模式為在全國(guó)推廣三級(jí)醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院聯(lián)動(dòng)的慢性病藥物治療管理模式提供了寶貴的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，這種管理模式不僅有利于實(shí)現(xiàn)患者在不同級(jí)別、不同類別醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的有序轉(zhuǎn)診，合理利用醫(yī)療資源，而且能夠指導(dǎo)患者合理用藥、規(guī)范就醫(yī)，從而降低慢性病復(fù)發(fā)和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率。