任家俊， 陳擁軍

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)作為全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因，占所有癌癥的4.7%[1]。肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅人民的生命和健康[2]。我國肝癌病人70%～90%合并肝炎肝硬化，肝硬化病人中約67%存在門靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)[3]，伴繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)(以下簡(jiǎn)稱脾亢)。脾亢嚴(yán)重者可導(dǎo)致脾臟腫大和全血細(xì)胞減少，尤其是白細(xì)胞 (white blood cell，WBC)和血小板(platelet，PLT)減少。對(duì)于合并PHT及脾亢的肝癌病人選擇在肝腫瘤切除手術(shù)的同時(shí)進(jìn)行脾切除手術(shù)(肝脾聯(lián)合同期切除手術(shù))，一直是肝臟外科充滿挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議的領(lǐng)域。

治療理念的中、西方差異

PHT合并脾亢的肝癌病人，一般認(rèn)為肝切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。主要原因一方面是PHT本身存在食管胃底靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)(非腫瘤性死亡)，另一方面在手術(shù)治療中這些病人更易出現(xiàn)凝血功能障礙，圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)極大。同時(shí)因?yàn)樾g(shù)前肝硬化程度較重，病人出現(xiàn)術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)也很高。歐美國家主導(dǎo)制訂的診療指南，如巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì) (European Association for the Study of the Liver，EASL)指南、美國肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南等都未將手術(shù)切除作為肝癌合并PHT及脾亢病人的推薦治療方案[4-7]，而肝移植是公認(rèn)的針對(duì)PHT或肝功能失代償合并肝癌病人的首選治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)(Milan Criteria)肝硬化的早期肝癌病人，肝移植術(shù)后的1、3、5年總生存(overall survival,OS)率分別為 85%、69%、69%[8]。除肝移植外，西方指南推薦的其余治療方案為局部消融、介入、系統(tǒng)治療等非根治性治療[9]。我國因?yàn)楦卧炊倘?，每年肝移植治療肝癌合并PHT的病人數(shù)量有限，而直接套用西方指南指導(dǎo)國內(nèi)肝癌治療并不現(xiàn)實(shí)，難以滿足廣大病人根治性治療的訴求。

對(duì)于PHT合并肝癌病人，姑息性治療如局部消融、介入等療效參差不齊，雖然縮短住院時(shí)間，減少圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，但其治療本身仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床應(yīng)用廣泛的消融手段是射頻及微波。EASL指南認(rèn)為，最大徑＜3 cm的肝癌，消融可獲得與肝切除和肝移植相似的治療效果[6]。Bai等[10]的回顧性研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑3～5 cm、合并PHT、甲胎蛋白＞20 μg/L、Child B級(jí)是肝癌復(fù)發(fā)病人消融治療后OS的獨(dú)立預(yù)后因素。介入治療包括經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療(transarterial chemoembolization，TACE)和肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)。前者是常用的肝癌非手術(shù)治療方式。Kim等[11]和Choi等[12]各自的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在臨床癥狀的PHT合并肝癌病人接受TACE治療的預(yù)后相比無PHT病人更差。Scheiner等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)TACE治療與長期肝靜脈壓力梯度值(hepatic venous pressure gradient，HVPG)增加相關(guān)，從而升高臨床PHT的并發(fā)癥發(fā)生率?？赡艿脑蚴荰ACE治療時(shí)，肝動(dòng)脈內(nèi)注射碘化油，部分進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，造成門靜脈堵塞和壓力增加。與此同時(shí)肝動(dòng)脈栓塞本身造成肝動(dòng)脈血流量減少和門靜脈血流量代償性增加，進(jìn)一步增加門靜脈壓力，加重PHT的臨床癥狀并損害肝功能。

臨床研究結(jié)果提示，經(jīng)過選擇的PHT合并肝癌病人，仍可接受肝切除手術(shù)，其術(shù)后長期生存優(yōu)于接受射頻消融及介入治療[14]。Liu等[15]和Oh等[16]各自的研究顯示，對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人行手術(shù)切除，OS和無復(fù)發(fā)生存(recurrence-free survival，RFS)都優(yōu)于消融組及介入組，也優(yōu)于消融聯(lián)合介入組。Harada等[17]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于BCLC分期0期和A期的PHT合并肝癌病人，肝切除組與射頻消融組間OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝切除組RFS明顯優(yōu)于射頻消融組，射頻消融組局部復(fù)發(fā)率更高。Qiu等[18]的研究結(jié)果顯示，在符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的PHT合并肝癌病人中，肝切除組的OS和RFS顯著優(yōu)于消融組。綜上，真實(shí)世界對(duì)于多病灶或合并PHT的肝癌病人，根治性治療除肝移植外，肝切除術(shù)也是選擇之一。部分研究報(bào)道顯示，這些病人手術(shù)切除的效果甚至優(yōu)于西方指南推薦的消融、介入等治療手段。我國衛(wèi)生健康委員會(huì)最新發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》，中國肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC) Ⅰa～Ⅱb 期病人(多發(fā)病灶及Child B級(jí))的推薦治療方案也包含了手術(shù)切除[2]。

肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的臨床開展情況及優(yōu)勢(shì)

20世紀(jì)末及21世紀(jì)初，中日韓三國肝膽外科醫(yī)師最早在臨床開展肝脾聯(lián)合切除治療肝癌合并PHT及脾亢的初步探索，并取得不錯(cuò)的效果[19-21]。國內(nèi)最早的報(bào)道是2005年陳孝平等[19]肝脾聯(lián)合切除94例，單獨(dú)肝切除110例。結(jié)論是肝脾聯(lián)合切除并不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)術(shù)后5年無瘤生存率明顯提高。隨后，越來越多的醫(yī)院開展大量肝脾聯(lián)合切除手術(shù)。Li等[22]的薈萃分析表明，肝脾同期切除與單獨(dú)肝切除相比，未增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，還可升高術(shù)后WBC和PLT，改善凝血功能，減少術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，增加免疫力。Takeishi等[23]的研究認(rèn)為，脾切除后病人總膽紅素和凝血酶原時(shí)間較單獨(dú)肝切除組明顯好轉(zhuǎn)。另外術(shù)前脾臟體積大者，肝功能改善和生存明顯優(yōu)于術(shù)前脾臟體積小者。Kong等[24]的薈萃分析認(rèn)為，PHT病人行肝脾聯(lián)合切除與單獨(dú)肝切除相比，手術(shù)并發(fā)癥和死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝脾聯(lián)合切除組OS更長。Chen等[25]的多中心回顧性研究表明，對(duì)選擇性病人開展同期肝脾聯(lián)合切除+斷流術(shù)安全可行，術(shù)后可顯著減少消化道出血并延長遠(yuǎn)期生存。綜上，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)肝脾聯(lián)合切除術(shù)式(部分文獻(xiàn)中為肝脾聯(lián)合切除+斷流術(shù))的安全性和可行性。部分文獻(xiàn)也認(rèn)為該術(shù)式可使病人的遠(yuǎn)期生存獲益。

PHT合并脾亢的肝癌病人接受肝脾聯(lián)合切除術(shù)后遠(yuǎn)期效果甚至較單獨(dú)肝切除者好。原因如下：①脾切除(包括脾切除+斷流術(shù))后，門靜脈壓力相應(yīng)降低，有效減少食管胃底靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)(即非腫瘤性死亡風(fēng)險(xiǎn))。②術(shù)后應(yīng)用抗腫瘤藥物有血液學(xué)毒性風(fēng)險(xiǎn)，而脾亢導(dǎo)致WBC和PLT低下，故病人出現(xiàn)血液學(xué)3～4級(jí)不良反應(yīng)致抗腫瘤藥物停藥多見。脾切除后解除了脾亢，明顯提升WBC和PLT水平，利于病人接受后續(xù)抗腫瘤治療。③動(dòng)物模型證實(shí)，脾切除后，脾內(nèi)髓系抑制性細(xì)胞減少，可增強(qiáng)免疫力及抗腫瘤效果[26]。脾切除后PLT升高，促進(jìn)肝細(xì)胞再生并延緩肝纖維化進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)脾切除可改善肝硬化?？赡芷⑴K來源或分泌的細(xì)胞因子對(duì)肝臟微環(huán)境存在某種交互影響，表現(xiàn)在脾切除后可延緩肝纖維化和促進(jìn)細(xì)胞再生[27-28]。

肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及爭(zhēng)議

雖然肝脾聯(lián)合切除的安全性和可行性已被廣泛認(rèn)可，但仍有學(xué)者認(rèn)為，該術(shù)式與單獨(dú)肝切除相比，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)并未給腫瘤的預(yù)后帶來實(shí)質(zhì)性改善。Xie等[29]對(duì)Kong等[24]的薈萃分析中“肝脾聯(lián)合切除顯著延長5年OS的結(jié)論”提出質(zhì)疑。認(rèn)為脾切除理論上只能減少非腫瘤性死亡風(fēng)險(xiǎn)，與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無直接關(guān)聯(lián)。Xie等[29]用相似的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)更新薈萃分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，肝脾聯(lián)合切除與單獨(dú)肝切除相比，并未顯著延長5年OS，這與Li等[22]的薈萃分析結(jié)果一致。另外，目前脾切除后改善肝功能的具體機(jī)制尚未明確。臨床脾切除明確的作用僅是減少門靜脈血流、降低術(shù)后消化道出血風(fēng)險(xiǎn)、改善生活質(zhì)量以及增加病人術(shù)后抗腫瘤治療概率。但肝癌病人的術(shù)后主要死因是腫瘤復(fù)發(fā)而非肝衰竭或消化道出血，故脾切除對(duì)腫瘤因素導(dǎo)致的死亡無直接改善作用。

另外，決不能忽視肝脾聯(lián)合切除的負(fù)面作用和風(fēng)險(xiǎn)。首先，肝脾聯(lián)合切除本身擴(kuò)大手術(shù)范圍、延長手術(shù)時(shí)間外，導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激加重，肝衰竭、凝血功能障礙、脾切除后免疫力降低傾向等風(fēng)險(xiǎn)大大增加，進(jìn)而導(dǎo)致圍術(shù)期出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。其次，是肝脾聯(lián)合切除的爭(zhēng)議焦點(diǎn)，即脾切除術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生和之后肝移植面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

肝硬化PHT病人門靜脈血栓形成的自然發(fā)生率10%～25%[30]。文獻(xiàn)報(bào)道的脾切除或脾切除+胃底食管曲張靜脈斷流術(shù)后門靜脈系統(tǒng) (含脾靜脈)血栓形成發(fā)生率13.4%～50%[31-33]。Xu等[34]系統(tǒng)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Child A、B和C級(jí)肝硬化病人脾切除術(shù)后門靜脈或脾靜脈血栓發(fā)生率分別為32.9%、38.7%和61.2%，而非肝硬化PHT病人的低于3%。故應(yīng)對(duì)肝硬化PHT脾切除術(shù)后病人門靜脈系統(tǒng)血栓風(fēng)險(xiǎn)予以高度重視。PHT病人外科手術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的原因復(fù)雜,多認(rèn)為與以下因素有關(guān)。①門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)改變：門靜脈血流量減少，脾靜脈或胃左靜脈殘端形成盲端，導(dǎo)致血栓形成并向門靜脈主干蔓延；②血管內(nèi)膜損傷：腹腔鏡CO2氣腹，能量器械、切割閉合器等對(duì)血管內(nèi)膜機(jī)械損傷、激活凝血系統(tǒng)反應(yīng)而形成血栓；③凝血狀態(tài)變化：肝硬化高凝傾向，脾切除術(shù)后抗凝血酶原Ⅲ合成減少，PLT聚集能力明顯增強(qiáng)；④不合理使用凝血藥物等[35]。門靜脈系統(tǒng)血栓一旦形成，臨床的常見表現(xiàn)是胃腸道功能障礙以及肝功能損害(頑固性腹水、黃疸升高)，嚴(yán)重者導(dǎo)致腹腔感染和消化道出血。

病人脾切除后行肝移植也會(huì)面臨較大風(fēng)險(xiǎn)。臨床不少學(xué)者認(rèn)為，既往脾切除手術(shù)是肝移植的相對(duì)禁忌證。脾切除術(shù)后不少病人形成門靜脈系統(tǒng)廣泛血栓，嚴(yán)重者堵塞門靜脈主干，病程遷延后導(dǎo)致肝十二指腸韌帶出現(xiàn)大量側(cè)支循環(huán)(即門靜脈海綿樣變)。這些病人肝移植術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)極大，甚至切除病肝都將變得非常困難。陳敬宇等[36]的研究顯示，PHT病人在肝移植術(shù)前行脾切除，不但增加手術(shù)難度、延長手術(shù)時(shí)間，且術(shù)中出血量、術(shù)后感染發(fā)生率增加。因此，認(rèn)為應(yīng)嚴(yán)格掌握肝移植意向病人的脾切除指征。許世磊等[37]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)前行脾切除易形成門靜脈血栓，雖然不增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)并影響長期預(yù)后，但增加肝移植手術(shù)時(shí)間和難度。

肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的適應(yīng)證

肝脾聯(lián)合切除的手術(shù)適應(yīng)證評(píng)估主要包括兩方面：①肝切除指征，綜合評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能、腫瘤負(fù)荷、肝切除范圍和殘余肝體積等[38-39]；②脾切除指征，脾腫大及脾功能亢進(jìn)程度。

對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能的要求，最經(jīng)典的是Child-Pugh評(píng)分。術(shù)前反映肝硬化PHT嚴(yán)重程度的無創(chuàng)檢查包括瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、基于磁共振的影像學(xué)診斷模型、吲哚菁綠試驗(yàn)、肝臟和脾臟體積比值模型等[40]。 Giannini等[41]的回顧性分析顯示，Child A級(jí)且單發(fā)腫瘤最大徑≤5 cm，或最大徑≤2 cm且膽紅素正常的肝癌病人，PHT不影響術(shù)后生存。Child-Pugh評(píng)分是唯一顯著影響病人生存的變量。Midorikawa等[42]的研究指出，食管靜脈曲張合并肝癌病人行肝切除時(shí)，吲哚菁綠15 min潴留率≥15%、異常凝血酶原≥100 AU/L和多發(fā)腫瘤病人的中位OS期更短。結(jié)合目前大多數(shù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，筆者認(rèn)為經(jīng)典的Child分級(jí)仍是評(píng)估肝切除適應(yīng)證的主要標(biāo)準(zhǔn)，選擇Child A級(jí)、肝功能儲(chǔ)備良好的病人作為肝脾聯(lián)合切除的手術(shù)對(duì)象。對(duì)于Child B級(jí)病人則需更謹(jǐn)慎評(píng)估和篩選。筆者所在科室Child B級(jí)病人肝脾聯(lián)合切除手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)如下：吲哚菁綠15 min潴留率＜15%且積極藥物保肝治療后肝功能恢復(fù)至Child A級(jí)并穩(wěn)定2周以上；曾存在腹水者，停用利尿劑2周后無腹水生成；消化道出血史者，糾正貧血后，血紅蛋白＞80 g/L。

對(duì)于肝臟腫瘤負(fù)荷及其肝切除范圍，并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Liu等[43]肝脾聯(lián)合切除薈萃分析的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如下，Child A/B/C級(jí)為356/92/1例；單發(fā)/多發(fā)病灶(≥2個(gè)病灶)為302/60例；小范圍肝切除(非解剖性局部切除或1～2個(gè)肝段)/大范圍肝切除 (≥3個(gè)肝段)為383/72例。Kong等[24]的肝脾聯(lián)合切除薈萃分析如下，Child A/B/C級(jí)分別為228/63/11例；單發(fā)/多發(fā)病灶(≥2個(gè)病灶)為242/48例。筆者認(rèn)為，肝臟腫瘤為單發(fā)病灶或多發(fā)但局限于相鄰2～3個(gè)肝段內(nèi)(相對(duì)早期，個(gè)數(shù)少，直徑小)，殘肝體積超過全肝60%以上，且無肝外轉(zhuǎn)移，才能行肝脾聯(lián)合切除。Zhong等[44]的回顧性分析結(jié)果顯示，對(duì)于早期肝癌或接受小范圍肝切除的病人，PHT與術(shù)后生存無相關(guān)性。筆者認(rèn)為，對(duì)于Child B級(jí)人群，肝脾聯(lián)合切除手術(shù)中應(yīng)盡量避免大范圍肝切除，采取合理手術(shù)策略，才能控制術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生和死亡。

關(guān)于脾切除的手術(shù)適應(yīng)證，目前國內(nèi)指南尚未給出明確標(biāo)準(zhǔn)。在PHT臨床診斷的間接標(biāo)準(zhǔn)中，涉及脾臟參數(shù)的內(nèi)容如下：①脾大，脾長軸＞10～13 cm，厚度＞4.5 cm；②連續(xù) 3 次以上 WBC(＜4×109/L)減少或PLT(＜100×109/L)減少；③超聲檢查門靜脈寬度增加(＞14 mm)或脾靜脈寬度增加(＞10 mm)[40]?！陡渭?xì)胞癌外科治療方法的選擇專家共識(shí)(2016年第3次修訂)》[45]脾切除和斷流手術(shù)的適應(yīng)證如下：脾腫大及脾亢(WBC＜3×109/L，PLT＜50×109/L)，食管胃底靜脈明顯曲張或引起上消化道出血，但未給出脾腫大的具體參考值。Chen(陳孝平)等[46]提到的指征如下：①Ⅰ度以上脾腫大；②WBC＜3×109/L且PLT＜80×109/L；③Ⅰ度以上脾腫大且 WBC＜2×109/L或Ⅰ度以上脾腫大且PLT＜50×109/L。滿足一項(xiàng)即可。其他肝脾聯(lián)合切除研究的脾切除具體指征也并未統(tǒng)一[20,47-48]。

筆者對(duì)以上報(bào)道的脾切除指征進(jìn)行歸納，總結(jié)其共性為兩點(diǎn)：①超聲或影像學(xué)檢查提示脾腫大；②脾亢引起WBC和(或)PLT明顯下降?！堕T靜脈高壓合并肝癌的臨床診療專家共識(shí)(2022版)》的推薦意見[40]中，對(duì)于肝癌伴有明顯脾腫大、脾亢(WBC＜3×109/L，PLT＜50×109/L)者，可選擇聯(lián)合肝脾切除。筆者所在科室的脾切除手術(shù)指征具體如下：①超聲檢查提示脾臟長軸＞12 cm，厚度＞4.5 cm，或影像學(xué)檢查提示脾臟長軸＞5個(gè)肋單位；②WBC＜3×109/L和(或)PLT＜60×109/L，同時(shí)滿足。

結(jié) 語

在肝移植肝源緊張的背景下，肝脾聯(lián)合切除作為針對(duì)肝癌合并PHT及脾亢的有效外科治療手段，其安全性和可行性已被認(rèn)可。肝脾聯(lián)合切除與消融和介入治療相比效果好，病人遠(yuǎn)期預(yù)后獲益；與單獨(dú)肝切除手術(shù)相比，其并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可顯著提高術(shù)后WBC和PLT水平，減少術(shù)后消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，提高病人生活質(zhì)量，增加接受術(shù)后抗腫瘤治療的可能性。但肝脾聯(lián)合切除與單獨(dú)肝切除在腫瘤遠(yuǎn)期預(yù)后影響上是否有差異，仍存在爭(zhēng)議，需更多、更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證。同時(shí)不能忽視該術(shù)式的潛在風(fēng)險(xiǎn)和門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為該術(shù)式需由三級(jí)甲等醫(yī)院肝膽外科高年資醫(yī)師主刀，術(shù)前嚴(yán)格把控手術(shù)指征，謹(jǐn)慎評(píng)估和篩選手術(shù)人群，采取科學(xué)合理的手術(shù)策略和圍術(shù)期治療方案，才能降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。