張倩倩，孫素濤，谷麗娜，袁亞蘭，蓋麗珍

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見內(nèi)分泌疾病，因甲狀腺細(xì)胞異常增生產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)團(tuán)塊，在各年齡段人群中均可見到。流行病學(xué)調(diào)查顯示，女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于男性，且隨年齡增長，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率呈增高趨勢。而工作壓力大、長期處于精神緊張狀態(tài)、失眠、焦慮的人群更易出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)[1-3]。大多數(shù)良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者無明顯臨床癥狀，但某些患者尤其是單發(fā)結(jié)節(jié)者如不及時(shí)治療，當(dāng)結(jié)節(jié)壓迫周圍組織時(shí)會(huì)出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸不暢等癥狀，也可能會(huì)誘發(fā)心血管、糖尿病等其他并發(fā)癥，甚至癌變[4]。目前，臨床診斷甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)用最廣泛、依賴程度最高的檢查項(xiàng)目為超聲檢查[5]。甲狀腺結(jié)節(jié)的西醫(yī)治療方法主要包括甲狀腺激素抑制劑治療、放射性碘治療、射頻消融療法、經(jīng)皮無水乙醇注射療法、手術(shù)療法等，雖有一定效果，但存在不良反應(yīng)大、易造成永久性甲狀腺功能減退、增加機(jī)體創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等弊端[6]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)是因機(jī)體情志內(nèi)傷，肝氣郁滯，津液易凝聚成痰或飲食失當(dāng)，水土失宜，脾失健運(yùn)，水濕無以運(yùn)化，氣血運(yùn)行不暢，形成氣滯、血瘀、痰濁等病理產(chǎn)物，結(jié)于頸前形成結(jié)節(jié)[7]。氣為陽，血為陰，陰陽互根，氣血相互滋生，相互依存。氣滯血瘀型甲狀腺結(jié)節(jié)是因氣運(yùn)行郁滯不暢，導(dǎo)致血液運(yùn)行障礙，出現(xiàn)血瘀病理狀態(tài)；血瘀積而不散，易形成腫塊、結(jié)節(jié)。中醫(yī)治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的方法主要有中藥內(nèi)服、膏藥外敷和針灸治療等，雖然方法有所不同，但是治療以疏肝理氣、化痰散結(jié)、清熱解毒、活血利水及溫陽益氣為原則[8]。近年，很多中醫(yī)藥在治療甲狀腺結(jié)節(jié)、改善患者癥狀方面具有較好效果。紅花逍遙片具有疏肝理氣、活血化瘀、消腫散結(jié)的作用[9]，臨床用于治療月經(jīng)不調(diào)、乳房脹痛或伴顏面黃褐斑的效果顯著?；诖?，本研究旨在探討紅花逍遙片聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)氣滯血瘀證患者的效果及對甲狀腺功能的影響，以期為本病治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2020年1—12月于我院內(nèi)分泌科就診的良性甲狀腺結(jié)節(jié)氣滯血瘀證80例，據(jù)治療方法分為研究組和對照組各40例。研究組男11例(27.50%)，女29例(72.50%)；年齡25～67(48.13±12.13)歲；病程5～21(10.73±4.27)個(gè)月；單發(fā)18例(45.00%)，多發(fā)22例(55.00%)。對照組男13例(32.50%)，女27例(67.50%)；年齡24～64(48.18±10.08)歲；病程5～22(10.93±4.64)個(gè)月；單發(fā)17例(42.50%)，多發(fā)23例(57.50%)。2組性別、年齡、病程等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)《甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和治療臨床實(shí)踐醫(yī)學(xué)指南》中關(guān)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)良性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：頸前甲狀腺增生(結(jié)節(jié))可隨吞咽上下移動(dòng)，結(jié)節(jié)較大時(shí)可有頸部不適感，結(jié)節(jié)無紅、腫、熱、痛；甲狀腺B超檢查示單一或多發(fā)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)[10]。符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中氣滯血瘀證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：頸前喉結(jié)兩旁結(jié)塊增大，頸部脹；②次癥：咽部阻塞感，情志抑郁，胸悶不適，喜太息，胸脅竄痛或脹痛；③舌脈：舌質(zhì)紫暗，有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈細(xì)澀或結(jié)代[11]。年齡20～70歲，性別不限。無心臟病、肝炎、結(jié)核病、糖尿病、腎病等其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。依從性好，能遵醫(yī)囑規(guī)律口服藥物并按要求定期復(fù)查者。對本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)相關(guān)臨床及醫(yī)技檢查提示可能為惡性結(jié)節(jié)者；伴有嚴(yán)重感染、心腦血管疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙及頸部手術(shù)者；妊娠或哺乳期婦女及精神疾病患者；對本研究使用藥物過敏者；正參加其他臨床研究者。

1.3治療方法 對照組予左甲狀腺素鈉片(德國默克雅伯藥業(yè)，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：H20140052)5 μg，每日晨空腹口服1次。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用紅花逍遙片(江西普正制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20080299)4片口服，每日3次。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。治療期間保持合理飲食，適度運(yùn)動(dòng)，調(diào)暢情緒，避免急躁易怒，忌辛辣食物。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]評(píng)定療效。治愈：患者臨床癥狀基本消失，B超檢查示最大結(jié)節(jié)最大橫截面直徑≤3 mm；顯效：患者臨床癥狀顯著改善，B超檢查示最大結(jié)節(jié)最大橫截面直徑縮小≥60%；有效：患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，B超檢查示最大結(jié)節(jié)最大橫截面直徑縮小30%～59%;無效：患者臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，B超檢查示最大結(jié)節(jié)最大橫截面直徑縮小<30%或無變化。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1甲狀腺超聲參數(shù)：治療前后使用Mindray高分辨率多普勒超聲儀行常規(guī)甲狀腺檢查，檢測患者最大結(jié)節(jié)最大橫截面直徑。

1.5.2甲狀腺功能測定：治療前后取患者外周靜脈血5 ml，2000 r/min離心3 min取上清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)水平，試劑盒均由上海羅氏有限公司提供，檢測儀器為cobase601型羅氏全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀。

1.5.3甲狀腺自身抗體水平測定：治療前后留取患者外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測患者治療前后血清甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平，相關(guān)試劑盒均由上海羅氏有限公司提供，檢測儀器為cobase601羅氏全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀。

1.5.4不良反應(yīng)：比較2組治療期間肝腎功能受損、輕微胃部不適、失眠、輕微心悸、皮疹等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 治療后，研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組良性甲狀腺結(jié)節(jié)氣滯血瘀證臨床療效比較[例(%)]

2.2甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑比較 治療后，2組甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑較治療前縮小，且研究組小于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組良性甲狀腺結(jié)節(jié)氣滯血瘀證治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑比較

2.3甲狀腺功能指標(biāo)比較 2組治療前后FT3、FT4比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前,2組血清TSH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清TSH水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組良性甲狀腺結(jié)節(jié)氣滯血瘀證治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.4甲狀腺自身抗體水平比較 2組治療前TGAb、TPOAb比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組TGAb、TPOAb水平均較治療前下降，且研究組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組良性甲狀腺結(jié)節(jié)氣滯血瘀證治療前后甲狀腺自身抗體水平比較

2.5不良反應(yīng) 2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中研究組發(fā)生不良反應(yīng)1例(2.5%)，為輕微胃部不適；對照組發(fā)生不良反應(yīng)1例(2.5%)，為輕微心悸。治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)對癥處理后不良反應(yīng)癥狀均緩解，未影響后續(xù)治療。

3 討論

近年來，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率逐年升高，如長期不進(jìn)行干預(yù)，結(jié)節(jié)可能會(huì)逐漸增大[13-16]。甲狀腺結(jié)節(jié)分為單結(jié)節(jié)和多結(jié)節(jié)，其中單結(jié)節(jié)易發(fā)生癌變，癌變率為15%～20%[17-21]。甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為，多種因素抑制甲狀腺激素合成，使甲狀腺激素分泌減少，導(dǎo)致TSH合成分泌增加，甲狀腺代償性增生形成結(jié)節(jié)[22-27]。

目前臨床應(yīng)用最廣泛的治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物為左甲狀腺素鈉片。左甲狀腺素鈉片屬于一種四碘甲狀腺原氨酸鈉，在體內(nèi)向三碘甲狀腺原氨酸轉(zhuǎn)變，通過負(fù)反饋?zhàn)饔蔑@著抑制TSH分泌,促使結(jié)節(jié)縮小,從而達(dá)到治療目的[28]。單用左甲狀腺素鈉片雖可使現(xiàn)有結(jié)節(jié)縮小，但療效不穩(wěn)定，長期使用還會(huì)增加甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)心律失常、心動(dòng)過速、心悸、心絞痛、肌無力、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)[29]。

中醫(yī)學(xué)將甲狀腺結(jié)節(jié)歸為“癭病”“癭瘤”范疇[30]。多數(shù)良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者是因情志內(nèi)傷導(dǎo)致肝氣郁滯不暢，津液輸布失常，聚集成痰雍結(jié)頸前，致“癭病”發(fā)生。痰氣凝滯日久，血行受阻，則形成瘀血，使“癭瘤”增大或有結(jié)節(jié)[31]。紅花逍遙片主要成分為當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、紅花、皂角刺、竹葉柴胡、薄荷、甘草等。其中竹葉柴胡為君藥，疏肝解郁；白術(shù)、茯苓、白芍、當(dāng)歸共為臣藥，白術(shù)、茯苓合用可健脾、益氣、去濕，而白芍、當(dāng)歸結(jié)合又能養(yǎng)血柔肝；紅花、皂角刺、薄荷共為佐藥，紅花活血化瘀；皂角刺具有消腫脫毒、排膿功效，對于膿腫消解作用良好；薄荷清熱疏風(fēng)，疏肝行氣；甘草為使藥可緩肝之急、益氣補(bǔ)中。全方氣血兼顧，共奏疏肝解郁、健脾理氣、活血祛瘀、散結(jié)化痰之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病原因可能與免疫功能低下有關(guān)，而紅花逍遙片中的竹葉柴胡、皂角刺、當(dāng)歸、白芍、茯苓等藥物都有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，促進(jìn)甲狀腺組織對病理產(chǎn)物的吸收[32]。竹葉柴胡還可通過減少肝細(xì)胞壞死，促肝細(xì)胞再生發(fā)揮保肝作用[33]；紅花可通過抑制血小板聚集和抑制凝血系統(tǒng)改善血瘀癥狀[34]；皂角刺可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞分化、抗氧化，所含黃酮類物質(zhì)具有抗誘變、抗腫瘤的作用[35]。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后研究組總有效率高于對照組，甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑小于對照組；研究組甲狀腺功能優(yōu)于對照組，甲狀腺自身抗體水平低于對照組。提示紅花逍遙片和左甲狀腺素鈉片聯(lián)合使用能顯著提高治療效果，更好地消散結(jié)節(jié)，改善臨床癥狀。分析原因?yàn)?，紅花逍遙片可疏肝解郁、健脾理氣、活血祛瘀、散結(jié)化痰、調(diào)節(jié)情志，具有調(diào)節(jié)免疫、保肝、抗腫瘤、緩解血瘀癥狀的作用，與左甲狀腺素鈉片聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用。治療期間2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)均較輕微，均未出現(xiàn)肝腎功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)，未予特殊處理可自行緩解，未影響后續(xù)治療。提示紅花逍遙片聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療安全性較高。

綜上，紅花逍遙片聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)氣滯血瘀證效果顯著，可使結(jié)節(jié)明顯縮小，改善甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體水平，且安全性良好。