趙圓圓，賀奇，紀飛虹，代權(quán)偉，邱新光

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南 鄭州 450052)

近年來，甲狀腺癌合并乳腺癌發(fā)病率顯著增加。全球數(shù)據(jù)顯示，2020年乳腺癌發(fā)病率超過肺癌，成為發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。1896年Beatson[2]嘗試應(yīng)用甲狀腺提取物醫(yī)治乳腺癌患者。自此，甲狀腺與乳腺之間的關(guān)系逐漸為國內(nèi)外學(xué)者所重視。已有研究證實，患有甲狀腺癌或乳腺癌的患者分別發(fā)生第二原發(fā)性乳腺癌或甲狀腺癌的總體風(fēng)險大大增加[3-4]。盡管已積累大量數(shù)據(jù)，作為發(fā)病率最高的甲狀腺癌類型，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)與乳腺癌之間的聯(lián)系仍存在爭議與不確定性。因此，本文回顧性分析99例PTC合并乳腺癌患者臨床病理資料，結(jié)合文獻分析如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年12月至2021年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科收治的99例PTC合并乳腺癌患者作為合并癌組，另選擇同期收治的99例未發(fā)現(xiàn)有乳房結(jié)節(jié)的PTC患者作為單純癌組。所有患者首發(fā)腫瘤術(shù)前均行甲狀腺及乳腺彩超。99例合并癌患者中91例為術(shù)前檢查或定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)另一腫瘤，8例因出現(xiàn)頸部包塊或乳房腫塊就診發(fā)現(xiàn)另一腫瘤。

納入標準：兩種癌癥手術(shù)均于我院完成；臨床病理資料完整；女性患者。排除標準：轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤；患有其他嚴重疾病或腫瘤；臨床病理資料不完整；男性患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

收集患者確診PTC和乳腺癌時的年齡、確診間隔時間、絕經(jīng)情況以及兩癌特征相關(guān)數(shù)據(jù)。甲狀腺癌特征：血清游離三碘甲狀腺原氨酸(serum free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、血清游離四碘甲狀腺原氨酸(serum free tetraiodothyronine, FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody, TRAb)、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑、微小癌、單雙側(cè)、緊鄰侵犯被膜、多灶性、放射性碘治療、BRAFV600E突變情況；乳腺癌特征：病理類型、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管內(nèi)癌栓、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

合并癌組中47例正常絕經(jīng)，28例因化療或內(nèi)分泌治療非自然絕經(jīng)，89例行BRAFV600E檢測(10例未作檢測)，18例行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃(余患者僅行甲狀腺切除或中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃)；甲狀腺癌病理類型均為乳頭狀癌(100%)，乳腺癌病理類型主要為浸潤性導(dǎo)管癌(86.9%)。

單純癌組中80例行BRAFV600E檢測(19例未作檢測)，其甲狀腺癌病理類型均為乳頭狀癌(100%)。

2.2 合并癌組與單純癌組臨床病理特征比較

與單純癌組相比，合并癌組確診PTC時年齡明顯增大且多處于絕經(jīng)狀態(tài)(P<0.05)；兩組≥55歲患者占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 合并癌組與單純癌組一般特征比較

與單純癌組相比，合并癌組腫瘤最大徑更小，微小癌占比更高，且不易侵犯被膜及周圍組織(P<0.05)；兩組單雙側(cè)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多灶性、BRAFV600E突變情況、放射性碘治療等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 合并癌組與單純癌組PTC病理特征比較

續(xù)表2

與單純癌組相比，合并癌組FT4表達水平明顯降低，Tg、TPOAb、TRAb水平明顯升高(P<0.05)；兩組FT3、TSH、TGAb表達水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 合并癌組與單純癌組甲狀腺激素及抗原抗體水平比較

2.3 甲乳組、乳甲組和同時組臨床病理特征比較

根據(jù)兩癌確診順序及間隔時間將PTC合并乳腺癌患者分為3組，分別為乳甲組(n=40)、甲乳組(n=13)和同時組(n=46)。乳甲組：先確診乳腺癌后確診PTC且間隔時間大于6個月；甲乳組：先確診PTC后確診乳腺癌且間隔時間大于6個月；同時組：確診兩癌間隔時間不大于6個月。

與甲乳組相比，乳甲組兩癌確診間隔時間明顯縮短(P<0.05)；與同時組相比，乳甲組頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增高(P<0.05)；乳甲組確診PTC的年齡高于甲乳組及同時組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；甲乳組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于乳甲組和同時組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組確診乳腺癌時的年齡、組織學(xué)分級、乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管內(nèi)癌栓、ER、PR、HER-2表達均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 甲乳組、乳甲組和同時組臨床病理特征

3 討論

根據(jù)第8版AJCC指南[5]，診斷甲狀腺癌時年齡≥55歲是分化型甲狀腺癌預(yù)后風(fēng)險評估的重要因素，年齡愈大，風(fēng)險愈高。本研究結(jié)果顯示，合并癌組確診PTC時的年齡明顯大于單純癌組，由此提示PTC合并乳腺癌風(fēng)險更高。研究報道，兩種癌癥確診間隔時間越短，預(yù)后愈差[6]。本研究中乳甲組兩癌確診間隔時間短于甲乳組，說明乳甲組疾病進展快，預(yù)后可能較差，患者確診乳腺癌1～2年內(nèi)應(yīng)警惕PTC的發(fā)生。絕經(jīng)期女性卵巢功能的衰減可導(dǎo)致多種激素水平不足或匱乏。本研究發(fā)現(xiàn)，PTC患者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險在絕經(jīng)后明顯增高。另有研究證實，白人女性甲狀腺癌患者絕經(jīng)前患乳腺癌風(fēng)險明顯增高[7]。究其原因可能與本研究中乳腺癌患者內(nèi)分泌治療及放療、化療導(dǎo)致非自然絕經(jīng)增多以及人種差異有關(guān)。

甲狀腺癌腫瘤直徑可指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇治療方式。俞斌等[8]發(fā)現(xiàn)乳腺癌后患甲狀腺癌組較單純甲狀腺癌組更傾向微小癌。本研究結(jié)果顯示，與單純癌組相比，合并癌組腫瘤最大徑更小，微小癌占比更高，且不易侵犯被膜及周圍組織。由此推測微小癌可能是PTC患者共發(fā)乳腺癌的影響因素，臨床應(yīng)對其提高警惕。BRAFV600E是BRAF基因的點突變，其與PTC的發(fā)生發(fā)展及生物學(xué)行為密切相關(guān)[9]；現(xiàn)有研究認為其還參與乳腺癌的發(fā)生[10]。但是，本研究未發(fā)現(xiàn)合并癌組與單純癌組BRAFV600E突變存在差異，其在PTC與乳腺癌的共存中是否起作用及具體機制尚有待進一步研究。對于cN0期分化型甲狀腺癌，常規(guī)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)有利于降低頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[11]。Park等[12]認為合并乳腺癌的甲狀腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較單純?nèi)橄侔┗颊叩?。單思維等[13]指出不同組織學(xué)亞型的微小PTC對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響不同。本研究結(jié)果顯示，合并癌組與單純癌組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不存在差異，可能與本研究未納入其他類型甲狀腺癌有關(guān)。此外，18例行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的患者中乳甲組頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯高于同時組，但兩組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無統(tǒng)計學(xué)差異，提示乳甲組更易出現(xiàn)淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移，術(shù)前應(yīng)充分評估頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)情況避免漏診。自1940年以來，關(guān)于甲狀腺癌術(shù)后放射性碘治療潛在致癌作用一直存在爭議。與既往研究類似[14]，本研究未發(fā)現(xiàn)放射性碘治療與乳腺癌有關(guān)。有研究表明，分化型甲狀腺癌患者放射性碘治療20多年后患乳腺癌的風(fēng)險顯著增加[15]。本研究只收集患者放射性碘治療相關(guān)資料，并未對患者進行隨訪，有待長期隨訪進一步探究放射性碘治療后患乳腺癌的潛伏期問題。

甲狀腺激素在體外可模擬雌激素作用刺激乳腺細胞生長[16]。FT4是甲狀腺激素的活性部分，其不受含碘雜質(zhì)及甲狀腺素結(jié)合球蛋白影響，可一定程度代表甲狀腺功能。目前關(guān)于其與乳腺癌的關(guān)系仍存在很大爭議。有觀點認為FT4水平增高顯著增加正常人群患乳腺癌風(fēng)險[17]。本研究結(jié)果表明，F(xiàn)T4水平低的PTC患者更易患乳腺癌，F(xiàn)T4受術(shù)后左甲狀腺素片替代治療影響，其可能通過不同機制影響乳腺癌的發(fā)生。Tg可為PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，合并癌組Tg水平明顯高于單純癌組，由此表明PTC合并乳腺癌患者易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，Tg有望成為對合并癌患者有預(yù)測價值的指標。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TPOAb表達較高的PTC患者患乳腺癌的風(fēng)險更高。甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)表達于乳腺癌細胞及癌周組織；乳過氧化物酶(lactoperoxidase,LPO)表達于乳腺癌組織，是一類與TPO結(jié)構(gòu)相似的酶[18]。已有研究證實，部分TPOAb與LPO存在交叉反應(yīng)[19]。Graceffa等[20]亦發(fā)現(xiàn)，TPOAb表達增高顯著增加甲狀腺切除患者患乳腺癌的風(fēng)險。由此提示，TPOAb可能通過TPO模擬LPO作用參與乳腺癌的發(fā)生，監(jiān)測PTC患者TPOAb水平有助于乳腺癌篩查。TGAb較TPOAb具有高度免疫特異性，可作為PTC復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標。Chen等[21]Meta分析表明，TGAb水平增高與正常人群乳腺癌風(fēng)險增加顯著相關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)合并癌組與單純癌組患者TGAb表達水平存在差異，這可能與其受Tg水平影響有關(guān)。TSH通過促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)刺激甲狀腺細胞生長發(fā)育，但TSHR在乳腺癌組織中很常見。有研究認為TRAb對乳腺癌有預(yù)測價值[22]。本研究發(fā)現(xiàn)合并癌組TRAb水平明顯高于單純癌組；TSHR與TRAb結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，由此推測PTC與乳腺癌可能通過TRAb相互作用，其具體機制有待進一步驗證。

此外，本研究存在一定局限性。首先，以腫瘤確診時序代替其發(fā)生時序，二者可能不盡一致；其次，僅探討PTC合并乳腺癌患者的臨床病理特征，未納入其他病理類型甲狀腺癌，后續(xù)可更進一步探討。

綜上所述，F(xiàn)T4水平低，Tg、TPOAb和TRAb表達水平高的PTC患者乳腺癌發(fā)病風(fēng)險增高；PTC合并乳腺癌患者腫瘤最大徑更小，臨床應(yīng)重視微小癌；術(shù)前應(yīng)充分評估合并癌患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，避免漏診導(dǎo)致二次手術(shù)。