陳 君 陳常云 李艷萍 蔡成美 張慶蕓 李西亮 牟 君 盧姍姍

1.山東省壽光市人民醫(yī)院 (山東 壽光， 262700) 2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院 3.濟(jì)南護(hù)理職業(yè)學(xué)院

近20余年,與體重超重/腹型肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征相關(guān)的代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)的患病率和發(fā)病率增長(zhǎng)迅速,現(xiàn)已累及全球25%以上的人口，在健康查體中發(fā)現(xiàn)的脂肪肝患者中90%以上為代謝相關(guān)脂肪性肝病,目前我國(guó)成人代謝相關(guān)脂肪性肝病的患病率已高達(dá)29.2%[1],至今尚無(wú)藥物獲批用于治療該病[2]。飲食控制與加強(qiáng)鍛煉等健康管理是治療代謝相關(guān)脂肪性肝病非常重要的措施。中醫(yī)藥治療具有多途徑、多靶點(diǎn)、低不良反應(yīng)的特點(diǎn)，對(duì)本病的治療有較好的優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年3月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院健康管理中心進(jìn)行健康體檢的肝郁脾虛型代謝相關(guān)脂肪性肝病患者60例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組30例。對(duì)照組患者男18例，女12例，年齡25～63歲，平均(41.7±4.7) 歲; 研究組患者男17例，女13例，年齡22～64歲，平均(42.6±3.9)歲。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 ) ，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年更新版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：肝臟影像學(xué)(彩色B超或CT)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪性肝病的特定疾??；有體質(zhì)量超標(biāo)和 (或) 內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)制定的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》中肝癖肝郁脾虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，主癥：①脅肋脹悶；②抑郁不舒；③倦怠乏力；④腹痛欲瀉。次癥：①腹脹不適；②食欲不振；③惡心欲吐；④大便不調(diào)；⑤ 時(shí)欲太息。舌脈：舌質(zhì)淡紅,苔薄白或白,有齒痕,脈弦細(xì)。具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng),參考舌脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合上述中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 均≤200 U/L，總膽紅素(Tbil)<50 μmol/L；年齡25～65歲，性別不限。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 除外酒精性肝病(ALD)、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等疾?。粐?yán)重內(nèi)科疾病，影響本病治療者；妊娠及哺乳期患者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 多種原因不能完成治療和觀察者，未按規(guī)定用藥以致影響藥物療效判斷者,治療期間有嚴(yán)重并發(fā)癥影響療效者,違反方案合并用藥的規(guī)定,違反方案操作者，資料不全者。

1.6 方法 對(duì)照組：科普教育，調(diào)整患者認(rèn)識(shí)；飲食管理，每日減少500～750 kcal熱量攝入；體育鍛煉。觀察8周時(shí)間。研究組：在對(duì)照組干預(yù)措施基礎(chǔ)上，給予疏肝健脾消脂顆粒( 北京康仁堂顆粒劑)治療：茵陳、郁金、白術(shù)、茯苓、澤瀉、萊菔子各15 g，柴胡12 g，丹參20 g，生山楂6 g。早晚各1劑，飯后溫水沖服，服用時(shí)間8周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分評(píng)估 根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，將脅肋脹悶、抑郁不舒、倦怠乏力、腹痛欲瀉、腹脹不適、舌淡伴齒痕，按輕重程度分別計(jì)1、3、5、7分，積分越高，癥狀越重，由3位主治以上中醫(yī)師評(píng)分后取平均值。

1.7.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 觀察指標(biāo)包括空腹血糖(FBG)、空腹胰島素( FIns)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、超敏C反應(yīng)蛋白(h-CRP)。試劑盒由上海德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供,檢測(cè)儀器為日立(HITACHI)生化分析儀7600，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書操作。

1.7.3 人體成分分析儀(Inbody770)測(cè)量人體成分 體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體脂百分比(PBF)、內(nèi)臟脂肪面積(VFA)、基礎(chǔ)代謝率(BMR)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。臨床痊愈：主要癥狀、體征基本消失，中醫(yī)證候積分降低≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分降低<95%；有效：主要癥狀、體征明顯改善，30%≤中醫(yī)證候積分降低<70%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者中醫(yī)臨床療效比較 (n=40)

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

2.3 兩組患者肝功能、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者肝功能、血糖、超敏C反應(yīng)蛋白比較

2.4 兩組患者血脂、內(nèi)臟脂肪面積、基礎(chǔ)代謝率比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血脂、內(nèi)臟脂肪面積、基礎(chǔ)代謝率比較

3 討論

代謝相關(guān)脂肪性肝病的疾病負(fù)擔(dān)在全球迅速增加，已成為當(dāng)前面臨的重要問(wèn)題。代謝相關(guān)脂肪性肝病的理想的治療方法不僅要有效減輕肝脂肪變及其相關(guān)肝損傷，還應(yīng)該改善代謝相關(guān)脂肪性患者并存的代謝和心血管危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥。通過(guò)節(jié)制飲食、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)并增加運(yùn)動(dòng)的結(jié)構(gòu)化干預(yù)方案改變生活方式依然是治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的一線措施和基石[6]，目前尚無(wú)特效藥物被批準(zhǔn)用于治療代謝相關(guān)脂肪性肝病[7]。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為代謝相關(guān)脂肪性肝病屬于“肝脹”“脅痛”“肝著”“肝癖” “肥氣”等范疇[8]。臨床診療中發(fā)現(xiàn)代謝相關(guān)脂肪性肝病患者容易出現(xiàn)脅肋脹悶、抑郁不舒、倦怠乏力、腹脹不適、時(shí)欲太息等癥狀，結(jié)合目前我國(guó)社會(huì)轉(zhuǎn)型時(shí)期，社會(huì)的快速發(fā)展、生活節(jié)奏的加速及壓力的增大，均使患者上述癥狀加重。尋根求源，結(jié)合中醫(yī)理論，總結(jié)其病機(jī)特點(diǎn)為肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)，其中脾虛是代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病之關(guān)鍵，肝郁是其發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，痰瘀互結(jié)是導(dǎo)致或加重代謝相關(guān)脂肪性肝病的致病因素，并貫穿始終。中醫(yī)治療謹(jǐn)守肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)的病機(jī)，治療以健脾調(diào)肝、化痰活血、升清降濁為原則，組方疏肝健脾消脂顆粒。方中茵陳、白術(shù)為君藥，柴胡、郁金、茯苓、澤瀉為臣藥，丹參、生山楂、萊菔子為佐使藥，諸藥合用，共奏疏肝健脾，活血化淤，消食化痰，通腑化濁之功。

茵陳具有清熱利濕、利膽退黃等功效，其主要活性成分為香豆素類、黃酮類等成分，通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路，影響相關(guān)基因、蛋白或細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗菌、抗炎、抗氧化等藥理活性[9]。白術(shù)有健脾益氣、燥濕利水的功效,現(xiàn)代研究證實(shí)具有改善腸胃功能、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、抗菌以及保護(hù)神經(jīng)和保護(hù)肝臟等藥理作用[10]。柴胡有疏散退熱，疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣的功效,主要含有皂苷、多糖等多種化學(xué)成分，具有抗癌、抗抑郁、抗炎、保護(hù)心臟、保護(hù)肝臟、保護(hù)腎臟等藥理作用[11]。郁金有行氣解郁，涼血破瘀的功效，主要活性成分是姜黃烯、姜黃素等，具有抗炎、抗氧化、抗血小板凝集、降血糖、抗抑郁的功效[12]。茯苓具有利水滲濕、健脾的功效，茯苓中的化學(xué)成分以三萜類和多糖類為主，具有抗炎、抗腫瘤、利尿、保肝、降血糖等藥理作用[13]。澤瀉具有利水滲濕、瀉熱、化濁降脂的功效，化學(xué)成分以三萜類為主，具有降血糖、降血脂、保肝、利尿、降血壓，抗炎與抗腫瘤等多種作用[14]。丹參具有活血化瘀、涼血消癰的功效，化學(xué)成分主要有二萜類、三萜類、酚酸類，具有抗炎、抗氧化、抗肝損失、抗纖維化等作用[15]。山楂有化飲食，消肉積、癥瘕、痰飲等功效，主要有效成分有總黃酮、三萜酸2種，可以降血脂[16]。

研究結(jié)果顯示,疏肝健脾消脂顆粒在改善患者肝功能同時(shí)能明顯改善患者的代謝相關(guān)指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、甘油三酯、體重指數(shù)、內(nèi)臟脂肪脂肪面積、體脂百分比、超敏C反應(yīng)蛋白明顯減低，高密度脂蛋白升高，基礎(chǔ)代謝率升高。代謝健康的重要性超出了肥胖定義所反映的內(nèi)涵，不論體重指數(shù)是否正常，代謝不健康人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于代謝健康人群，代謝不健康的瘦人可能有更多的內(nèi)臟脂肪積聚[2]。課題組把內(nèi)臟脂肪面積作為觀察療效的一個(gè)重要指標(biāo)，代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的人體成分及血脂水平與健康人相比存在差異，內(nèi)臟脂肪面積水平是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17],腹內(nèi)脂肪所致肥胖較腹壁脂肪堆積所致肥胖與代謝相關(guān)脂肪性肝病、心血管疾病及2型糖尿病發(fā)生的關(guān)系更為密切。代謝相關(guān)脂肪性肝病在肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者中也更為常見(jiàn)，胰島素抵抗是代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病的一個(gè)中心環(huán)節(jié)[18]。而疏肝健脾消脂顆粒聯(lián)合飲食運(yùn)動(dòng)能減低胰島素抵抗。代謝相關(guān)脂肪性肝病主要的病理機(jī)制是“二次打擊”假說(shuō)，在肝臟脂質(zhì)堆積造成的胰島素抵抗基礎(chǔ)上多種細(xì)胞因子或炎癥因子介導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激是二次打擊[19]，疏肝健脾消脂顆粒降低超敏C反應(yīng)蛋白，降低炎癥水平。