張鵬飛,布瓊星,衡艷艷,王斐斐

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)早期主要表現(xiàn)為微量蛋白尿，隨著病情進展，可出現(xiàn)不同程度蛋白尿和腎功能損傷，甚至可發(fā)展至終末期腎病[1-2]。臨床上積極預防和治療早期DN，延緩DN進展具有重要意義。血清胱抑素C(CysC)能較好地反映腎小球濾過率的高低；胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平過高會導致腎小球肥大甚至硬化從而加重DN病情，故這2個指標可以很好地反映DN病情進展[3]。胰激肽原酶(PKK)是臨床常見的治療DN的藥物，為一種人體內(nèi)源性生物酶，能夠激活纖溶酶原，還可改善微循環(huán)，消除尿蛋白[4]。近年來，舒洛地特也被用于治療DN，對DN患者尿蛋白的改善作用較為顯著，且具有較好的抗凝和抗氧化應激效果，還能降血脂[5]。因而，本研究采用PKK聯(lián)合舒洛地特治療DN患者，探討其臨床效果及對腎功能、血脂和血清CysC、IGF-1的影響，以期為DN臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月—2022年3月來我院就診的符合納入及排除標準的DN 80例，根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對照組2組各40例。觀察組男23例，女17例；年齡18～73(43.78±8.49)歲；病程3～8(5.12±1.41)年；DN分期均為Ⅲ期。對照組男22例，女18例；年齡22～75(44.12±8.37)歲；病程3～7.5(5.33±1.08)年；DN分期均為Ⅲ期。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

納入標準：①符合DN診斷標準[6],且根據(jù)Mogensen分期[7]均為Ⅲ期；②患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標準：①伴嚴重心腦血管并發(fā)癥者；②伴神經(jīng)功能異常者；③存在精神疾病或治療依從性較差者；④由其他病因所致蛋白尿者；⑤存在嚴重感染者；⑥對本研究使用藥物過敏者。

1.2治療方法 所有患者均給予DN基礎(chǔ)治療。對照組采用PKK(成都通德藥業(yè)有限公司，國藥準字H19993611，規(guī)格：每片120 U)治療，每次240 U，每日3次，共服用2個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予舒洛地特(意大利ALFA WASSERMANN S.p.A.，國藥準字HJ20140119，規(guī)格:每25粒250 LSU)治療，每次1粒，每日2次，共服用2個月。

1.3觀察指標 ①比較2組治療后臨床效果[8]：臨床癥狀及體征顯著改善，尿蛋白定量減少幅度≥50%，為顯效；臨床癥狀及體征有所改善，尿蛋白定量減少幅度30%～50%，為有效；臨床癥狀及體征無變化或加重，尿蛋白定量減少幅度<30%，為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②比較2組腎功能相關(guān)指標：2組均于治療前后清晨收集尿液3～5 ml，采用全自動尿液分析儀檢測尿白蛋白排泄率(UAER)，并收集清晨8點前排空尿至第2天清晨8點24 h尿液，采用全自動尿液分析儀檢測24 h尿白蛋白定量(24 h UTP)。2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml，離心分離上層血清，采用博科BK800全自動生化儀檢測血清CysC和β2微球蛋白(β2-MG)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清IGF-1。③比較2組血脂水平：2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml，采用全自動生化分析儀檢測三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。④比較2組腎纖維化指標：2組均于治療前后清晨采集空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。⑤比較2組不良反應：記錄比較2組治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后，總有效率觀察組為95.0%高于對照組77.5%(P<0.05)，見表1。

表1 2組DN治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2腎功能相關(guān)指標比較 治療前，2組腎功能相關(guān)指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，UAER、24 h UTP和血清β2-MG、CysC、IGF-1水平2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組DN治療前后腎功能相關(guān)指標比較

2.3血脂水平比較 治療前，2組血脂水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，TG和LDL-C 2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組DN治療前后血脂水平比較

2.4腎纖維化指標比較 治療前，2組腎纖維化指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，血清CTGF、AngⅡ和TGF-β1水平2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組DN治療前后腎纖維化指標比較

2.5不良反應比較 治療期間，觀察組發(fā)生惡心、嘔吐2例，皮膚瘙癢和嗜睡各1例，總不良反應發(fā)生率10.0%；對照組發(fā)生惡心、嘔吐和皮膚瘙癢、嗜睡各1例，總不良反應發(fā)生率7.5%。2組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

DN是慢性腎臟病變的一種重要類型，常需在發(fā)現(xiàn)的早期進行治療，以減緩其進展[9]。PKK能降解激肽原，參與擴張血管等機體活動。有研究表明其可以改善糖尿病患者肢體麻木等情況[10]。舒洛地特具有抗凝、纖維溶解和抗血栓等作用，調(diào)節(jié)腎小球通透性，并可以較好地與內(nèi)皮細胞結(jié)合來保護血管內(nèi)皮[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，總有效率觀察組為95.0%高于對照組77.5%。說明PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更有效。有文獻報道，PKK聯(lián)合舒洛地特能夠改善DN患者血管壁電荷水平，減少腎小球內(nèi)皮細胞損傷程度，增加腎小球血液供應量，消除蛋白尿，緩解臨床癥狀[12]。

臨床上以UAER測定值來判斷糖尿病患者腎損傷程度并以此作為臨床DN分期的依據(jù)，24 h UTP能反映DN患者腎小球濾過率情況[13-14]。β2-MG是有核細胞的固有成分，血液中β2-MG主要由細胞代謝脫落，在體內(nèi)不結(jié)合蛋白單獨存在，和CysC一樣不受年齡和性別等因素影響，是反映腎功能的重要血清學指標[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組UAER、24 h UTP和血清β2-MG水平低于對照組。說明PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN患者更能改善腎功能。有文獻報道，PKK聯(lián)合舒洛地特能夠改善DN患者高凝狀態(tài)，減少蛋白尿，抑制炎性作用，調(diào)節(jié)腎小球通透性，使腎小球濾過率升高，緩解腎損傷[16]，與本研究結(jié)果基本一致。

有研究報道，血清CysC和IGF-1與DN病情進展有一定關(guān)系。CysC屬于內(nèi)源性胱氨酸蛋白酶抑制劑，是經(jīng)腎小球代謝的一種小分子蛋白質(zhì)，生成速率恒定，不受年齡、體質(zhì)量指數(shù)、炎癥和藥物影響，與肌酐相比，其敏感度和特異度較高，可以較好地反映腎小球濾過率[17]。IGF-1屬于多肽，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖動態(tài)平衡，還可抑制一氧化氮合成酶，降低腎小球動脈阻力，促進DN的發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清CysC和IGF-1水平低于對照組。說明PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更能改善患者血清CysC和IGF-1水平。分析其原因為PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更能夠保護腎小球濾過屏障，發(fā)揮腎功能保護作用，因而能改善血清CysC和IGF-1水平[19]。

DN患者因糖代謝紊亂，血脂水平受到影響，加之各種炎性介質(zhì)釋放，可導致腎小管間質(zhì)纖維化。TGF-β1與腎纖維化相關(guān)，而CTGF介導TGF-β1致纖維化作用，故TGF-β1和CTGF能反映DN患者腎纖維化嚴重程度[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組TG、LDL-C及血清CTGF、AngⅡ、TGF-β1水平均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN更能夠改善患者血脂及腎纖維化情況。分析其原因為舒洛地特可抑制DN患者TGF-β1表達，與PKK聯(lián)合能夠改善DN患者微循環(huán)，調(diào)節(jié)其脂質(zhì)代謝及腎臟血液狀態(tài)，從而改善DN患者血脂及腎纖維化狀態(tài)[21]。本研究結(jié)果還顯示，治療期間，2組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。說明PKK聯(lián)合舒洛地特治療DN不會增加不良反應發(fā)生率，安全性較好。

綜上所述，PKK聯(lián)合舒洛地特較單一PKK治療DN患者效果好，能改善腎功能和血脂水平，延緩腎纖維化進展，且安全性好。